.gif)
Введение
Врожденная ахроматопсия (АСНМ, палочковый монохроматизм) — это редкое генетическое заболевание, характеризующееся колбочковой дисфункцией. Для него характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, наиболее частой причиной заболевания являются мутации в гене CNGB3 (в 40–50% случаев ACHM), второе место по распространенности занимают мутации в гене CNGA3 (примерно 25% случаев) [1–4].
Для клинической картины заболевания характерны ранняя манифестация симптомов (иногда наблюдается с рождения), низкая острота зрения (0,05–0,3), повышающаяся в затемненном помещении, и другие классические клинические симптомы колбочковой дисфункции [1–4].
Дифференцировать ахроматопсию от других заболеваний глазного дна (частичная атрофия зрительного нерва (ЧАЗН), амавроз Лебера, глазной альбинизм) без дополнительных методов исследования затруднительно из-за возможного сходства клинических проявлений (низкая острота зрения, светобоязнь, нистагм, побледнение диска зрительного нерва (ДЗН), сглаженность макулярных рефлексов) [3, 4].
В дифференциальной диагностике ахроматопсии большое значение имеет исследование цветового зрения. При данном заболевании отсутствует правильное цветовосприятие. При этом у пациентов с ахроматопсией работает в основном палочковая система, за счет этого они способны хорошо различать яркость объектов. В связи с наличием выраженных нарушений цветовосприятия в диагностике ахроматопсии используют различные методы исследования цветового зрения: полихроматические таблицы (Ishihara-test и его аналоги, Neitz-test), панельные тесты (15-, 32- и 100-оттеночные тесты Фансворта), аномалоскопию [1–7].
Табличные тесты являются наиболее простыми и удобными для использования в амбулаторных условиях, в том числе в условиях детской поликлиники. Однако у пациентов с ахроматопсией в некоторых случаях результаты оценки цветового зрения могут быть неправильно интерпретированы врачом вследствие того, что такие пациенты умеют различать цветные объекты, ориентируясь на яркостный контраст [1]. В частности, в нашей предыдущей работе [8] мы отмечали, что при использовании классического исследования при помощи полихроматических таблиц возможны ошибки в оценке результатов, связанные с тем, что для пациентов с ахроматопсией некоторые хроматические изображения воспринимаются как более светлые, а другие — как более темные. Поэтому фигуру, составленную из красных кружков, на фоне зеленых кружков пациент может воспринимать как темную на светлом фоне (т. е. пациент может правильно назвать тестовую фигуру, ориентируясь не на различия цветовых тонов, а на различия в светлоте).
Объективные методы диагностики ахроматопсии, такие как генетический анализ, оптическая когерентная томография сетчатки (ОКТ) и электрофизиологические исследования (ЭФИ) (электроретинограмма, метод зрительно вызванных потенциалов) являются не только более точными, но и более сложными и требующими специальных лабораторных условий и оборудования [9–13]. При этом раннее выявление ахроматопсии у детей является одной из актуальных задач современной офтальмологии в связи с активной разработкой новых методов лечения данного заболевания, включая методы генной инженерии [14–16]. Кроме того, особенности зрительной системы пациентов с ахроматопсией требуют создания оптимальных эргономических условий в процессе учебы и профессиональной деятельности [17].
В предыдущей работе [8] были обследованы 5 детей школьного возраста с ахроматопсией и характерной для этого заболевания клинической картиной, подтвержденной данными ОКТ и ЭФИ. Генетический анализ был проведен только у 3 детей, выявлены мутации в гене CNGB3. В результате исследования особенностей восприятия цветных изображений этими детьми получили предварительные данные, свидетельствующие о том, что наиболее близким к белому фону являлся для них голубой цвет, а наиболее близким к черному — красный цвет [8]. Полученные результаты явились предпосылкой для разработки нового способа выявления ахроматопсии.
