Инновации в лабораторной диагностике и клинике окклюзий вен сетчатки

COVID-19
Импакт фактор - 0,651*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Антиплагиат
РМЖ «Клиническая Офтальмология» №2 от 05.05.2017 стр. 86-89
Рубрика: Офтальмология
Цель: изучить особенности лабораторных нарушений в системе гемостаза и их клинические проявления у пациентов с окклюзией вен сетчатки (ОВС) на фоне мутации FV Leiden и волчаночного антикоагулянта (ВА).
Материал и методы: наблюдали 150 пациентов (150 глаз) с ОВС, из них мужчин – 63, женщин – 87. Возраст пациентов составлял 42±10 года. Выделены 3 группы пациентов: 1-я – 12 пациентов с ОВС с наследственной APC-резистентностью (мутация FV Leiden) в сочетании c ВА; 2-я – 11 пациентов с ОВС с мутацией FV Leiden, 3-я – 107 пациентов с ОВС без ВА и мутации FV Leiden. 
Результаты и выводы: проведены лабораторные исследования системы гемостаза, изучена клиника у пациентов с ОВС на фоне мутации FV Leiden и в сочетании с ВА. У пациентов с ОВС на фоне мутации FV Leiden и в сочетании с ВА повышена активность факторов V, VIII, Виллебранда, внутрисосудистая активность тромбоцитов, снижен индекс APC-резистентности. ВА усугубляет эндотелиоз в микроциркуляторном русле сетчатки, а в сочетании с мутацией FV Leiden усиливает тромбогенез и значительно снижает индекс АРС-резистентности, участвует в патогенезе тромбоза ЦВС и ее ветвей, что клинически проявляется ретинальным тромбогеморрагическим синдромом.

Ключевые слова: система гемостаза, индекс АРС-резистентности, мутация FV Leiden, волчаночный антикоагулянт, тромбинемия, ретинальный тромбогеморрагический синдром.

Для цитирования: Шелковникова Т.В. Инновации в лабораторной диагностике и клинике окклюзий вен сетчатки. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2017;18(2):86-89.
Innovations in laboratory diagnostics and clinics of retinal vein occlusion
Shelkovnikova T.V. 

Novokuznetsk State Institute of Continuing Medical Education, 
Kemerovo Regional Clinical Ophthalmologic Hospital

Aim: To study the features of laboratory disorders in the hemostasis system and their clinical manifestations in patients with retinal vein occlusion with the FV Leiden mutation and LA.
Patients and Methods: 150 patients (150 eyes) with retinal vein occlusion were observed. The age of the patients was 42 ± 10 years. Men - 63 persons, women -87 persons. The patients were divided into 3 groups: 1 group - 12 patients with RVO and hereditary APC-resistance (FV Leiden mutation) in combination with LA; Group 2 - 11 patients with RVO and FV Leiden mutation; Group 3 - 107 patients with RVO without LA and without FV Leiden mutations.
Results and conclusions. Laboratory studies of the hemostatic system were carried out, the clinic was studied in patients with retinal vein occlusion and the FV Leiden mutation in combination with LA. 
In patients with retinal vein occlusion and the FV Leiden mutation in combination with LA, the activity of factors V, VIII, vWF and intravascular activity of thrombocytes was increased, and the APC-resistance was reduced. LA aggravates endotheliosis in the microvasculature of the retina, in combination with the FV Leiden mutation it enhances thrombogenesis and significantly reduces the APC resistance index, it is also involved in the pathogenesis of thrombosis of the CRV and its branches, which is clinically manifested by retinal disseminated intravascular coagulation. 

Key words: system of hemostasis, APC index - resistance, FV Leiden mutation, LA, thrombinemia, retinal disseminated intravascular coagulation.
For citation: Shelkovnikova T.V. Innovations in laboratory diagnostics and clinics of retinal vein occlusion // RMJ. Clinical ophthalmology. 2017. № 2. P. 86–89.

