string(5) "25977"

Резюме
В обзоре приводятся данные об эффективности и безопасности фиксированных комбинаций для лечения глаукомы различных групп. Особое внимание уделено комбинации аналогов простагландинов и бетаблокаторов.
Ключевые слова: комбинированная терапия, глаукома, бетаблокаторы, аналоги простагландинов.
Для цитирования: Егоров Е.А. Фиксированная комбинация латанопроста и тимолола в ряду комбинированных препаратов для лечения глаукомы // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 2. С.  –77.

Abstract
Fixed combination of latanoprost and timolol
in the treatment of glaucoma
Egorov E.A.

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow
Review summarizes data of advantages and disadvantages of fixed combinations in glaucoma treatment. Particular attention is given to a combination of prostaglandin analogues and betablockers.
Key words: combined treatment, glaucoma, betablockers, prostaglandin analogues.
For citation: Egorov E.A. Fixed combination of latanoprost and timolol
in the treatment of glaucoma // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 2. P. –77.

Глаукома является заболеванием, которое, по предварительным прогнозам, угрожает полной слепотой около 6% населения, а у 13% может привести к потере зрения одного глаза. Немаловажно, что после постановки диагноза качество жизни пациента значительно снижается. Лечение направлено как на предотвращение ухудшения и потери зрительных функций, так и на улучшение качества жизни больных глаукомой [22–24]. Основной целью назначения консервативной терапии при глаукоме является достижение уровня целевого ВГД, которое позволит предупредить дальнейшее прогрессирование заболевания [18–20]. Наиболее часто назначаются следующие группы антиглаукомных препаратов: аналоги простагландинов, бетаблокаторы, альфаадреномиметики и ингибиторы карбоангидразы. Для многих пациентов монотерапия является недостаточной, и схема лечения включает 2 или 3 антиглаукомных препарата. С учетом того, что на момент начала гипотензивной терапии около 62% больных имеют II и III стадии заболевания, фиксированные комбинации являются востребованной альтернативой назначению терапии из 2 препаратов [29].

При замене комбинации из 2 отдельных препаратов на фиксированную комбинацию наблюдается увеличение приверженности лечению пациентов. Пациенты, которых переводили на лечение фиксированными комбинациями, регулярнее появлялись на приеме у врача с целью дальнейшего назначения препарата или получения повторного рецепта на препарат. Период использования препарата также превышал таковой при назначении схемы терапии из 2 отдельных антиглаукомных компонентов [1, 2, 17]. Согласно результатам анализа 76 исследований, комплаентность имеет прямую зависимость от кратности применения препарата. Так, при среднем значении комплаентности 71±17% при однократном применении препарата она составляла 79±14%, двукратном – 69±15%, трехкратном – 65±16%, четырехкратном – 50±20% [28].
При назначении фиксированных комбинаций отсутствует вымывание первого лекарственного средства при закапывании второго. Частота закапывания 1 р./сут приводит к лучшему соблюдению режима дозирования, повышению эффективности и снижению затрат на лечение.

Другим важным моментом применения фиксированных комбинаций в офтальмологии является уменьшение количества консерванта, который поступает в ткани глаза в результате лечения. Многократные инстилляции на протяжении длительного времени приводят к накоплению препарата и консерванта в тканях глаза. Наиболее часто используемый консервант для офтальмологических средств – это бензалкония хлорид (БХ). Он обладает антибактериальным действием, повышает проницаемость роговицы для лекарственных препаратов за счет разрушения межклеточных соединений эпителия роговицы [3–5]. Кроме того, БХ может оказывать токсическое действие на роговичный эпителий [6]. Особенно важным является то, что при закапывании препаратов с консервантом происходит ряд биохимических изменений в клетке, способствующих развитию апоптоза. По данным исследований, БХ вызывает снижение жизнеспособности клеток, степень которого коррелирует с его концентрацией. Минимальная концентрация, при которой БХ проявляет свои цитотоксические свойства, составляет 0,005% [7–11]. Консервант может оказывать провоспалительное действие, усиливая симптомы блефарита, конъюнктивита. За счет негативного влияния на бокаловидные клетки конъюнктивы, разрушения липидного и муцинового слоев слезной пленки БХ провоцирует развитие синдрома «сухого глаза» [12].
По правилам FDA при разработке фиксированных комбинаций должны соблюдаться следующие требования: эффективность фиксированной комбинации должна превышать эффективность каждого из отдельных компонентов при монотерапии и эффективность при закапывании 2 отдельных компонентов в составе комбинированной терапии. Соблюдение данного условия обусловливает преимущества назначения фиксированных комбинаций для лечения офтальмологических заболеваний [13].