Цель исследования: оценить эффективность нового способа выявления ахроматопсии.Материал и методы
Включено 20 пациентов с врожденной ахроматопсией, подтвержденной результатами генетической диагностики, из них 19 детей (12 мальчиков и 7 девочек) в возрасте от 4 до 17 лет (в среднем 8,4±2 года) и 1 пациент 25 лет. Острота зрения у всех пациентов составляла от 0,03 до 0,1 усл. ед. (от 1,6 до 1,0 LogMAR). Для всех пациентов наряду с низкой остротой зрения были характерны светобоязнь, маятникообразный горизонтальный нистагм, уменьшающийся при снижении освещения, сглаженность макулярных рефлексов при офтальмоскопии. Патологические изменения, выявленные при проведении ОКТ и ЭФИ, были характерны для ахроматопсии. Оценка цветового зрения по классическим полихроматическим таблицам у всех пациентов этой группы выявила серьезные нарушения цветовосприятия.
По результатам генетического исследования обнаружены мутации в гене CNGB3 у 16 (80%) пациентов и в гене CNGA3 у 4 (20%) пациентов.
Группа пациентов с ЧАЗН включала 20 мальчиков и 14 девочек в возрасте от 7 до 20 лет (в среднем 13,5±0,4 года) и 3 пациентов в возрасте 20 лет. Острота зрения у пациентов этой группы составляла от 0,1 до 0,3 усл. ед. (от 1,0 до 0,5 LogMAR). У всех пациентов диагностированы характерные изменения глазного дна (бледный ДЗН с четкими границами, сглаженные макулярные рефлексы), а также нарушения состояния проводящих путей зрительного анализатора при ЭФИ. У 24 пациентов диагностировано косоглазие (в 10 случаях — расходящееся, в 14 — сходящееся). При исследовании цветового зрения по стандартным полихроматическим таблицам 18 (48,6%) пациентов правильно воспринимали цвет и форму тестовых фигур. Ошибки в определении формы тестовой фигуры в некоторых таблицах наблюдали у 15 (40,5%) пациентов, но цвета отдельных деталей изображения эти пациенты называли правильно. Аномальная трихромазия наблюдалась у 4 (10,9%) детей с ЧАЗН: сочетание тританомалии с дейтераномалией было выявлено у 3 пациентов, протаномалия — у 1 пациента. Горизонтальный врожденный нистагм наблюдали у 25 пациентов этой группы.
Группа пациентов с глазокожным альбинизмом включала 5 мальчиков в возрасте от 12 до 17 лет. Характерными клиническими признаками явились гипопигментация, в том исле глазного дна, монотонный ДЗН, сглаженные макулярные рефлексы, врожденный горизонтальный нистагм, умеренная светобоязнь и низкая острота зрения 0,1–0,3 усл. ед. (1,0–0,5 LogMAR). При стандартном исследовании цветового зрения у этих пациентов нарушения не выявлялись.
Такие клинические симптомы, как низкая острота зрения, сглаженность макулярных рефлексов и нистагм, наблюдались у пациентов с ахроматопсией, пациентов с ЧАЗН и пациентов с альбинизмом. Светобоязнь явилась общим симптомом для ахроматопсии и альбинизма. Поэтому группы пациентов с ЧАЗН и альбинизмом были включены нами в исследование как контрольные группы пациентов с офтальмопатологией, имеющей клинические проявления, сходные с ахроматопсией.
Группа без офтальмопатологии включала 30 детей (14 девочек и 16 мальчиков) в возрасте от 4 до 17 лет (в среднем 9,5±2,3 года) и 10 взрослых (5 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 18 до 27 лет (в среднем 22,1±1,7 года). Все участники эксперимента этой группы имели остроту зрения не ниже 0,9 усл. ед. (0,05 LogMAR) и нормальное цветовосприятие по классическим полихроматическим таблицам.
Стандартное офтальмологическое обследование всех участников эксперимента включало определение остроты зрения, рефрактометрию, исследование полей зрения, офтальмоскопию и оценку цветовосприятия по классическим полихроматическим таблицам. Пациентам с ахроматопсией проводили генетическое исследование, ОКТ, ЭФИ.
С целью сравнительного анализа восприятия яркости хроматических и ахроматических изображений пациентами с ахроматопсией использовали разработанные нами собственные изображения на основе представлений об основных характеристиках цвета: цветового тона, светлоты (яркости) и насыщенности. Методика данной части исследования подробно описана в предыдущей работе [8].
Первый этап исследования проводили только в группе пациентов с ахроматопсией, сравнивали воспринимаемую яркость хроматических изображений с яркостью ахроматических (рис. 1) [8].
