in patients with POAG on the monotherapy of timolol,
latanoprost and travoprost
V.F. Shmyreva, S.Yu. Petrov,
A.A. Antonov, S.S. Danilov

GU NII of Eye Diseases RAMN, Moscow
Purpose: to evaluate diurnal fluctuations of ophthalmotonus in patients with POAG and compensated IOP level on the monotherapy of timolol, latanoprost and travoprost.
Methods: all patients underwent ophthalmologic examination before study: visometry, computer static perimetry (Humphrey 30–2, SITA–standard), pachymetry, tonometry, gonioscopy, ophthalmoscopy. After that diurnal tonometry in all patients was performed in 8 am, 12 am, 4 pm, 8 pm during 5 days with usage of Shiots tonometer.
Results: There were included 60 of patients which were divided into 3 groups: 1st group consisted of 15 patients ( 26 eyes), received timolol 0,5% 2 times a day; 2nd – 15 patients (19 eyes) – latanoprost 0.005% 1 time per day; 3rd group – 15 patients ( 21 eyes) – travoprost 0.004% 1 time per day. Latanoprost and travoprost instillation resulted in more evident IOP decrease (14, 6±1,5 and 14,5±1,2 mm Hg, accordingly) in comparison with timolol (17,7±1,6 mm Hg). The lowest diurnal fluctuations were registered in travoprost group (1,0±0,5), more evident – in latanoprost group –(2,5±0,5) and maximal – in timolol group (3,6±0,9).
Conclusion: Prostaglandin analogues allow reaching the evident hypotensive effect and good control of the diurnal fluctuations of IOP level.

Патогенез глаукомы многофакторен и включает два основных механизма: один из них действует в переднем отделе глаза и приводит в конечном итоге к повышению внутриглазного давления (ВГД), другой, локализующийся в заднем отделе глазного яблока, способствует развитию специфической атрофии зрительного нерва. Это диктует определенную тактику лечения больных глаукомой: снижение ВГД до уровня толерантного и создание таким образом условий для сохранения зрительных функций. Однако в настоящее время исследователями признан еще один фактор риска прогрессирования глаукомной оптической нейропатии – значительные суточные колебания ВГД. Предположи­тельно его колебания могут нарушать механизмы гомеостаза и вызывать неравномерные нагрузки на зрительный нерв, что в свою очередь ускоряет прогрессирование заболевания [2,5]. С одной стороны, известно, что амплитуда колебаний в норме увеличивается с возрастом, с другой – у пациентов с глаукомой величина колебаний офтальмотонуса превышает нормальные показатели, провоцируя дальнейшее ухудшение зрительных функций [3]. Таким образом, определение гипотензивного препарата, не только снижающего среднесуточный показатель ВГД, но и максимально выравнивающего кривую суточных колебаний офтальмотонуса, поможет определить оптимальную тактику местной гипотензивной терапии глаукомы.
Цель исследования: оценить суточные колебания офтальмотонуса у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой с компенсированным ВГД при монотерапии тимололом, латанопростом и травопростом.
Материал и методы
Исследование проводилось открытым методом с формированием 3 опытных групп в клиническом стационаре ГУ НИИ глазных болезней РАМН с участием 60 пациентов обоего пола от 60 до 75 лет с клиническими проявлениями и подтвержденным диагнозом первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) I–III стадии и компенсированным офтальмотонусом.
До госпитализации пациенты проходили комплексное обследование, включающее визометрию, компьютерную статическую пороговую периметрию (Humphrey 30–2, SITA–standard), пахиметрию (А–скан пахиметр Sonomed 300A, США), тонометрию тонометром Гольдмана под местной инстилляционной анестезией (Алкаин 0,5%, с.а. Алкон Куврер н.в., США), гониоскопию, офтальмоскопию (Фундус–камера Topcon 200, США).