Представлены инновации в лабораторной диагностике и клинике окклюзий вен сетчатки

    Тромбообразование является одной из проблем сосудистой патологии человека. ОВС – наиболее часто встречающееся сосудистое заболевание (60% случаев среди острой сосудистой патологии органа зрения), занимает 2-е место после диабетической ретинопатии по тяжести поражения сетчатки. Тромбоз ретинальных вен часто предшествует таким угрожающим жизни тромбоэмболическим состояниям, как острый инфаркт миокарда и инсульт головного мозга, от которых умирает 31,5% пациентов в течение последующих 5 лет. Теория коагулопатии, в основе которой лежит дисбаланс между тромбогенными и антитромбогенными факторами, играет ведущую роль в патогенезе  ОВС. В последние годы отмечается рост венозных ретинальных окклюзий, особенно среди молодых, работоспособных пациентов, у которых выявляется генетическая предрасположенность к тромбозу [1]. 
    Термином «тромбофилия» обозначают состояние, объединяющее все наследственные (генетически обусловленные, постоянные) и приобретенные (вторичные, симптоматические, действующие в определенный промежуток времени) нарушения в системе гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов. Одна из причин тромбофилии – наследственная резистентность к активированному протеину С (РАПС) как патогенетический фактор риска возникновения венозного тромбоза. Для описания этого дефекта был предложен термин «резистентность к активированному протеину С» (АРС-резистентность), или индекс РАПС. Дефектный фактор V, обозначенный как фактор FV Leiden, гораздо медленнее, чем в норме, протеолитически расщепляется активированным протеином С (АПС). Это приводит к увеличению скорости образования тромбина при определенных условиях, к возникновению тромбоза в любом возрасте. Развитие тромбоза ЦВС у молодых людей предполагает целесообразность исследования на генетические маркеры тромбофилии с учетом этого при назначении лечения. РАПС может быть как наследственного (связанного с FV Leiden), так и приобретенного характера – за счет появления антифосфолипидных антител, а также на фоне приема контрацептивов [2]. 
    В патогенезе ОВС могут участвовать и антитела к фосфолипидам (АФА), изменяющие гомеостатическую регуляцию свертывания крови. Точный механизм развития тромбоза при участии АФА, в т. ч. волчаночного антикоагулянта (ВА), еще не определен. Выдвигается гипотеза относительно патологической роли ВА в регуляции системы гемостаза. Полагают, что протромботический механизм действия АФА заключается в нарушении эндогенных антикоагулянтных механизмов: снижении антитромботического потенциала сосудистой стенки и активности естественных антикоагулянтов, что и приводит к развитию гиперкоагуляции [3–6]. 
    У пациентов с ОВС на фоне мутации FV Leiden и ВА мало изучены нарушения в системе гемостаза и особенности клиники.
    Цели данной работы: изучение влияния мутации FV Leiden, сочетания ее с ВА и их влияние на клинико-лабораторные параметры системы гемостаза у пациентов с ОВС; сравнение их с группой пациентов без ВА и наследственного дефекта – мутации FV Leiden; изучение клинических особенностей ОВС в указанных группах. 