![Рис. 1. Тестовые изображения для сравнения восприни- маемой пациентами с ахроматопсией светлоты хромати- ческих и ахроматических цветов [8] Fig. 1. Test images to compare perceived luminosity of chromatic and achromatic colors in achromatopsia [8]](/upload/medialibrary/3de/sncqn4of4tcm0hagnpf7kubrpvmakv3g/49-1.png "Рис. 1. Тестовые изображения для сравнения восприни- маемой пациентами с ахроматопсией светлоты хромати- ческих и ахроматических цветов [8] Fig. 1. Test images to compare perceived luminosity of chromatic and achromatic colors in achromatopsia [8]")
Тестовые изображения предъявляли пациентам с ахроматопсией на экране монитора после предварительного юстирования цветопередачи дисплея при помощи спектрофотометра i1pro (Rev. E) производства X-Rite и программы DisplayCal. Пациент должен был указать, какому из ахроматических кружков больше всего соответствует по яркости центральный хроматический кружок в каждом тесте.
Результаты исследования
Первый этап исследования
Полученные при помощи разработанного теста данные представлены на рисунке 2.
Анализируя полученные результаты, отметим, что красный цвет воспринимался пациентами как наиболее темный. Десять пациентов воспринимали красный цвет как черный (0% яркости), еще у 4 пациентов красный цвет был средней яркости (40%), у остальных 6 пациентов — низкой яркости (10–30%). При сравнении воспринимаемой пациентами с ахроматопсией яркости красного цвета и остальных цветов разница была статистически значимой во всех случаях (р<0,001).
Наиболее светлым для всех пациентов оказался голубой цвет. Для 1 пациента яркость голубого цвета оценена как 100% в связи с тем, что он совсем не видел голубой кружок на белом фоне, в то время как ахроматический (серый) кружок с L 90% на белом фоне различал без затруднений. Для 3 пациентов светлота голубого кружка была сопоставима с 40% светлоты ахроматических кружков, для 2 пациентов — с 80% светлоты ахроматических кружков. Для остальных 14 пациентов воспринимаемая светлота голубых кружков была выше 80%, они были плохо различимы на белом фоне. Отличие воспринимаемой светлоты голубого цвета от воспринимаемой светлоты остальных цветов было статистически значимым (р=0,002 при сравнении воспринимаемой светлоты голубого и желтого цветов, р<0,001 при сравнении голубого с остальными цветами).
Наиболее близкими по воспринимаемой светлоте цветами были пурпурный и синий (р=0,4), пурпурный и зеленый (р=0,15), синий и зеленый (р=0,071). Эти цвета были сопоставимы для пациентов, воспринимавших ахроматические цвета средней светлоты (медианы показателей воспринимаемой светлоты зеленого, синего и пурпурного цветов составляли 70, 55 и 60% соответственно).
Сравнивая результаты, полученные у пациентов с мутациями в генах CNGB3 (n=16) и CNGA3 (n=4), мы не обнаружили принципиальных отличий. Для обоих вариантов были характерны одни и те же закономерности: максимально светлыми воспринимались голубые картинки, максимально темными — красные. Синий, зеленый и пурпурный цвета были сопоставимы по светлоте и соответствовали L 55–70% ахроматических цветов.
Второй этап исследования
Учитывая результаты первого этапа исследования, показавшие, что самыми светлыми и плохо различимыми на белом фоне для большинства пациентов с ахроматопсией являются голубые изображения, мы разработали диагностические тесты (№ 1 и № 2) для выявления ахроматопсии [18]. Это простые силуэтные картинки размером примерно 2,5×2,5 см: четыре серых (ахроматических) изображения (со светлотой (L) 80% для теста № 1 и 50% для теста № 2) и четыре голубых (R0/G255/B255) изображения. Для голубых изображений насыщенность была максимальной — S 100% в обоих тестах (рис. 3).
Эти тесты мы использовали на втором этапе исследования в той же группе пациентов с ахроматопсией и группе участников эксперимента без офтальмопатологии. Тесты предъявлялись всем участникам на экране монитора на расстоянии 70 см от глаз также после предварительного юстирования цветопередачи дисплея при помощи спектрофотометра. Задачей обследуемых было сказать, видят ли они все тестовые изображения и различают ли их форму, а также показать, какому из серых изображений соответствует голубое.
