Введение

Оперативные возможности во всех областях офтальмологии значительно расширились за последние годы, в том числе в хирургии катаракты, которая является основной причиной слепоты в мире. Однако, несмотря на технические достижения, хирургические манипуляции со структурами переднего сегмента сопряжены с воспалительной реакцией. Высвобождение арахидоновой кислоты из клеточных мембран приводит к усилению выработки медиаторов воспаления простагландинов и лейкотриенов, что ассоциировано с клеточной реакцией и утечкой белка. В ряде случаев воспаление может разрешаться без использования медикаментов, однако высока вероятность того, что нелеченое воспаление может сопровождаться выраженным болевым синдромом, дискомфортом, фотофобией, вызвать развитие отека роговицы, кератопатии, синехии, глаукомы и кистозного отека макулы [1]. В раннем послеоперационном периоде топические глюкокортикостероиды (ГКС) используются для подавления выработки воспалительных медиаторов, обеспечивая местное лечение практически без риска системных побочных эффектов. Ингибируя высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны, кортикостероиды предотвращают образование как лейкотриенов, так и простагландинов, нарушая воспалительный каскад [2]. Высвобождение воспалительных цитокинов продолжается до тех пор, пока реакция передней камеры (ПК) не разрешится и гематоофтальмологический барьер не будет восстановлен. Помимо эффективности, в купировании послеоперационного воспаления следует отметить также вероятные риски, связанные с нежелательными эффектами при применении ГКС: ухудшение заживления ран, повышение риска присоединения инфекций, а также повышение внутриглазного давления (ВГД) [3]. В связи с этим поиск новых соединений и форм выпуска лекарственных средств из категории топических ГКС является актуальной задачей, которую на современном этапе можно решать с учетом новых достижений клинической фармакологии, в том числе в создании транспортных систем, повышающих биодоступность препарата и нивелирующих побочные эффекты [4].

В 2008 г. дифлупреднат (ДФП), или дифторпреднизолона бутирата ацетат, в форме глазной эмульсии 0,05% (Durezol™; Sirion Therapeutics, Tampa, Florida, USA; в РФ зарегистрирован под торговым наименованием Дипред, «СЭНДЗЮ ФАРМАЦЕВТИКАЛ КО., ЛТД», Осака, Япония) был разрешен к медицинскому применению Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения воспаления и боли после глазных операций. До настоящего времени других стероидных препаратов для применения в офтальмологии зарегистрировано не было. Таким образом, ДФП — единственный разработанный за последние 35 лет офтальмологический ГКС с доказанной эффективностью в уменьшении послеоперационной боли и воспаления, благоприятным профилем безопасности. Отличительной чертой данного кортикостероида по сравнению с другими представителями активных соединений данного класса является уникальная офтальмологическая биодоступность [5].

Влияние физико-химических особенностей действующего вещества и лекарственной формы на фармакологические свойства

Дифлупреднат является производным преднизолона, которое изначально было разработано в Японии для местного использования в качестве дерматологической мази.

Отличия в химическом строении от преднизолона за счет фторирования в положениях C6 и C9 и замена 17-гидроксильной группы на масляную кислоту усилили противовоспалительную активность. Наличие сложноэфирной ацетатной группы в позиции C21 позволило изменить фармакокинетические характеристики и повысить проникновение в сосудистую оболочку глаза. ДФП представляет собой пролекарство, которое в тканях глаза путем деацетилирования быстро метаболизируется до 6α, 9 дифторпреднизолон-17-бутирата (ДФБ) — метаболита с выраженной активностью агониста кортикостероидных рецепторов. Затем тканевые эстеразы метаболизируют ДФБ до фармако­логически неактивного метаболита гидроксифторпреднизолона бутирата (ГФБ), что ограничивает системное воздействие активного соединения на организм пациента [6].