    Материал и методы 

    В исследовании участвовали 150 пациентов (150 глаз) с ОВС, среди них мужчин было 63, женщин – 87. Возраст пациентов – 42±10 года. В результате исследования нарушений в системе гемостаза пациентов распределили по 3 группам: 1-я группа – 12 человек с ОВС, имеющих FV Leiden и ВА; 2-я группа – 11 человек с ОВС и только наследственным дефектом FV Leiden без ВА; 3-я группа – 107 человек с ОВС без АРС-R и ВА. Из 3-й группы пациентов для статистической обработки взято всего 30 человек для сопоставимости численности групп. Контрольная группа включала 50 человек (20 мужчин и 30 женщин в возрасте 35–52 лет) без ОВС и признаков системных и аутоиммунных поражений соединительной ткани, без гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, онкологических заболеваний, признаков тяжелых хронических инфекций. Среди пациентов с ОВС по типу «тромбоз ветвей ЦВС» было 78 человек (52%); с тромбозом ЦВС – 72 (48%). Были выявлены следующие сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь – у 56 пациентов, ишемическая болезнь сердца – у 30, варикозная болезнь вен нижних конечностей – у 15. Сроки наблюдения составили от 2 нед. до 2-х лет.
    Лабораторные методы исследования. Исследования системы гемостаза проводились скрининговыми и специальными методами автоматизированной коагулометрии: определение активности фактора Виллебранда (фВ), антитромбина III, АПС, VIIIф, количественное содержание Vф в плазме; определение резистентности фактора V к активированному протеину С – РАПС или индекс APC-резистентности; количественное определение растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК); количественное содержание фибриногена (по Клаусу). 
    Выявление ВА проводилось с использованием ядовых тестов, а также подтверждающих тестов с плазмой донора и корригирующими фосфолипидами. Через 12 нед. проводилось повторное обследование.
    Определение мутации FV Leiden и других полиморфизмов генов предрасположенности к тромбофилии проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-time PCR). Работа проводилась на коагулометре CL-4 производства Benk Elektroniс (Германия), агрегометре «Биола» (Россия) на базе лаборатории гемостаза и лаборатории генетики областной клинической больницы № 1 г. Кемерово.
    Было проведено офтальмологическое исследование: визометрия, тонометрия, периметрия, прямая офтальмоскопия; специальные методы исследования: осмотр глазного дна с линзой Гольдмана, ФАГ глазного дна, оптическая когерентная томография сетчатки (ОСТ), компьютерная периметрия. 
    Статистическая обработка результатов выполнена на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (Statsoft) for Windows. Статистически достоверными считали различия при уровне значимости p<0,05. 