Все участники группы без офтальмопатологии, пациенты с ЧАЗН и с глазокожным альбинизмом видели все голубые и серые изображения в обоих тестах и без труда находили голубые изображения, соответствующие серым (ахроматическим).
Результаты обследования пациентов с ахроматопсией представлены на рисунке 4.
Анализируя полученные в группе пациентов с ахроматопсией результаты, мы отметили, что при проведении теста № 1 (L 80%) подавляющее большинство (19 (95%)) пациентов либо совсем не видели голубые изображения, либо не могли различить их форму и сопоставить с серыми изображениями. Только 1 пациент (мальчик 9 лет, с мутациями в гене CNGB3) смог увидеть голубые картинки в этом тесте. При этом форму всех серых изображений такой же светлоты все различали и могли назвать.
При проведении теста № 2 (L 50%) определить форму голубых изображений большинство пациентов также затруднялись, но их было меньше — 13 (65%) человек. Остальные 7 (35%) пациентов (в том числе 2 пациента с мутациями в гене CNGA3 и 5 пациентов с мутациями в гене CNGВ3) могли назвать голубые изображения и сопоставить их с серыми. Можно предположить, что у этих пациентов поражение колбочковой системы было менее выражено, чем у остальных.
Обсуждение
Анализируя полученные результаты, мы предположили, что при колбочковой дисфункции наибольшая чувствительность зрительного анализатора к белому свету и голубой части спектра обусловлена ведущей ролью палочковой системы, а также некоторым участием патологически измененных колбочек и меланопсиновых светочувствительных ганглиозных клеток [1–4].
Несмотря на то, что результаты, полученные нами в предыдущем исследовании [8] у 5 школьников с ахроматопсией, показали, что наиболее светлым (практически сливающимся с белым фоном) является для них голубой цвет, а самым темным, наиболее близким к черному, — красный цвет, количество пациентов было недостаточным для того, чтобы считать эти наблюдения характерными для большего числа пациентов разного возраста с ахроматопсией.
В связи с этим в данной работе мы исследовали восприятие светлоты хроматических изображений в сравнении с ахроматическими в более многочисленной группе (20 пациентов с ахроматопсией, подтвержденной во всех случаях результатами генетического анализа). При этом по результатам генетического исследования в исследуемую группу входили пациенты с мутациями не только в гене CNGB3 (80% пациентов), но и в гене CNGA3 (20% пациентов). Кроме того, исследуемая в представленной работе группа пациентов с ахроматопсией имела более разнообразный возрастной состав (от 4 до 25 лет) по сравнению с предыдущим исследованием, проведенным только у школьников. Нужно отметить, что полученные нами в итоге данные не имели возрастной специфики и были характерны для пациентов с мутациями как в гене CNGB3, так и в гене CNGA3.
Результаты сравнительной оценки светлоты хроматических и ахроматических изображений, полученные на первом этапе представленного исследования 20 пациентов с ахроматопсией, позволили нам разработать новое тестовое изображение и оценить его эффективность в выявлении ахроматопсии. Полученные на втором этапе работы результаты сравнения данных у пациентов с ахроматопсией и пациентов с ЧАЗН, пациентов с альбинизмом и обследуемых без офтальмопатологии демонстрируют достаточно высокую чувствительность и специфичность нового метода. Кроме того, достоинствами разработанного способа являются простота и доступность, а также возможность использования даже у детей 4–5 лет.
Заключение
Таким образом, согласно результатам проведенного нами исследования сравнительный анализ воспринимаемой светлоты хроматических и ахроматических изображений пациентами с ахроматопсией показал, что наиболее светлым для них является голубой цвет, а самым темным — красный цвет. Разработанный на основе полученных данных новый способ выявления ахроматопсии является простым и доступным, позволяет проводить предварительную дифференциальную диагностику с другой офтальмопатологией и определять тактику дальнейшего обследования (необходимость проведения ОКТ, ЭФИ и генетического исследований) для уточнения диагноза. Также результаты сравнения данных, полученных у пациентов с ахроматопсией и пациентов с ЧАЗН, пациентов с альбинизмом и обследованных без офтальмопатологии, демонстрируют достаточно высокую чувствительность и специфичность нового метода.