В то время как аналоги простагландинов остаются препаратами первого выбора для монотерапии, комбинация аналога простагландина и тимолола выступает в качестве первоочередного назначения в случае назначения комбинированной терапии больным в большинстве стран Европы [31–33]. Совместное применение аналогов простагландинов и бетаблокаторов в виде фиксированной комбинации приводит к дополнительному снижению ВГД за счет усиления увеосклерального оттока и снижения продукции ВГЖ.
Комбинация 0,005% латанопроста и 0,5% тимолола малеата (Ксалаком, Xalacom®; Pfizer, Inc.) была первой среди комбинаций аналогов простагландинов и бетаблокаторов.
С этого момента был проведен ряд исследований по изучению эффективности и безопасности нового препарата в сравнении как с его его отдельными компонентами, так и с комбинациями антиглаукомных препаратов других фармакологических групп.

По результатам исследования L.I. Larsson (2001), через 48 ч среднее снижение ВГД на фоне лечения Ксалакомом составляло 9,8 мм рт. ст. Максимальное снижение ВГД достигалось через 6,4 ч и было равно 12,4±2,8 мм рт. ст. [26].
Фиксированная комбинация латанопроста и тимолола позволяет достичь добавочного снижения уровня ВГД при переводе пациентов с терапии отдельными компонентами [14]. Дополнительный средний уровень снижения ВГД в течение дня составил 1,2 мм рт. ст. для латанопроста и 1,9 мм рт. ст. для тимолола. 418 пациентов получали тимолол в течение 2–4 нед. до назначения комбинации тимолол+латанопрост, 436 – латанопрост [16].
Данные о более выраженном гипотензивном эффекте комбинации латанопрост+тимолол по сравнению с монотерапией латанопростом были получены и другими исследователями. В 2005 г. A.G. Konstas отметил разницу в 2,5 мм рт. ст. между средним суточным ВГД у пациентов, закапывавших латанопрост или фиксированную комбинацию латанопрост+тимолол в течение 8 нед. Значение среднего ВГД после терапии составило 19,2±2,6 мм рт. ст. для группы латанопроста и 16,7±2,1 мм рт. ст. для группы латанопрост+тимолол (ρ<0,001) [34].

Систематический обзор и метаанализ данных об эффективности фиксированной комбинации латанопрост + тимолол и назначения латанопроста и тимолола малеата в составе отдельных препаратов в виде комбинированной или монотерапии были выполнены группой авторов (Y. Xing et al.) в 2014 г. Значимо большее снижение ВГД отмечалось в группе, получавшей латанопрост+тимолол, по сравнению с группами, получавшими монотерапию (ρ<0,0001). В группах, в которых назначали комбинацию латанопроста и тимолол в составе отдельных препаратов, уровень ВГД был сравним с таковым в группе, получавшей фиксированную комбинацию. Не было зафиксировано различий относительно частоты оптической нейропатии и изменений полей зрения у пациентов в группе монотерапии и фиксированной комбинации латанопрост+тимолол [30]. Ряд исследований также подтверждает преимущество фиксированных комбинаций простагландинов и бетаблокаторов (травопрост+тимолол, биматопрост+тимолол) перед их назначением в виде монотерапии [35–37].
По данным J.W. Cheng et al. (2012), снижение среднего уровня ВГД у пациентов с ПОУГ и офтальмогипертензией при использовании фиксированной комбинации латанопрост+тимолол составляет 33,9% от исходного, биматопрост+тимолол – 34,3%, травопрост+тимолол – 34,9% [27]. Все три комбинации сравнимы по эффективности с комбинацией, включающей травопрост (с небольшим преобладанием гипотензивного эффекта). Это согласуется с результатами ранее проведенного сравнительного рандомизированного клинического исследования о сравнимой эффективности латанопроста, биматопроста и травопроста [38]. Однако вопрос о наиболее эффективной комбинации остается спорным, т. к. существуют данные метаанализов, показывающих, что назначение биматопроста сопровождается несколько большим снижением ВГД [39, 40]. Комбинация биматопрост+тимолол в 3 рандомизированных проспективных исследованиях в сравнении с фиксированными комбинациями травопрост+тимолол и латанопрост+тимолол отличалась более выраженным влиянием на уровень ВГД у пациентов с глаукомой [41–43]. В то же время J.P.K. Rigollet еt al. в своем исследовании в 2011 г. с участием 137 пациентов показали, что через 12 мес. применения фиксированная комбинация латанопрост+тимолол превосходит по гипотензивному эффекту травопрост+тимолол и биматопрост+тимолол [50].