    Результаты и обсуждение

    Из 150 пациентов с ОВС ВА выявили у 32 (21%), из них ВА без FV Leiden – у 20 (13,3%), сочетание ВА + FV Leiden обнаружено у 12 (8%). Всего пациентов с ОВС только с мутацией FV Leiden было 11 (7,3%). 
    Анализ параметров системы гемостаза больных с ОВС в таблице 1 показывает, что у пациентов 2-й группы без ВА и только с мутацией FV Leiden показатели РФМК повышены  на 20%, а фибриноген – на 15% по сравнению с пациентами 3-й группы. В 1-й группе отмечено достоверное повышение показателей РФМК на 37,5%, фибриногена – на 20% по сравнению с 3-й группой пациентов без ВА и РАПС. В 1-й группе пациентов с наследственным дефектом FV с ВА внутрисосудистая активация тромбоцитов была выше по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с наследственным дефектом, но без ВА: сумма активных форм тромбоцитов в 1-й группе по сравнению со 2-й группой была больше на 16,2%, а число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, выше на 26,3%. В 3-й группе больных с ОВС без генетического дефекта и ВА также было значимое усиление внутрисосудистой активации тромбоцитов, но менее выраженное, чем у пациентов с наследственным дефектом и без ВА – на 10,7 и 16,4% соответственно. 
Таблица 1. Показатели системы гемостаза у больных в период клинического проявления венозной окклюзии сетчатки
    У пациентов 1-й и 2-й групп отмечались повышение активности FV на 25% по сравнению с контролем, достоверное повышение активности VIIIф в 1-й и 2-й группах пациентов по сравнению с контролем в 2,3 и 2,6 раза соответственно, а также ее повышение на 27 и 30% соответственно по сравнению с пациентами 3-й группы с ОВС без ВА и РАПС. Выявлено достоверное увеличение активности фВ у больных с ОВС во всех 3-х группах по сравнению с контролем – на 55, 70 и 30% соответственно. Это доказывает, что у всех пациентов с ОВС повреждение эндотелия венозных сосудов играет ведущую роль в патогенезе ОВС. Однако повышение активности фВ у пациентов 1-й и 2-й групп было выше, чем у пациентов 3-й группы, на 16 и 23,5% соответственно. 
    У пациентов с ОВС 2-й и 3-й групп, исследуемых в острой фазе заболевания, несколько повышены относительно контроля показатели активности ПС. Индекс РАПС был достоверно снижен относительно контроля у пациентов 1-й группы на 64%, 2-й группы – на 58,9%. По сравнению с пациентами 3-й группы, где отсутствовали ВА и РАПС, индекс РАПС был ниже в 1-й и 2-й группах на 53,6 и 46,4% соответственно. Степень снижения индекса РАПС на фоне мутации FV Leiden усугубляется в присутствии ВА.
    У пациентов с ОВС в 1-й, 2-й и 3-й группах были повышены относительно контроля показатели активности ПС – на 13,4, 36,5 и 39,4%; также отмечалось некоторое достоверное повышение уровня антитромбина III во всех 3-х группах пациентов по сравнению контролем – на 33,6, 1,7 и 5,18%, что можно объяснить компенсаторными механизмами. 
    У пациентов с ОВС в сочетании с мутацией FV Leiden и ВА во всех 3-х группах повышен уровень белка воспаления фибриногена на 56,3, 43,3 и 25% по сравнению с контролем. Более высокий уровень фибриногена в 1-й и 2-й группах пациентов с ОВС отмечен по сравнению с 3-й группой – соответственно в 1,5 и 1,2 раза.
     Увеличение активности Vф можно объяснить присутствием в крови пациентов 1-й и 2-й групп FV Leiden; он более медленно подвергается протеолитическому расщеплению активированным ПС, и дефектный Vф накапливается в крови. FV Leiden быстрее стабилизирует протромбиназу (XIa, VIIIa, фВ), идет превращение протромбина в тромбин. Дефектный Vф медленно инактивируется ПС, поэтому долго сохраняется активность VIIIф, чем и объясняется его повышенный уровень. ВА реагирует с компонентами сосудистого эндотелия и вызывает увеличение синтеза фВ, VIIIф, а также стимулирует тромбоциты через мембранные рецепторы; способствует высвобождению из тромбоцитов гистамина, серотонина и тромбоцитарных факторов 3 и 4, подавляет синтез простациклина (мощного дезагреганта и дилятатора сосудов), активность тромбомодулина и протеинов С и S, тем самым провоцирует состояние гиперкоагуляции. ВА нарушает нормальную регуляцию системы гемостаза пациентов и увеличивает потребление прокоагулянтов и физиологических антикоагулянтов, поддерживает асептическое воспаление в венозной сосудистой стенке, способствует активации тромбогенеза в микроциркуляторном русле сосудов сетчатки.
    Клинически у пациентов с ОВС 1-й и 2-й групп выявлены нарушения микроциркуляции с микровазоокклюзивными процессами в сосудах сетчатки. Флюоресцентная ангиография глазного дна у этих больных доказывает наличие ликедж-синдрома, отсутствие капиллярной перфузии и возникновение локальной ишемии в сетчатке – как в ее центральных отделах, так и на периферии (рис. 1, 2). 
Рис. 1. Глазное дно (а), ОКТ (б), ФАГ (в) больной П., 50 лет.
Рис. 2. Глазное дно (а), ФАГ (б) больной П., 50 лет. 
  Рецидивы ОВС отмечены в 35% случаев, повторные гемофтальмы – в 30%. У всех этих пациентов как в 1-й, так и во 2-й группе наблюдался тромбоз ЦВС и ее ветвей с высоким кистозным макулярным отеком (средняя толщина сетчатки в макуле по ОСТ – 790±20 мкм). Персистирующий кистозный макулярный отек отмечался у 8% пациентов.