Благодарность
Коллектив авторов выражает благодарность пациентской организации по ахроматопсии в России за помощь в проведении тестирования пациентов с диагнозом «ахроматопсия».
Сведения об авторах:
Суханова Нателла Вахтанговна — врач-офтальмолог, научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ»; 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; ORCID iD 0000-0003-4371-775X.
Рычкова Светлана Игоревна — д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории «Зрительные системы» ИППИ РАН; 127051, Россия, г. Москва, Б. Каретный пер., д. 19; доцент кафедры глазных болезней ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; доцент кафедры глазных болезней МБУ ИНО ФГБУ ФНКЦ ФМБА России; 123098, г. Москва, ул. Живописная д. 46, стр. 8; ORCID iD 0000-0001-6764-8950.
Лихванцева Вера Геннадьевна — д.м.н., профессор, профессор кафедры офтальмологии Академии постдипломного образования ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА; 125310, Россия, г. Москва, Волоколамское ш., д. 91; ORCID iD 0000-0002-3175-9592.
Сандимиров Роман Игоревич — студент РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Кадышев Виталий Викторович — д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, врач-генетик, врач-офтальмолог, заведующий кафедрой офтальмогенетики ФГБНУ «МГНЦ»; 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; ORCID iD 0000-0001-7765-3307.
Зинченко Рена Абульфазовна — д.м.н., член-корр. РАН, заместитель директора по научно-клинической работе, заведующая лабораторией генетической эпидемиологии, заведующая кафедрой организации здравоохранения, общественного здоровья и медико-генетического монито-
ринга ФГБНУ «МГНЦ»; 115522, Россия, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1; ORCID iD 0000-0003-3586-3458.
Контактная информация: Суханова Нателла Вахтанговна, е-mail: natelasukhanova@gmail.com.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 12.04.2024.
Поступила после рецензирования 19.04.2024.
Принята в печать 30.04.2024.
Acknowledgments
The authors are grateful to the Patient Organization for Achromatopsia in Russia for the assistance in the organization of the testing of patients with achromatopsia.
About the authors:
Natella V. Sukhanova — ophthalmologist, researcher of the Laboratory of Genetic Epidemiology, Research Center for Medical Genetics, 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4371-775X.
Svetlana I. Rychkova — Dr. Sc. (Med.), ophthalmologist, leading researcher of the Laboratory "Visual Systems", Institute for Information Transmission Problems of the RAS (Kharkevich Institute); 19, Bol'shoy Karetnyy lane, Moscow, 127051, Russian Federation; associate professor of the Department of Eye Diseases, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; associate professor of the Department of Eye Diseases, Medical Biologial University of Innovations and Continuous Education of the A.I. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 46, build. 8, Zhivopisnaya str., Moscow, 123098, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6764-8950.
Vera G. Likhvantseva — Dr. Sc. (Med.), professor, professor of the Department of Ophthalmology, Academy of Postgraduate Education of the Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical Biological Agency of Russian Federation; 91, Volokolamskoe road, Moscow, 125310, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3175-9592.
Roman I. Sandimirov — student, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation.
Vitaliy V. Kadyshev — C. Sc. (Med.), geneticist, ophthalmologist, leading researcher of the Laboratory of Genetic Epidemiology, Head of the Department of Ophthalmogenetics of the Institute of Higher and Additional Vocational Education, Head of the Research Clinical Center of Genetics of Eye Diseases, Research Center for Medical Genetics; 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation.
Rena A. Zinchenko — Dr. Sc. (Med.), Corresponding Member of the RAS, Deputy Director for Scientific Clinical Work, Head of the Laboratory of Genetic Epidemiology, Head of the Department of Health Care Organization, Public Health, and Medical Genetic Monitoring of the Institute of Higher and Additional Vocational Education, Research Center for Medical Genetics; 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation.
Contact information: Natella V. Sukhanova, е-mail: natelasukhanova@gmail.com.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 12.04.2024.
Revised 19.04.2024.
Accepted 30.04.2024.