Были отобраны пациенты, находившиеся на монотерапии соответствующими препаратами в течение не менее 1 мес. до госпитализации:
– группа 1 (15 пациентов, 26 глаз): Арутимол 0,5% (Шовен анкерфарм ГМБХ, Германия) – 2 раза/сут.;
– группа 2 (15 пациентов, 19 глаз): Ксалатан® 0,005% (Пфайзер Интернэшнл Инк., США) – 1 раз на ночь;
– группа 3 (15 пациентов, 21 глаз): Траватан 0,004% (с.а. Алкон Куврер н.в., США) – 1 раз на ночь.
Всем пациентам инстилляции проводились опытной медицинской сестрой, что позволяло исключить возможность некомплайентности.
В группу 4 вошло 15 пациентов (17 глаз) после синусотрабекулэктомии, проведенной в сроки не менее 6 мес. до обследования, без местной гипотензивной терапии.
В стационаре каждому пациенту одним и тем же офтальмологом проводилась суточная тонометрия с интервалом в 4 часа: в 8:00, в 12:00, в 16:00 и 20:00. Тонометрию осуществляли в течение 5 рабочих дней (понедельник – пятница) импрессионным тонометром Шиотца (Германия) под местной инстилляционной анестезией (Алкаин 0,5%). В конце дня проводили контрольную калибровку тонометра.
Принципы исключения из исследования:
– при применении других местных или системных препаратов, влияющих на офтальмотонус;
– при отсутствии компенсации офтальмотонуса;
– при выявлении в анамнезе повышенной чувствительности к компонентам, входящим в состав препаратов;
– при выявлении в процессе исследования отчетливых изменений лабораторных показателей, свидетельствующих о тяжелых заболеваниях, беременности или лактации;
– по требованию больного или его родственников.
Статистическая обработка результатов проводилась в программе MS Office Excel 2007. Вычислялись среднее значение, максимум, минимум и среднеквадратичное отклонение.
Результаты и обсуждение
У всех пациентов (n=60) ранее была диагностирована ПОУГ. Средний возраст больных составил 67±12 лет. 26 пациентов (43%) были мужского и 34 (57%) – женского пола. Средняя толщина центральной зоны роговицы составила 543,7±17,3 микрона. Пациентов с более тонкой или толстой роговицей не включали в исследование, поскольку в этом диапазоне тонометрическое ВГД при аппланационной тонометрии по Гольдману и импрессионной по Шиотцу наиболее точно приближено к значению истинного офтальмотонуса. Среднее значение остроты зрения с коррекцией составило 0,8±0,2 (от 0,2 до 1,0). Среднее отклонение (MD), по данным статической периметрии, составило – 5,67±2,94 dB. Ни один пациент не был исключен из исследования.
Результаты контроля Р0 на различных медикаментозных режимах представлены в таблице 1.
В среднем в исследуемой группе применение латанопроста и травопроста дало более существенное снижение офтальмотонуса (14,6±1,5 и 14,5±1,2 соответственно) по сравнению с тимололом (17,7±1,6). Несколько лучший гипотензивный эффект вполне ожидаемо отмечен у пациентов после фистулизирующей хирургии. Такой же результат показывают интервалы min–max колебаний. Впрочем, следует учесть, что в исследование были включены пациенты, находившиеся на указанной терапии длительное время. Таким образом, оценка гипотензивного эффекта затруднена, поскольку сравнения с Р0 до терапии не проводилось.
Наименьшие суточные колебания среди больных на гипотензивном режиме были отмечены в группе с травопростом (1,0±0,5), более выраженные – в группе с латанопростом (2,5±0,5) и максимальные – при применении тимолола (3,6±0,9). В случаях с хирургическими пациентами колебания Р0 оказались крайне малы (0,4±0,6) (рис. 1).
Факт существенного повышения амплитуды суточных колебаний при глаукоме доказан многими исследователями. Еще Масленников А.И. в 1905, исследуя ВГД в различное время суток, установил, что величина суточных колебаний уровня ВГД у больных глаукомой значительно выше, чем у здоровых [1]. Позже эти же выводы были подтверждены в работах Drance S.M., Katavisto M. и Kitaza­wa Y. [7,11,12]. Согласно указанным исследованиям, различия во флюктуациях офтальмотонуса при глаукоме могут превышать нормальные значения в 1,5 раза.