Глюкокортикостероиды при инстилляции попадают в ПК в основном через роговицу, которая вместе с радужной оболочкой / цилиарным телом содержит ферменты, влияющие на метаболизм лекарственного средства. Аффинность к рецепторам ГКС является индексом фармакологических эффектов. В исследовании in vivo ДФП и его активный метаболит ДФБ сравнивали с бетаметазоном, фторметолоном, преднизолоном и дексаметазоном по степени аффинности к рецепторам ГКС для оценки значения степени связывания (Ki) каждого стероида, которое указывает на степень сродства к рецептору. Низкое значение Ki означает более сильное сродство к рецептору. ДФБ, активный метаболит ДФП, имел самый низкий Ki (6,1×10–11 моль/л) и был существенно более активным, чем преднизолон (значение Кi 3,4×10–9 моль/л). Согласно результатам исследования, связывающая способность ГКС для активного метаболита ДФП была в 56 раз выше, чем у преднизолона [7].

Дифлупреднат практически нерастворим в воде (0,0097 мг/мл). Лекарственная форма разработана как липидная эмульсия типа «масло в воде» и представляет собой систему, где микроскопические капли масла равномерно распределены в водной среде. Этот технологический прием используют при производстве офтальмологических лекарственных средств для повышения биодоступности, особенно если активные вещества слабо растворимы в воде. Высокая липофильность лекарственного средства обеспечивает прохождение через липидные барьеры роговицы, что увеличивает концентрацию активного вещества в месте действия. В отличие от суспензий, где возможно неравномерное распределение вещества, в связи с чем существует необходимость встряхивания непосредственно перед использованием, эмульсии обеспечивают стабильную концентрацию активного компонента в каждой дозе [3].

После однократного или многократного введения ДФП проникает в роговицу, конъюнктиву, радужную оболочку, цилиарное тело, водянистую влагу, сетчатку и сосудистую оболочку. В исследовании на экспериментальных животных ДФП 0,05% в дозе 50 мкл в виде эмульсии закапывали в правый глаз, в то время как такую же дозировку в виде суспензионной формы вводили в левый глаз. Используя жидкостную хроматографию с тандемной масс-спектрометрией, установили, что концентрация ДФП в водянистой влаге при применении эмульсии ДФП была выше во все временные точки после закапывания, чем у суспензионной формулы. При использовании эмульсии достигали в 1,4 раза более высокую максимальную концентрацию, обеспечивая на 40% большую биодоступность по сравнению с суспензией [7, 8]. В исследовании M. Yamaguchi et al. [5] при инстилляции липидной эмульсии в той же дозировке, что и суспензии, концентрация ДФП в роговице через 30 мин была выше в 7,4 раза, в водянистой влаге через 1 ч — в 5,7 раза, через 3 ч — в 3,1 раза. Эмульсии легче подвергать фильтрационной стерилизации, что повышает их безопасность для использования в глазной практике. Следует отметить, что эмульсия проникает в задние отрезки глаза в отличие от суспензии, и это уникально для офтальмологических стероидов.

Текущие исследования сосредоточены на разработке новых систем доставки лекарств, которые позволят обеспечить пролонгированное высвобождение ДФП при заболеваниях переднего и заднего отдела глаза. Разработка биоразлагаемых имплантатов даст возможность получения устойчивого терапевтического эффекта после однократной дозы. Системы наночастиц «ядро — оболочка» разрабатываются для обеспечения транскорнеального проникновения ДФБ через глазные барьеры.

Таким образом, ДФП имеет широкий потенциал к применению в лечении воспалительных и сосудистых патологий заднего сегмента глаза. Разработка целевых систем доставки лекарств откроет возможности в использовании более эффективных терапевтических режимов [3].

Сравнительная клинико-фармакологическая характеристика ГКС, применяемых в офтальмологической практике

Дифлупреднат является одним из наиболее часто используемых ГКС в офтальмологии в зарубежной практике. Как и другие ГКС (дексаметазон и фторметолон), ДФП действует через связывание с рецепторами ГКС, что приводит к ингибированию синтеза провоспалительных медиаторов, таких как простагландины и цитокины. Это позволяет эффективно подавлять воспаление, отек и болезненные ощущения. ДФП хорошо проникает через роговицу, что обеспечивает его высокую биодоступность при местном применении. Согласно исследованиям концентрация действующего вещества в тканях глаза после инстилляции может достигать максимума через 1–2 ч. Впоследствии, как было сказано выше, соединение метаболизируется эндогенными тканевыми эстеразами до инертного метаболита ГФБ [9].