В целом переносимость 3 фиксированных комбинаций (латанопрост+тимолол, травопрост+тимолол, биматопрост+тимолол) оценивается как «очень хорошая», общее количество побочных эффектов – незначительно [41, 44, 45]. С учетом результатов исследований некоторые авторы придерживаются мнения о сравнимом уровне выраженности гиперемии при назначении комбинаций, включающих аналоги простагландинов и тимолол [44, 45].
Следует принимать во внимание тот факт, что назначение биматопроста как в монотерапии, так и в составе комбинации с тимололом чаще других комбинаций характеризуется возникновением гиперемии. Гиперемия – наиболее распространенный побочный эффект, связанный с закапыванием препаратов – аналогов простагландинов. Тщательной оценке частоты возникновения этого побочного эффекта было посвящено несколько исследований. 12недельное сравнительное исследование комбинаций биматопрост+тимолол и латанопрост+тимолол с участием 54 пациентов в 2009 г. показало значительно более низкий уровень гиперемии в группе латанопроста и тимолола [43]. Эти данные нашли подтверждение в процессе дальнейшего изучения. J.M. VinuesaSilva еt al. в 2009 г. опубликовали систематический обзор и метаанализ результатов 8 клинических исследований с целью сравнения частоты гиперемии при назначении фиксированной комбинации латанопрост+тимолол с другими антиглаукомными препаратами. Общая частота гиперемии конъюнктивы для фиксированной комбинации латанопрост+тимолол составила 2,9% против 7,0% для других фармакологических групп (ρ<0,0001) [46].

Лечение фиксированными комбинациями в целом ассоциируется с меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с монопрепаратами [34, 47–49]. В частности, гиперемия наблюдалась у 38,5% пациентов в группе монотерапии биматопростом в сравнении с 22,7% в группе, в которой применялась терапия комбинацией биматопрост+тимолол. В другом случае частота аллергической и воспалительной реакций со стороны конъюнктивы при назначении комбинации бримонидин+тимолол превышала таковую в группе бримонидина (26,0% vs 39,8%; ρ<0,001). Это может объясняться большей частотой закапывания и аккумуляции консерванта в тканях глаза, оказывающего раздражающее и провоспалительное действие [49].
Комбинации с тимололом представителей других фармакологических групп – бримонидина и дорзоламида, кроме более частого закапывания (2 р./сут), по данным сравнительных исследований, отличаются менее выраженной гипотензивной активностью и худшей переносимостью [51, 52]. В некоторых случаях комбинация дорзоламид+тимолол характеризуется сравнимым гипотензивным эффектом с комбинацией латанопрост+тимолол, однако при назначении фиксированной комбинации латанопрост+тимолол в большем проценте случаев удается достичь целевого давления менее 16 мм рт. ст. [53].
Перевод на лечение фиксированной комбинацией латанопрост+тимолол позволяет значительно повысить уровень комплаентности. Примером этого служат результаты исследования с включением 1052 больных глаукомой, у 71% из которых не удалось достигнуть достаточного гипотензивного эффекта при применении предыдущей терапии, а в 66% случаев причиной переключения на латанопрост+тимолол был более простой режим назначения (закапывание 1 р./сут). По данным опросника, отмечалось значительное улучшение качества жизни за счет уменьшения частоты закапывания, легкости соблюдения режима назначений, меньшего количества побочных эффектов. 97% пациентов продолжили лечение до окончания 6месячного периода наблюдения. Также было достигнуто дополнительное снижение среднего уровня ВГД с 20,6±3,7 мм рт. ст. до 17,2±2,8 мм рт. ст., что составило 14,8% (ρ< 0,001) [54].