Доказана корреляция колебаний ВГД с состоянием зрительных функций. Так контроль суточных колебаний в течение 5 дней у пациентов с ПОУГ с анамнезом болезни не менее 5 лет показал, что повышение флюктуаций с 3,1 мм рт.ст. до 5,4 мм рт.ст. повышает риск прогрессирования болезни более чем в 5 раз [3]. В работе Nouri–Mahdavi K. также отмечена прямая зависимость изменения полей зрения от суточных колебаний ВГД при сроке наблюдения около 7 лет [15].
Большинство авторов сообщают о корреляции между снижением ВГД на местном гипотензивном режиме и уменьшением амплитуды флюктуаций. Еще в 1988 г. Beggs I.S., исследуя гипотензивную эффективность ряда препаратов у больных с впервые выявленной глаукомой, указал на хорошее подавление флюктуаций при назначении тимолола. Согласно его данным, хороший эффект β–блокатора сопровождался снижением колебаний до 3 мм рт.ст. Chiselita D., сравнивая уровень флюктуаций в группах с препаратами и без, отметил существенное снижение амплитуды колебаний на местной терапии [6]. Появление аналогов простагландина F2α с выраженным гипотензивным эффектом стимулировало изучение их влияния на суточные колебания ВГД. Raber T. (2005) высказал предположение, что эти препараты обладают уникальным воздействием и на увеосклеральный отток, и на трабекулярную сеть, вследствие влияния на различные FP–рецепторы дренажной системы глаза, что может обеспечивать наиболее выраженное снижение как среднего уровня ВГД, так и его суточных колебаний [16]. По данным Nordmann J.P., флюктуации ВГД на тимололе, Трава­тане и Ксалатане® составили соответственно 4,82, 4,22 и 3,97 мм рт.ст. Однако, если статистически значимые различия во флюктуациях между простагландинами и b–блокатором были выявлены, то при сравнении простагландинов между собой различия оказались недостоверными. В исследовании Hepsen I.F. достоверно показана более высокая эффективность травопроста в снижении колебаний ВГД по сравнению с Ксалатаном® и люмиганом [10]. Garcia–Feijoo J. также отметил преимущества травопроста над латанопростом в подавлении флюктуаций при 6–кратном суточном измерении офтальмотонуса [9]. К похожим заключениям пришли в своих работах Netland P.A. и DuBiner H. [8,13]. Факт минимальных суточных колебаний после эффективной фистулизирующей хирургии признан всеми исследователями.
Согласно нашим данным, неселективные β-блокаторы обладают доказанным гипотензивным эффектом и удерживают удовлетворительный уровень суточных колебаний Р0 (3,6±0,9 мм рт.ст.), что не противоречит данным литературы. Простагландины, являясь лидерами в снижении ВГД, обеспечивают минимальный уровень флюктуаций, что может обеспечивать более стабильный контроль над состоянием зрительных функций. Уровень колебаний офтальмотонуса при применении травопроста существенно ниже такового на латанопросте: 1,0±0,5 против 2,5±0,5 мм рт.ст., что в целом подтверждается большинством зарубежных исследователей. Наличие минимальной амплитуды флюктуаций после синусотрабекулэктомии (0,4±0,6 мм рт.ст.) является признанным фактом, что также зафиксировано результатами нашей работы.

Выводы
1. Нормализация офтальмотонуса неселективными β–блокаторами обеспечивает удовлетворительное снижение суточных колебаний ВГД.
2. Аналоги простагландина F2α обеспечивают лучший контроль над флюктуациями ВГД в сравнении с тимололом.
3. Применение травопроста сопровождается наиболее эффективным снижением амплитуды суточных колебаний ВГД среди других исследуемых препаратов.
4. Максимальный гипотензивный эффект, полученный при синусотрабекулэктомии, позволяет добиться минимальных флюктуаций ВГД.

Литература
1. Масленников А.И. О суточных колебаниях внутриглазного давления – М.: 1905. – 26 с.
2. Нестеров А.П., Егоров Е.А. О патогенезе глаукоматозной атрофии зрительного нерва // Офтальмол. журнал. – 1979. – № 7.– С. 419–422.
3. Asrani S., Zeimer R., Wilensky J. Et al. Large diurnal fluctuations in intraocular pressure re an independent risk factor in patients with glaucoma // J. Glaucoma. – 2000. – Vol. 9.– N. 2.– P. 134–142.
4. Beggs I.S., Cottle R.W. Epidemiologic approach to open–angle glaucoma: 1. Control of intraocular pressure. Report of the Canadian ocular adverse drug reaction registry program // Can. J. Ophthalmol. – 1988. – Vol. 23. – N. 6. – P. 273–278.
5. Caprioli J. Intraocular pressure fluctuation: an independent risk factor for glaucoma? // Arch. Ophthalmol. – 2007. – Vol. 125. – N. 8. – P. 1124–1125.
6. Сhiselita D., Motoc I., Danielescu C. 24–hours fluctuations of intraocular pressure and blood pressure intreated and untreated glaucomatous patients compared with normal // Book of Abstract, WGA Meeting, Singapore, 2007. – P. 89.
7. Drance SM. The significance of the diurnal tension variations in normal and glaucomatous eyes. // Arch. Ophthalmol. – 1960. – Vol. 64. – N. 4. – P. 494–501.
8. DuBiner H.B., Sircy M.D., Landry T. et. al. Comparison of the diurnal ocular hypotensive efficacy of travoprost and latanoprost over a 44–hour period in patients with elevated intraocular pressure // Clin. Ther. – 2004. – Vol. 26. – N. 1. – P. 84–91
9. Garcia–Feijoo J., Martinez–de–la–Casa J.M., Castillo A. et al. Circadian IOP–lowering efficacy of travoprost 0,004% ophthalmic solution compared to latanoprost 0,005% // Current Med. Rec. and Opin. – 2006. – Vol. 22. – N. 9. – P. 1689–1697.
10. Hepsen I.F., Ozkaya E. 24–hour IOP control with latanoprost, travoprost and bimatoprost in subjects with exfoliation syndrome and ocular hypertension // Eye. – 2007. – Vol. 21. – N. 4. – P. 453–458.
11. Katavisto M. The diurnal variations of ocular tension in glaucoma // Acta Ophthalmol. (Copenh.). – 1964. – Vol. 46. – Suppl. 78. – P. 100–130.
12. Kitazawa Y., Horie T. Diurnal variation of intraocular pressure in primary open–angle glaucoma // Am. J. Ophthalmol. – 1975. – Vol. 79. – N. 4. – P. 557–566.
13. Netland P.A., Landry T., Sullivan E.K. et al. Travoprost study group. Travoprost compared with latanoprost and timolol in patients with open–angle glaucoma or ocular hypertension // Am. J. Ophthalmol. – 2001. – Vol. 132. – N. 4. – P. 472–484.
14. Nordmann J.P., LePen C., Lilliu H., H., Berdeaux G. Estimating the long–term visual field consequences of average daily intraocular pressure and variance // Clin. Drug Invest. – 2003. – Vol. 23. – N. 7. – P.431–438.
15. Nouri–Mahdavi K., Hoffman D., Coleman A.L. et al. Predictive factors for glaucomatous visual field progression in the Advanced Glaucoma Intervention Study // Ophthalmology. – 2004. – Vol. 111. – N. 9. – P. 1627–1635.
16. Raber T. Influence of prostaglandins on aqueous humour dynamics and intraocular pressure // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. – 2005. – Vol. 222. – N. 10. – P. 802–806.