Дексаметазон — синтетический ГКС, также широко используемый в офтальмологии для лечения воспалений различной этиологии. Обладает более длительным сроком действия, что позволяет уменьшать кратность применения препарата. Дексаметазон обладает более высокой липофильностью, что может приводить к лучшей проницаемости через роговицу и более выраженному эффекту при местном применении. Однако более длительный период полувыведения дексаметазона ассоциирован с более высоким риском развития побочных эффектов по сравнению с ДФП, таких как повышение ВГД и нарушение барьерной функции роговицы, особенно при длительном использовании. При офтальмологическом применении дексаметазона системная абсорбция ограничена, но присутствует, что отражено в инструкции к медицинскому применению препарата [10]. Это может привести к развитию системных и местных эффектов при длительном использовании глазных капель с дексаметазоном, таких как:

• повышение ВГД и/или глаукома: длительное применение может привести к повреждению зрительного нерва, снижению остроты зрения и дефектам поля зрения;

• образование задней субкапсулярной катаракты: длительное использование ГКС может способствовать развитию катаракты;

• снижение иммунного ответа: ГКС могут уменьшать резистентность к бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, маскировать клинические признаки инфекции и препятствовать выявлению неэффективности антибиотиков.

При применении дексаметазона в виде глазных капель рекомендуются:

• контроль ВГД, особенно при длительном применении;

• ограничение длительности применения: не превышать рекомендованный срок лечения без консультации врача;

• оценка риска и пользы: учитывать возможные системные эффекты, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями¹.

Таким образом, несмотря на ограниченную системную абсорбцию дексаметазона при местном офтальмологическом применении, существует риск системных эффектов, особенно при длительном использовании или в высоких дозах [11].

Значимым преимуществом ДФП является минимальная системная абсорбция. Фармакокинетические исследования показали, что после применения 0,05% эмульсии с радиоактивной меткой в течение 7 дней концентрации в крови были незначительными или ниже предела количественного определения. После применения 99,5% лекарственного средства выводилось с мочой и калом. Это указывает на минимальное накопление в системной циркуляции и, соответственно, минимальный риск системных эффектов. Важная особенность применения ДФП заключается в более низком риске повышения ВГД при длительном применении [12]. Применение ДФП может быть предпочтительным для пациентов, склонных к глаукоме, или с риском развития катаракты в связи с его низкой системной абсорбцией.

Фторметолон — еще один ГКС, используемый в офтальмологии для лечения воспаления. Обладает противовоспалительной активностью, сопоставимой с таковой дексаметазона, но при этом отличается от него меньшей склонностью к повышению ВГД. Менее липофилен, чем ДФП, что приводит к меньшему проникновению через роговицу и меньшему риску повышения ВГД (по сравнению с ДФП). Обладает более коротким периодом действия, в связи с чем используется при умеренных воспалительных процессах. Обладает мягким воздействием, что делает его допустимым для длительного применения или у пациентов с повышенным риском побочных эффектов, особенно при наличии предрасположенности к глаукоме [13].

Сравнение ГКС по противовоспалительной активности по данным ряда исследований приведено в таблице 1 [14, 15].

Итак, ДФП является эффективным ГКС для лечения воспалений глаз, с отличным профилем безопасности и меньшими рисками побочных эффектов по сравнению с дексаметазоном. В отличие от дексаметазона, он менее склонен вызывать повышение ВГД и катаракту, что делает его предпочтительным для долгосрочного использования. При наличии более тяжелых воспалений ДФП может продемонстрировать большую противовоспалительную активность, хотя и с некоторыми рисками повышения ВГД (табл. 2) [16–18].

В США послеоперационное воспаление профилактируют преднизолона ацетатом; в некоторых странах бетаметазона натрия фосфат является стандартом лечения. По сравнению с производными преднизолона (преднизолона ацетатом 1%) бетаметазон имеет большую продолжительность действия и более высокую эффективность при лечении воспаления. Это позволяет снизить кратность введения без потери эффективности [1, 18]. В доклинических исследованиях на модели активации генов ГКС продемонстрировано преимущество бетаметазона в сравнении с преднизолоном, что делает бетаметазон референтным препаратом при оценке эффективности новых ГКС для лечения воспаления в офтальмологии [19]. Экспериментальные доклинические исследования подтвердили наличие у ДФП более высокой противовоспалительной активности, чем у бетаметазона. Клинические исследования показали, что ДФП сопоставим с бетаметазоном по эффективности при лечении послеоперационного воспаления [20]. Кроме того, в ряду топических стероидов ДФП выделяет тот факт, что он является первым лекарственным средством, показанным для лечения как послеоперационного воспаления, так и боли.

Доказательная база эффективности дифлупредната

Два идентичных многоцентровых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследования (РКИ) III фазы в параллельных группах были проведены в 26 центрах в США с целью оценки эффективности и безопасности эмульсии ДФП. Исследовательская группа сделала заключение об эффективности ДФП при назначении 2 или 4 р/сут по сравнению с плацебо при лечении воспаления и боли, связанных с глазной хирургией [12]. В исследование было включено 438 пациентов из 26 клиник: 111 пациентов получали ДФП 2 р/сут, 107 — ДФП 4 р/сут, 220 — плацебо 2 или 4 р/сут. Пациенты использовали препарат с указанной кратностью; при удовлетворительном состоянии на 15-е сутки наблюдения пациенты переходили на режим постепенного снижения дозы. Показателями эффективности были оценка воспалительных клеток и бликов в передней камере и количественная оценка боли, дискомфорта и светобоязни по шкалам. Оба режима дозировки ДФП безопасно и эффективно снижали послеоперационное глазное воспаление и боль по сравнению с плацебо. Уже на 3-й день наблюдалось снижение количества воспалительных клеток с исходного среднего базового уровня 2,4 до 1,0 в группе ДФП при применении 2 р/сут и до 0,8 в группе ДФП при применении 4 р/сут. Это коррелировало со снижением на 87% количества воспалительных клеток в группах ДФП по сравнению со снижением всего лишь на 30% в группах плацебо. Доля пациентов, достигших нулевой степени воспалительных клеток, определяемой как ≤1 клетка на поле высокой мощности, со временем увеличивалась, достигнув 77% в группе ДФП 2 р/сут и 81% в группе ДФП 4 р/сут по сравнению с 25% в группах плацебо к 29-му дню ( p<0,0001). Пациенты с положительным клиническим ответом, определяемым как ≤5 воспалительных клеток и отсутствие обострения, были выявлены уже на 3-й день применения. У большей доли пациентов, применявших ДФП, подтверждено значимое снижение воспаления и боли на 8-й и 15-й день после операции. Средний уровень ВГД оставался в пределах нормы во всех группах лечения, и только у 3 пациентов в каждой группе ДФП и у 2 пациентов в группах плацебо наблюдалось клинически значимое повышение ВГД, определяемое как ≥10 мм рт. ст. от исходного уровня и ≥21 мм рт. ст. в целом. Повышенное ВГД эффективно контролировалось ЛС для местного применения. Серьезных нежелательных явлений не было зарегистрировано ни в одной группе лечения.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании было проведено сравнение эффективности и безопасности ДФП 0,05% при дозировании 4 р/сут с преднизолона ацетатом 1% при дозировании 8 р/сут. Девяносто пациентов с эндогенным передним увеитом были рандомизированы в 2 группы лечения для применения исследуемых препаратов в указанных выше дозах в течение 14 дней, затем следовали 2 нед. снижения дозы наполовину, а затем 2 нед. наблюдения. Первичной конечной точкой было изменение количества воспалительных клеток в ПК от исходного уровня. На 14-й день среднее снижение градации клеток составило 2,1 в группе ДФП по сравнению с 1,9 в группе преднизолона ацетата, что подтверждает не меньшую эффективность ДФП 4 р/сут по сравнению с преднизолоном 8 р/сут [21]. В другом проспективном многоцентровом двойном слепом сравнительном РКИ ДФП быстрее уменьшал выраженность таких симптомов, как слезотечение, боль в глазах, светобоязнь и нечеткое зрение. В группе пациентов, получавших ДФП, отмечена более быстрая зрительная реабилитация по сравнению с группой пациентов, применявших преднизолона ацетат. Авторы пришли к выводу, что ДФП при дозировании в 2 раза реже, чем преднизолона ацетат (2 р/сут против 4 р/сут), имел сопоставимый с преднизолона ацетатом профиль эффективности и безопасности [22]. Это исследование еще раз продемонстрировало безопасность и эффективность эмульсии ДФП. Однако более важным выводом было то, что признаки и симптомы, наблюдавшиеся после глазной хирургии, эффективно купировались при использовании препарата 2 р/сут. Уменьшение кратности использования препарата способствует лучшему соблюдению пациентом режима лечения и снижению общего воздействия ГКС.

Многоцентровое двойное слепое РКИ III фазы, проведенное в Японии, предоставило возможность сравнительной оценки эффективности и безопасности ДФП 0,05% и бетаметазона 0,1% в фармакотерапии послеоперационного воспаления после удаления катаракты или стекловидного тела [23]. В ходе исследования 182 пациента с количеством воспалительных клеток ПК 2 или выше (10+ клеток на поле высокой мощности) были рандомизированы для получения одного из исследуемых препаратов в течение 14 дней. Первичной конечной точкой, использованной для сравнения двух методов лечения, было изменение количества воспалительных клеток по сравнению с исходным. Вторичные конечные точки включали изменения оценки воспалительных клеток в промежуточные временные точки, а также изменения по сравнению с исходным уровнем воспалительных клеток и бликов в ПК. Полученные результаты подтвердили гипотезу исследования о не меньшей эффективности (p<0,01) 0,05% ДФП при сравнении с 0,1% бетаметазоном. Анализ вторичных конечных точек не выявил различий между ДФП и бетаметазоном ни по снижению воспалительных клеток, ни по общему баллу признаков — за исключением 7-го дня, когда для группы ДФП было показано существенное улучшение общей балльной оценки признаков, включая гиперемию, хемоз и преципитаты. Для группы ДФП также было показано существенное улучшение по сравнению с группой бетаметазона по субъективным симптомам, включая боль, светобоязнь, ощущение инородного тела и нечеткость зрения во все временные точки после начала терапии. У нескольких пациентов в каждой группе наблюдали повышенное ВГД. Все случаи разрешились спонтанно или при добавлении местного лекарственного средства. Данное исследование подтвердило, что ДФП демонстрирует благоприятный профиль безопасности и является столь же эффективным при лечении послеоперационного воспаления, как и бетаметазон.

В литературе опубликованы результаты КИ по сравнению эффективности офтальмологической эмульсии ДФП 0,05% и дексаметазона 0,1% в послеоперационном лечении удаления катаракты с малым разрезом: 200 пациентов были отобраны в соответствии с критериями включения и поровну разделены между группами ДФП и дексаметазона. Пациенты были обследованы на 1, 7, 15 и 30-е сутки после операции на предмет воспалительных клеток и бликов при помощи щелевой лампы. ВГД измерялось в обеих группах на 30-е сутки. По результатам исследования препараты продемонстрировали сопоставимую эффективность в уменьшении количества клеток ПК и бликов. Клинический эффект при применении ДФП наступал быстрее. Отек роговицы уменьшался в равной степени обоими препаратами во все периоды наблюдения. Не было клинически значимого повышения ВГД как в группе применения ДФП, так и в группе дексаметазона. Исследователи сделали вывод, что ДФП более эффективен в контроле боли по сравнению с дексаметазоном [24].

Согласно результатам исследования как офтальмологическая эмульсия ДФП 0,05%, так и глазные капли дексаметазона 0,1% одинаково эффективны в уменьшении воспаления после операции по удалению катаракты. Авторы исследования сделали вывод о том, что эмульсия ДФП 0,05% может эффективно использоваться в послеоперационном ведении пациентов после удаления катаракты.

Дифлупреднат также показал многообещающие результаты в лечении переднего увеита. Увеит является причиной 15% всех случаев слепоты. У пациентов с умеренным передним увеитом применение ДФП привело к значительно более быстрому клиническому улучшению, чем применение бетаметазона. ДФП продемонстрировал способность уменьшать воспаление в случаях тяжелого резистентного увеита, который не поддавался лечению с применением бетаметазона. ДФП при увеите демонстрирует сопоставимую с преднизолоном эффективность при в 2 раза меньшей кратности дозирования²[1].

Безопасность дифлупредната

Известно, что ГКС, особенно такие как дексаметазон, могут привести к повышению ВГД. Повышение ВГД возникает уже через 1 нед. после повторного применения, такой эффект может быть гораздо более выраженным при наличии глаукомы. Повышение ВГД в течение длительного периода приводит к повреждению зрительного нерва, а затем к дефектам поля зрения и возможному снижению остроты зрения. Другие хорошо задокументированные побочные эффекты местных ГКС включают образование задней субкапсулярной катаракты и формирование предрасположенности ко вторичным глазным инфекциям. Обширные клинические исследования показали, что эмульсия ДФП 0,05% вызывает повышение ВГД в меньшем количестве случаев по сравнению с другими стероидами. Повышение ВГД является транзиторным и купируется у всех пациентов после прекращения инсталляций или в результате применения лекарственных средств в лекарственных формах для местного применения, в т. ч. в форме капель, снижающих давление. При применении ДФП с той же кратностью, что и бетаметазон, частота повышения ВГД была практически одинаковой, что указывает на приемлемый уровень безопасности [26–28].

Хлорид бензалкония (БАК) представляет собой четвертичный аммониевый детергент, используемый в качестве консерванта во многих офтальмологических продуктах. Известно, что БАК разрушает клеточные стенки путем эмульгирования мембранных липидов, что приводит к деструкции слезной пленки, вызывая иммуноаллергические реакции, и создает прямую токсическую угрозу для эпителиальных клеток роговицы и конъюнктивы. Глазная эмульсия ДФП не содержит БАК, в качестве консерванта используется сорбиновая кислота, которая способна вызвать только незначительное повреждение и раздражение глазной поверхности и рекомендуется для использования при чувствительных глазах [29, 30].

Применение ДФП в виде эмульсии дает возможность избежать таких нежелательных явлений, как ощущение песка, слезотечение и нечеткость зрения, на которые достаточно часто указывают пациенты, использующие суспензии [31, 32].

Данные о безопасности ДФП, полученные из многочисленных КИ, указывают на то, что ДФП хорошо переносится при применении после офтальмологических операций и при лечении переднего увеита. Системные побочные эффекты практически отсутствуют благодаря ограниченному системному всасыванию лекарственного средства.

Заключение

Ожидания пациентов относительно результатов хирургического вмешательства и послеоперационного комфорта возросли с развитием хирургических методов и инструментария. Бурное развитие хирургических методов должно поддерживаться наличием эффективных и безопасных лекарственных средств, применяемых в послеоперационном периоде для профилактики и/или купирования воспаления и обезболивания. ДФП является первым местным ГКС, зарегистрированным к медицинскому применению для фармакотерапии как послеоперационного воспаления, так и боли. На территории РФ разрешен к медицинскому применению с 2023 г. дифлупреднат (ТН Дипред, «СЭНДЗЮ ФАРМАЦЕВТИКАЛ КО., ЛТД», Япония). Высокая биодоступность и быстрый местный метаболизм ДФП минимизируют вероятность системного действия. Использование ДФП в форме липидной эмульсии обеспечивает высокую эффективность при меньшей частоте дозирования и минимальных побочных эффектах.

¹Дексаметазон. (Электронный ресурс.) URL: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/302 (дата обращения: 28.09.2024).

²Statistics on Blindness and Blinding Diseases in the United States. The University of Washington Department of Ophthalmology. (Electronic resource.) URL: https://www.washington.edu/search/?s=ophthalmology (access date: 28.09.2024).

Сведения об авторах:

Ших Евгения Валерьевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Мин­здрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-6589-7654

Махова Анна Александровна — д.м.н., профессор кафед­ры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Мин­здрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-9817-9886

Контактная информация: Махова Анна Александровна, e-mail: makhova_a_a@staff.sechenov.ru

Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 01.10.2024.

Поступила после рецензирования 22.10.2024.

Принята в печать 18.11.2024.

About the authors:

Evgeniya V. Shikh — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases, N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6589-7654

Anna A. Makhova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases, N.V. Sklifosovskiy Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9817-9886

Contact information: Anna A. Makhova, e-mail: makhova_a_a@staff.sechenov.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 01.10.2024.

Revised 22.10.2024.

Accepted 18.11.2024