Заключение
При лечении любой стадии глаукомы требуется подобрать лекарственную терапию с соблюдением оптимального баланса эффективности и безопасности. При выборе комбинации аналога простагландинов с тимололом можно рассчитывать на выраженный гипотензивный эффект и хорошую переносимость. Уровень снижения ВГД при назначении фиксированной комбинации латанопрост+тимолол может быть сравним с таковым при применении других комбинаций аналогов простагландинов и тимолола, однако при длительной терапии глаукомы переносимость лечения и качество жизни пациента становятся ключевыми факторами. Низкая частота побочных эффектов, удобный режим применения, высокая эффективность позволяют характеризовать фиксированную комбинацию латанопроста и тимолола как средство первоочередного выбора при назначении комбинированной терапии.

Литература
1. Dezii C.M. A retrospective study of persistence with singlepill combination therapy vs concurrent twopill therapy in patients with hypertension // Manag Care. 2000. Vol. 9 (9 Suppl). Р. 2–6.
2. Taylor A.A., Shoheiber O. Adherence to antihypertensive therapy with fixeddose amlodipine besylate/benazepril HCl versus comparable componentbased therapy // Congest Heart Fail. 2003. Vol. 9 (6). Р. 324–332.
3. Rathore M.S., Majumdar D.K. Effect of formulation factors on in vitro transcorneal permeation of gatifloxacin from aqueous drops // AAPSPharm. Sci. Tech. 2006. Vol. 7. Р. 57.
4. Majumdar S., Hippalgaonkar K., Repka M.A. Effect of chitosan, benzalkonium chloride and ethylenediaminetetraacetic acid on permeation of acyclovir across isolated rabbit cornea // Int. J. Pharm. 2008. Vol. 348. Р. 175–178.
5. Yenice I., Mocan M.C., Palaska E., Bochot A., Bilensoy E., Vural I., Irkec M., Hincal A.A. Hyaluronic acid coated polyepsiloncaprolactone nanospheres deliver high concentrations of cyclosporine A into the cornea // Exp. Eye Res. 2008. Vol. 87. Р. 162–167.
6. De Jong C., Stolwijk T., Kuppens E., de Keizer R., van Best J. Topical timolol with and without benzalkonium chloride: epithelial permeability and autofluorescence of the cornea in glaucoma // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1994. Vol. 232. Р. 221–224.
7. Guenoun J.M., Baudouin C., Rat P., Pauly A., Warnet J.M., BrignoleBaudouin F. In vitro comparison of cytoprotective and antioxidative effects of latanoprost, travoprost, and bimatoprost on conjunctivaderived epithelial cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005a Vol. 46. Р. 4594–4599.
8. Guenoun J.M., Baudouin C., Rat P., Pauly A., Warnet J.M., BrignoleBaudouin F. In vitro study of inflammatory potential and toxicity profile of latanoprost, travoprost, and bimatoprost in conjunctivaderived epithelial cells. Invest // Ophthalmol. Vis. Sci. 2005b. Vol. 46. Р. 2444–2450.
9. Labbe A., Pauly A., Liang H., BrignoleBaudouin F., Martin C., Warnet J.M., Baudouin C. Comparison of toxicological profiles of benzalkonium chloride and polyquaternium1: an experimental study // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2006b. Vol. 22. Р. 267–278.
10. Pisella P.J., Debbasch C., Hamard P., CreuzotGarcher C., Rat P., Brignole F., Baudouin C. Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost and preserved and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. Vol. 45. Р. 1360–1368.
11. Pauly A., Meloni M., BrignoleBaudouin F., Warnet J.M., Baudouin C. Multiple endpoint analysis of the 3Dreconstituted corneal epithelium after treatment with benzalkonium chloride: early detection of toxic damage // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009. Vol. 50. Р. 1644–1652.
12. Gobbels M., Spitznas M. Influence of artificial tears on corneal epithelium in dryeye syndrome // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1989. Vol. 227. Р. 139–141.
13. Higginbotham E.J. Considerations in glaucoma therapy: fixed combinations versus their component medications // Clinical Ophthalmology. 2010. Vol. 4. Р. 1–9.
14. Higginbotham E.J., Olander K.W., Kim E.E., Grunden J.W., Kwok K.K., Tressler C.S.; United States FixedCombination Study Group. Fixed combination of latanoprost and timolol vs individual components for primary openangle glaucoma or ocular hypertension: a randomized, doublemasked study // Arch Ophthalmol. 2010. Vol. 128 (2). Р. 165–172.
15. Higginbotham E.J., Feldman R., Stiles M., Dubiner H.; Fixed Combination Investigative Group. Latanoprost and timolol combination therapy vs monotherapy: oneyear randomized trial // Arch Ophthalmol. 2002. Vol. 120 (7). Р. 915–922.
16. Pfeiffer N.; European Latanoprost Fixed Combination Study Group. A comparison of the fixed combination of latanoprost and timolol with its individual components // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002. Vol. 240 (11). Р. 893–899.
17. Fechtner R.D.1, Realini T. Fixed combinations of topical glaucoma medications // Curr Opin Ophthalmol. 2004. Vol. 15 (2). Р. 132–135.
18. Diestelhorst M., LillInger Larsson. A 12Week, Randomized, DoubleMasked, Multicenter Study of the Fixed Combination of Latanoprost and Timolol in the Evening versus the Individual Components // Ophthalmology. 2006. Vol. 113. Р. 70–76.
18. European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma,3rd edn. Savona, Italy: Editrice Dogma, 2008.
19. Lichter P.R., Musch D.C., Gillespie B.W. et al. Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study comparing initial treatment randomized to medications or surgery // Ophthalmology. 2001. Vol. 108. Р. 1943–1953.
20. Heijl A., Leske M.C., Bengtsson B. et al. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial // Arch Ophthalmol. 2002. Vol. 120. Р. 1268–1279.
21. Forsman E., Kivela T., Vesti E. Lifetime visual disability in openangle glaucoma and ocular hypertension // J Glaucoma. 2007. Vol. 16. Р. 313–319.
22. Wilson M.R., Coleman A.L., Yu F. et al. Functional status and wellbeing in patients with glaucoma as measured by the Medical Outcomes Study Short Form36 questionnaire // Ophthalmology. 1998. Vol. 105. Р. 2112–2116.
23. Wu S.Y., Hennis A., Nemesure B. et al. Impact of glaucoma, lens opacities, and cataract surgery on visual functioning and related quality of life: the Barbados Eye Studies // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008. Vol. 49. Р. 1333–1338.
24. McKeanCowdin R., Wang Y., Wu J. et al. Impact of visual field loss on healthrelated quality of life in glaucoma: the Los Angeles Latino Eye Study // Ophthalmology. 2008. Vol. 115. Р. 941–948.
25. Aptel F., Cucherat M., Denis P. Efficacy and tolerability of prostaglandintimolol fixed combinations: a metaanalysis of randomized clinical trials // Eur J Ophthalmol. 2011. Epub ahead of print.
26. Larsson L.I. Intraocular pressure over 24 hours after repeated administration of latanoprost 0.005% or timolol gelforming solution 0.5% in patients with ocular hypertension // Ophthalmology. 2001. Vol. 108 (8). Р. 1439–1444.