    Выводы: 

    1. ОВС развивается у пациентов, имеющих наследственную тромбофилию, обусловленную генетическим дефектом Vф и его резистентностью к активированному ПС (РАПС), а также появлением в крови пациентов ВА. Степень снижения индекса РАПС на фоне мутации FV Leiden усугубляется в присутствии ВА.
    2. У пациентов с ОВС на фоне FV Leiden значительно повышена активность факторов V, VIII, Виллебранда, снижен РАПС, а в сочетании с ВА значительно усугубляются эндотелиоз и тромбинемия, активный тромбогенез в микроциркуляторном русле сетчатки, что клинически проявляется тромбогеморрагическим синдромом. 
    3. Полученные результаты доказывают необходимость исследования генетического полиморфизма гемостаза и ВА у пациентов с ОВС для уточнения генеза тромбоза вен сетчатки, постоянного лабораторно-клинического контроля гемостаза у пациентов с ОВС для проведения своевременной диагностики и назначения адекватной комплексной антикоагулянтной, дезагрегантной, антиоксидантной и афферентной терапии.
Литература
1. Крылова А.А., Запускалов, И.В., Кривошеина О.И. Этиология и патогенез тромбоза ретинальных вен: современное состояние проблемы // Бюллетень сибирской медицины. 2015. Т. 14. № 2. С. 82–91 [Krylov A.A., Zapuskalov I.V., Krivosheina O.I. The etiology and pathogenesis of retinal vein thrombosis: a modern condition of a problem.// Bulletin of the Siberian medicine. 2015. Vol. 14(2). P. 82–91 (in Russian)].
2. Кобилянская В.А. Резистентность к активированному протеину С – причина наследственной и приобретенной тромбофилии // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2004. Т. XI. № 3. Приложение. С. 20–25 [Kobilyanskaya V.A. Resistance to the activated protein C - the cause of hereditary and acquired trombophilia // Scientific notes Saint Petersburg State Medical University named after Acad. I.P. Pavlov. 2004. Vol. XI(3). Prilozhenie. P. 20–25 (in Russian)].
3. Папаян К.А., Савенкова Н.Д. Антифосфолипидный синдром в практике педиатра-нефролога // Тромбоз, гемостаз и реология. 2014. № 2. С. 9–15 [Papayan K.A., Savenkova N.D. Antiphospholipid syndrome in the practice of pediatrician - nephrologist // Thrombosis, hemostasis and rheology. 2014. № 2. P. 9–15 (in Russian)].
4. Смирнова Т.В. Офтальмологические проявления антифосфолипидного синдрома // Вестник офтальмологии. 2008. № 2. С. 49–53 [Smirnova T.V. Ophthalmic manifestations of antiphospholipid syndrome // Annals of Ophthalmology. 2008. № 2. P. 49–53 (in Russian)].
5. Шелковникова Т.В., Тахчиди Х.П., Кацадзе Ю.Л., Вавин Г.В., Шишлянникова Н.Ю. Особенности клинико-лабораторной диагностики нарушений в системе гемостаза у пациентов с окклюзией вен сетчатки // Медицинский алфавит. 2015. Т. 3. № 21. С. 44–47 [Shelkovnikova T.V., Takhchidi Kh.P., Katsadze Y.L., Wavin G.V., Shishlyannikova N.Y. Features of clinical and laboratory diagnosis of hemostatic disorders in patients with retinal vein occlusion // Medical alphabet. 2015. Vol. 3(21). P. 44–47 (in Russian)].
6. Шелковникова Т.В., Тахчиди Х.П., Коршунов Г.В., Кацадзе Ю.Л., Шишлянникова Н.Ю. Ретинальный тромбогеморрагический синдром у пациентов с нарушениями в системе гемостаза на фоне сахарного диабета II типа // Медицинский алфавит. 2015. Т. 2, № 8. С. 39–42 [Shelkovnikova T.V., Takhchidi Kh.P., Korshunov G.V., Katsadze Y.L., Shishlyannikova N.Y. Retinal disseminated intravascular coagulation in patients with hemostatic disorders and diabetes mellitus type II // Medical alphabet. 2015. Vol. 2(8). P. 39–42 (in Russian)].

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Pierre Fabre
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Лейкопения это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен