associated with dry eye syndrome; pathogenic
approaches to complex treatment
Yu.F. Maychuk, E.A. Mironkova
FGU Moscow NII of Eye Diseases named after Gelmgoltsa
Purpose: to study clinical forms of meibomian glands dysfunction (MGD), defects of tear film and immune status and develop pathogenic approaches to treatment.
Materials and methods: 162 patients with MGD were included into the study. All patients were put in to 5 groups depending on the type of MGD. The control group included 25 participants.
Beside standard ophthalmologic examination Shirmer test, Norn test, fluorescein test, rose bengal and lissamine green staining, pH measurement, tear meniscus measurement, bacteriological and immunological study were carried out.
Treatment included: Ophthalmoferon, Vit–A–pos eye ointment, Prenacid eye ointment, additionally – Metronidazole eye drops or Ofloxacin eye ointment.
Results and conclusion: This study allowed to define various clinical types of MGD and associated changes of tear film and cornea and local immune deviations. This may help in development of adequate treatment methods based on etiology and pathogenesis.
В настоящее время в офтальмологической практике все большее значение приобретает раннее выявление и лечение синдрома сухого глаза (ССГ). Это связано с довольно большой распространенностью заболевания. Как установлено в последние годы, ССГ имеет более широкое распространение, чем считали раньше [1]. В среднем пораженность ССГ достигает 2% всего населения, но чаще выявляется в старших возрастных группах. По нашим данным, от 25 до 50% больных, обращающихся с заболеваниями конъюнктивы и роговицы, имеют нарушения слезной пленки [2]. Однако диагностика этого синдрома не всегда точна и своевременна, а лечение в основном носит слезозаместительный характер.
В свете современных знаний ССГ можно определить, как комплекс признаков выраженного или скрыто протекающего роговичного или роговично–конъюнктивального ксероза, патогенетически обусловленного длительным нарушением стабильности слезной пленки. Причины нарушения стабильности слезной пленки весьма разнообразны. Получила признание концепция роли воспаления в развитии ССГ [3]. Одной из важных причин можно считать дисфункцию мейбомиевых желез (ДМЖ), отвечающих за выработку липидного слоя слезной пленки, препятствующего испарению слезной жидкости с поверхности роговицы. Уже в первых наших наблюдениях была отмечена роль ДМЖ в патогенезе развития роговичных поражений [4]. Клинически ДМЖ характеризуется стагнацией мейбомиального липидного секрета, а обструкция выводных протоков желез вызвана или кератинизацией протока при длительном воспалительном процессе (хронический блефароконъюнктивит) или качественными изменениями липидного состава секрета (нарушение обменных процессов) [5].
Целью нашей работы стало изучение клинических форм дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ), нарушений слезной пленки и изменений местного иммунного статуса, а также разработка патогенетических подходов при выборе лекарственной терапии.
Материалы и методы. В данное исследование были включены 162 человека, проходивших обследование и лечение в отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз НИИ глазных болезней им. Гельмгольца c диагнозом дисфункция мейбомиевых желез. Из них 139 (85,9%) человек находились на амбулаторном наблюдении и лечении, остальные 23 (14,1%) проходили курс стационарного лечения.
В ходе проводимых исследований были выделены следующие группы больных: дисфункция мейбомиевых желез на фоне инфекционного (бактериального) блефарита – 31 пациент, ДМЖ на фоне демодекозной инвазии – 43 человека, дисфункция мейбомиевых желез на фоне нарушения гормонального фона (климакс, дисфункция яичников) – 36 человек, четвертую группу составили больные с выраженной клиникой ДМЖ без бактериального или демодекозного поражения век и без клинических проявлений гормонального дисбаланса – 52 человека, группу контроля составили здоровые люди – 25 человек. При обследовании больных, помимо общепринятых клинических офтальмологических методов диагностики, применялись иммунологические методы исследования слезной жидкости для выяснения состояния местного иммунитета (совместно с О.С. Слеповой). IgA и его секреторная форма sIgA являются основными показателями иммунитета слизистых оболочек, и только этот класс Ig содержится в 100% случаев в нормальной человеческой слезе [6].
Результаты. Клинические исследования взаимосвязи поражений роговицы и различных форм ДМЖ позволили разработать клиническую классификацию ДМЖ, отражающую не только функциональное состояние самих мейбомиевых желез, но и соответствующие изменения ССП, времени разрыва слезной пленки, индекса слезного мениска, ксеротических изменений бульбарной конъюнктивы и роговицы, состояние эпителия роговицы.
В классификации выделены пять клинических форм дисфункции:
ДМЖ I – аномальная гиперсекреция МЖ на фоне кистозных изменений выводных протоков МЖ (рис. 1);
ДМЖ II – сочетание гиперкератозного пломбирования выводного протока МЖ и гиперсекреции МЖ;
ДМЖ III – гиперкератозное пломбирование протоков МЖ (рис. 2);
ДМЖ IV – сочетание гиперкератозного пломбирования МЖ и рубцовых изменений выводных протоков МЖ;
ДМЖ V – рубцовые изменения выводных протоков МЖ и краев век (рис. 3).
Клинические характеристики каждой формы ДМЖ и наиболее характерные изменения роговицы суммированы в таблице 1.
Анализируя данные клинических наблюдений, можно рассматривать вышеуказанную классификацию не как изолированные формы дисфункции, а как стадии одного патологического процесса: гиперсекреторная форма (ДМЖ – I) с наличием активного воспаления, постепенно переходящего в хроническое и сопровождающегося процессами гиперкератинизации в структуре железы, что отражается на качественном изменении состава липидного секрета, клинически проявляющегося в изменении плотности секрета МЖ, застое его в выводных протоках (ДМЖ – II–III). Далее хроническое воспаление приводит к дистрофическим изменениям структуры МЖ с угасанием ее секреторной активности (ДМЖ – IV–V). Нами было отмечено, что по мере угасания секреторной активности МЖ происходят значительные изменения в структуре слезной пленки (снижается объем суммарной слезопродукции, уменьшается время разрыва слезной пленки и индекс слезного мениска) и состоянии конъюнктивы и роговицы (увеличение ксероза и участков поврежденного эпителия роговицы).
По анамнестическим и клиническим данным больные были разделены на этиологические группы ДМЖ. Для каждой из этих групп были выделены наиболее характерные изменения как со стороны ДМЖ, так и тяжести поражений роговицы. Для ДМЖ на фоне бактериального блефарита наиболее характерна ДМЖ – II и единичные микроэрозии роговицы; ДМЖ на фоне демодекозной инвазии – IV и V формы, на роговице единичные микроэрозии или эпителиопатия. Наиболее противоречивые данные были в группах ДМЖ на фоне гормонального дисбаланса: в равных соотношениях отмечены ДМЖ I–II–III формы, роговица интактна всего у 5,5%, у основной массы?– единичные микроэрозии или эпителиопатия. Такую ситуацию, по данным литературы, можно объяснить андрогенной регуляцией как функции самих МЖ, так и активности защитных механизмов слизистых. Для группы ДМЖ смешанной этиологии характерно наличие всех клинико–функциональных форм ДМЖ и соответствующих им поражений роговицы.
Результаты исследований местного и общего иммунологического статуса у больных с ДМЖ показали, что наибольшим колебаниям подвержен уровень IgA и его секреторная форма sIgA. Нормальные показатели IgA и sIgA в целом отмечались редко (13,6%), у молодых пациентов с гиперсекреторными формами ДМЖ и интактной роговицей. У женщин с гормональной дисфункцией в подавляющем большинстве случаев выявлялось параллельное снижение IgA и sIgA, в группе ДМЖ на фоне демодекозной инвазии преобладало повышение sIgA (65%) при различных уровнях IgA (чаще – сниженном, реже – нормальном или повышенном), что свидетельствует о явных особенностях местного реагирования в условиях длительно персистирующей демодекозной инвазии, проявляющихся гиперсекрецией секреторного IgA.
В группе ДМЖ смешанной этиологии выявлялись разнообразные варианты сдвигов и сочетания IgA и sIgA, но в основном – параллельное снижение, а в случаях недавнего хирургического вмешательства – повышение. Дифференциальный анализ показал, что в начальных и промежуточных формах ДМЖ и интактной роговице отмечается тенденция к снижению IgA и sIgA, тогда как при терминальной форме ДМЖ с сопутствующими макроэрозиями роговицы отмечена тенденция к повышению уровня IgA при нормальном или сниженном sIgA. Наиболее неблагоприятным в прогностическом плане является сочетанный дефицит IgA и sIgA в слезной жидкости пациентов с ДМЖ. Гиперсекреция sIgA и/или IgA при ДМЖ может рассматриваться как компенсаторная реакция, при которой поражения роговицы развиваются значительно реже. Эти особенности обусловливают целесообразность дифференцированного подхода к лечению больных с ДМЖ.
Обобщение результатов клинико–иммунологического скрининга больных с ДМЖ и признаков синдрома «сухого глаза» показало, что в большинстве случаев характерные изменения как клинических (стабильность слезной пленки, время разрыва слезной пленки и т.д.), так и иммунологических показателей (депрессия IgA и его секреторной формы sIgA) выявлялись уже при гиперсекреторной форме ДМЖ I, задолго до появления или усугубления патологического процесса в роговице. Существенно, что эти многофакторные сдвиги развивались, несмотря на проводимую базисную слезозамещающую терапию, что указывало на недостаточность последней и необходимость целенаправленного патогенетически обоснованного лечения для профилактики возникновения и прогрессирования поражений роговицы при синдроме «сухого глаза» на фоне ДМЖ.
Исходя из полученных нами данных подходы к профилактике поражений роговицы при ДМЖ должны в первую очередь ориентироваться на коррекцию местного иммунологического статуса и восстановление липидного слоя слезной пленки, с учетом предложенной клинической классификации ДМЖ и этиологических факторов, способствующих развитию ДМЖ.
В качестве иммуномодулирующего препарата всем больным назначали глазные капли Офтальмоферон, в состав которого входят человеческий рекомбинантный интерферон a–2b в высокой концентрации – 10000 ЕД/мл, дифенгидрамин, борная кислота и полимерная основа. Офтальмоферон является стабильной формой рекомбинантного интерферона (ЗАО «ФИРН М»). Экспериментальные медико–биологические и клинические исследования были выполнены в Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца [7]. Инстилляции Офтальмоферона проводились 2 раза в день в течение 30–45 дней.
При ДМЖ независимо от клинической формы страдает липидный слой слезной пленки, что обусловлено нарушением адекватной секреторной активности МЖ. Наиболее выраженные изменения стабильности слезной пленки характерны для ДМЖ III – V, что необходимо учитывать при выборе терапии, отдавая предпочтение мазевым лекарственным формам. В качестве препарата, стабилизирующего слезную пленку и оказывающего репаративное воздействие на роговицу, применяли Вит–А–ПОС (Ursapharm Arzneimittel GmbH & Co. KG), в состав которого входит витамин А (инстилляция 2 раза в день). Известно иммунотропное воздействие ретиноидов, витамин А является высокоэффективным стимулятором иммунитета, обеспечивая продукцию интерлейкинов и интерферонов [8,11]. Стабильность слезной пленки в данном случае обеспечивалась мазевой основой (ланолин, белый вазелин, жидкий парафин). Для групп ДМЖ на фоне гормонального дисбаланса и ДМЖ смешанной этиологии наиболее характерны формы ДМЖ III–V, которые сопровождаются снижением секреторной активности МЖ и наиболее выраженными нарушениями слезной пленки и роговицы, что обусловливает дополнительное применение Вит–А–ПОС в этих этиологических группах. Схема лечения: 2–3 раза в сутки.
В группе ДМЖ на фоне бактериального блефарита учитывалось наличие бактериальной флоры (стафилококк у 21 больного, пневмококк у 4 больных, сочетание стафилококка и пневмококка – у 5 больных, синегнойная палочка – у 1 больного), поддерживающей воспалительный процесс. В качестве средства антибактериальной терапии была выбрана глазная мазь Офлоксацин 0,3% (ОАО «Синтез», г. Курган). В состав глазной мази Офлоксацин входят активное вещество офлоксацин 3,0?мг, вспомогательные вещества: нипагин, нипазол, вазелин – мазевая основа. По данным литературы, офлоксацин применяется и в качестве стабилизатора слезной пленки [9,10,12]. Такой двойной механизм действия глазной мази Офлоксацин особенно важен при ДМЖ на фоне бактериального блефарита. Схема лечения: 2 раза в сутки?– 14 дней.
Для группы ДМЖ на фоне демодекозного блефарита нами был разработан комплексный способ лечения, включающий массаж век, обработку корней ресниц 0,5%–м раствором метронидазола и аппликации на кожу век мази пренацид. Метронидазол – 0,5%–й раствор, применяется как в дерматологии, так и в офтальмологии. Метронидазол обладает неспецифическим действием на реактивность организма в целом и на нервно–сосудистый аппарат кожи, стимулируя адренергические структуры вегетативной нервной системы, повышает активность Т–звена местного иммунитета, оказывает антипаразитарное действие на Demodex.
Пренацид – глюкокортикоид (дезонид динатрия фосфат) для местного применения в офтальмологии, выпускаемый в виде глазной мази 0,25% (S.I.F.I. Италия). Оказывает выраженное противовоспалительное действие, уменьшает проницаемость сосудов, хемотаксис, способствует стабилизации лизосом, оказывает сосудосуживающее действие при воспалительной гиперемии. В молекуле активного вещества отсутствует галоген, что исключает возможность негативного влияния на эпителий и подкожную ткань. Мазевая форма также способствует стабилизации слезной пленки. Схема лечения: 1 раз в сутки в течение 30 дней.
В качестве слезозамещающей базисной терапии, применяемой во всех этиологических группах ДМЖ, применяли Дефислез (ОАО «Синтез», г. Курган (Россия), в состав которого входит гидроксипропилметилцеллюлоза и консервант – бензалкониум хлорид. Проведенные доклинические исследования глазных капель Дефислез показали их безопасность и хорошую переносимость. Анализ полученных экспериментальных данных позволяет говорить об отсутствии тормозящего эффекта на эпителизацию эрозированной роговицы при местном применении глазных капель Дефислез. Схема лечения: 4–6 инстилляций в сутки.
Показания к назначению медикаментозной терапии наблюдавшимся нами больным определялись с учетом комплекса лабораторных и клинических показателей.
Эффективность комплексного лечения синдрома сухого глаза при дисфункции мейбомиевых желез:
Восстановление функции мейбомиевых желез 36%
Нормализация суммарной слезопродукции 47%
Восстановление времени разрыва слезной пленки 81%
Улучшение состояния век 69%
Эпителизация роговицы 67%
Длительность лечения сократилось на 27%
Частота инстилляций искусственной слезы
сократилась в 2 раза 79%
Как видно из вышеперечисленных данных, этиопатогенетическое лечение синдрома сухого глаза, включающее фармакотерапию мейбомиевых желез, позволяет значительно повысить эффективность лечения.
Заключение
Проведенные нами исследования позволили выделить различные клинические формы ДМЖ и соответствующие им по выраженности изменения слезной пленки и поражения роговицы, а также характерные сдвиги местного иммунитета. Мы полагаем, что полученные данные могут быть применены при обследовании больных с ССГ, в целях формирования групп риска развития роговичных поражений и проведения раннего патогенетически обоснованного медикаментозного лечения.
Детальное изучение патогенетических механизмов развития ДМЖ дало возможность разработать адекватные подходы при выборе этиопатогенетической терапии.
Литература
1. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично–конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). – СПб.: «Сага», – 2002. – 142с.
2. Майчук Ю.Ф., Вахова Е.С., Майчук Д.Ю., Миронкова Е.А., Яни Е.В. Алгоритмы лечения инфекционных конъюнктивитов, направленные на предупреждение развития синдрома сухого глаза. Пособие для врачей. Москва. – 2004. – С.1–15.
3. Майчук Д.Ю. Патогенетическая роль воспаления в формировании вторичного сухого глаза. // Сб.науч.статей «Современные методы диагностики в офтальмологии» 2006. – С.255–258.
4. Майчук Ю.Ф., Миронкова Е.А. Роль дисфункции мейбомиевых желез в патогенезе развития синдрома сухого глаза; выбор лекарственной терапии. // Рефракционная хирургия и офтальмология. – 2007.– №2. С.51–53.
5. Майчук Д.Ю. Клинические формы вторичного «сухого глаза»: патогенез, терапия и профилактика.//Новые технологии в лечении заболеваний роговицы. – М., 2004. – С.702–706.
6. Слепова О.С. Иммунодиагностика и обоснование иммунокоррегирующей терапии при воспалительных заболеваниях глаз. // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз. – М. –2001. – С.242.
7. Майчук Д.Ю., Яни Е.В., Щипанова А.И., Майчук Ю.Ф. Офтальмоферон в противовоспалительной и симптоматической терапии вторичного синдрома сухого глаза. // Рефракционная хирургия и офтальмология. – 2005, том 5 (№1), С. – 61–65.
8. Г.Н. Драник, Ю.А.Гриневич, Г.М.Дизик. Иммунотропные препараты. 1994. – С.199–200.
9. Майчук Ю.Ф. Фармакотерапия блефаритов. // Consilium medicum (приложение) 2001. – С.16;
10. Миронкова Е.А., Майчук Ю.Ф. Комплексная терапия хронических блефаритов и блефароконъюнктивитов. // XIV Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство». – 2007. – С.–566–567.
11. Elitsur Y, Neace C, Liu X, Dosescu J, Moshier JA Vitamin A and retinoic acids immunomodulation on human gut lymphocytes.Immunopharmacology. 1997 Jan;3
12. Goto E, Dogru M, Fukagawa K, Uchino M, Matsumoto Y, Saiki M, Tsubota K. Am J Ophthalmol. 2006 Aug. – 142(2). – P.264–70
Статья принята в печать 28 августа 2007 г.