27. Cheng J.W., Cheng S.W., Gao L.D., Lu G.C., Wei R.L. Intraocular pressurelowering effects of commonly used fixedcombination drugs with timolol: a systematic review and metaanalysis // September 2012. Vol. 7. Issue 9.
28. Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance // Clin. Ther. 2001. Vol. 23. No. 8. P. 1296–1310.
29. Глаукома. Национальное руководство / под ред. Е.А. Егорова. М.: ГЭОТАРМедиа, 2013. 824 с. [Glaukoma. Nacional'noe rukovodstvo / pod red. E.A. Egorova. M.: GeOTARMedia, 2013. 824 s. (in Russian)].
30. Xing Y., Jiang F.G., Li T. Fixed combination of latanoprost and timolol vs the individual components for primary open angle glaucoma and ocular hypertension:a systematic review and metaanalysis // Int J. Ophthalmol. 2014. Vol. 7 (5). Р. 879–890.
31. De Natale R., Draghi E., Dorigo M.T. How prostaglandins have changed the medical approach to glaucoma and its costs: an observational study of 2228 patients treated with glaucoma medications // Acta Ophthalmol Scand. 2004. Vol. 82. Р. 393–396.
32. Vorwerk C., Thelen U., Buchholz P. et al. Treatment of glaucoma patients with insufficient intraocular pressure control: a survey of German ophthalmologists in private practice // Curr Med Res Opin. 2008. Vol. 24. Р. 1295–1301.
33. Kenigsberg P.A. Changes in medical and surgical treatments of glaucoma between 1997 and 2003 in France // Eur J Ophthalmol. 2007. Vol. 17. Р. 521–527.
34. Konstas A.G., Boboridis K., Tzetzi D. et al. Twentyfourhour control with latanoprosttimololfixed combination therapy vs latanoprost therapy // Arch Ophthalmol. 2005. Vol. 123. Р. 898–902.
35. Barnebey H.S., OrengoNania S., Flowers B.E. et al. The safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% fixed combination ophthalmic solution // Am J Ophthalmol. 2005. Vol. 140. Р. 1–7.
36. Lazaridou M.N., Montgomery D.M., Ho W.O. et al. Changes in intraocular pressure following a switch from latanoprost monotherapy to latanoprost/timolol fixed combination therapy in patients with primary openangle glaucoma or ocular hypertension: results from a clinical practice database // Curr Med Res Opin. 2008. Vol. 24. Р. 2725–2728.
37. Hommer A. A doublemasked, randomized, parallel comparison of a fixed combination of bimatoprost 0.03%/timolol 0.5% with nonfixed combination use in patients with glaucoma or ocular hypertension // Eur J Ophthalmol. 2007. Vol. 17. Р. 53–62.
38. Parrish R.K., Palmberg P., Sheu W.P.; XLT Study Group. A comparison of latanoprost, bimatoprost, and travoprost in patients with elevated intraocular pressure: a 12week, randomized, maskedevaluator multicenter study // Am. J. Ophthalmol. 2003. Vol. 135 (5), Р. 688–703.
39. Aptel F., Cucherat M., Denis P. Efficacy and tolerability of prostaglandin analogs: a metaanalysis of randomized controlled clinical trials // J. Glaucoma. 2008. Vol. 17 (8). Р. 667–673.
40. Holmstrom S., Buchholz P., Walt J., Wickstrom J., Aagren M. Analytic review of bimatoprost, latanoprost and travoprost in primary open angle glaucoma // Curr. Med. Res. Opin. 2005. Vol. 21 (11). Р. 1875–1883.
41. Centofanti M., Oddone F., Vetrugno M. et al. Efficacy of the fixed combinations of bimatoprost or latanoprost plus timolol in patients uncontrolled with prostaglandin monotherapy: a multicenter, randomized, investigatormasked, clinical study // Eur. J. Ophthalmol. 2009. Vol. 19 (1). Р. 66–71.
42. Martinez A., Sanchez M. A comparison of the safety and intraocular pressure lowering of bimatoprost/timolol fixed combination versus latanoprost/timolol fixed combination in patients with openangle glaucoma // Curr. Med. Res. Opin. 2007. Vol. 23 (5). Р. 1025–1032.
43. Martinez A., Sanchez M. Bimatoprost/timolol fixed combination vs latanoprost/timolol fixed combination in openangle glaucoma patients // Eye. 2009. Vol. 23 (4). Р. 810–818.
44. Topouzis F., Melamed S., DaneshMeyer H.V. et al. A 1 year study to compare the efficacy and safety of oncedaily travoprost 0.004%/timolol 0.5% to oncedaily latanoprost 0.005%/timolol 0.5% in patients with openangle glaucoma or ocular hypertension // Eur. J. Ophthalmol. 2007. Vol. 17 (2). Р. 183–190.
45. Denis P., Lafuma A., Jeanbat V., Laurendeau C., Berdeaux G. Intraocular pressure control with latanoprost/timolol and travoprost/timolol fixed combinations: a retrospective, multicentre, crosssectional study // Clin. Drug Investig. 2008. Vol. 28 (12). Р. 767–776.
46. VinuesaSilva J.M., VinuesaSilva I., PinazoDuran M.D., SotoAlvarez J., DelgadoOrtega L., DiazCerezo S. [Conjunctival hyperemia with the use of a fixed combination of latanoprost/timolol: systematic review and metaanalysis of clinical trials]. [Desarrollo de hiperemia conjuntival tras el empleo de la combinacion fija de latanoprost/timolol: revision sistematica y metaanalisis de ensayos clinicos publicados.] // Archivos de la Sociedad Espanola de Oftalmologia. 2009. Vol. 84 (4). Р. 199–208.
47. Brandt J.D., Cantor L.B., Katz L.J., Batoosingh A.L., Chou C., Bossowska I. Bimatoprost/timolol fixed combination: a 3 month doublemasked, randomized parallel comparison to its individual components in patients with glaucoma or ocular hypertension // J. Glaucoma. 2008. Vol. 17 (3). Р. 211–216.
48. Hommer A. A doublemasked, randomized, parallel comparison of a fixed combination of bimatoprost 0. 03%/timolol 0.5% with nonfixed combination use in patients with glaucoma or ocular hypertension // Eur. J. Ophthalmol. 2007. Vol. 17 (1). Р. 53–62.
49. Sherwood M.B., Craven E.R., Chou C. et al. Twicedaily 0.2% brimonidine0.5% timolol fixedcombination therapy vs monotherapy with timolol or brimonidine in patients with glaucoma or ocular hypertension: a 12 month randomized trial // Arch. Ophthalmol. 2006. Vol. 124 (9). Р. 1230–1238.
50. Rigollet J.P.K., Ondategui J.A., Pasto A., Lop L. Randomized trial comparing three fixed combinations of prostaglandins/prostamide with timolol maleate // Clinical Ophthalmology. 2011. Vol. 5. Р. 187–191.
51. GarcíaSánchez J., Rouland J.F., Spiegel D., Pajic B., Cunliffe I., Traverso C., Landry J. A comparison of the fixed combination of latanoprost and timolol with the unfixed combination of brimonidine and timolol in patients with elevated intraocular pressure. A six month, evaluator masked, multicentre study in Europe // Br J Ophthalmol. 2004 Jul. Vol. 88 (7). Р. 877–883.
52. He M., Wang W., Huang W. Efficacy and Tolerability of the Fixed Combinations Latanoprost/Timolol versus Dorzolamide / Timolol in Patients with Elevated Intraocular Pressure: A MetaAnalysis of Randomized Controlled Trials // PLoS ONE. 2013. Vol. 8 (12). Р. e83606.
53. Miglior S., Grunden J.W., Kwok K. for the Xalacom / Cosopt European Study Group. Efficacy and safety of fixed combinations of latanoprost/timolol and dorzolamide/timolol in openangle glaucoma or ocular hypertension // Eye. 2010. Vol. 24. Р. 1234–1242.
54. Dunker S., Schmucker A., Maier H., Tolerability, Quality of Life and Persistency of Use in Patients With Glaucoma Who Are Switched to the Fixed Combination of Latanoprost and Timolol // Advances in Therapy. 2007. Vol. 24. No. 2. Р. 376–386.