Лечение «сухой» формы возрастной макулярной дегенерации: изученное настоящее и перспективное будущее | Глазко Н.Г., Канаева О.А., Рабаданова М.Г.

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Лечение «сухой» формы возрастной макулярной дегенерации: изученное настоящее и перспективное будущее

string(5) "73137"

Офтальмология

1848

14 ноября 2022

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

ГБУЗ «ГВВ № 2 ДЗМ», Москва, Россия

ГБУЗ «ГКБ No 15 ДЗМ», москва

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной потери центрального зрения у пациентов старшей возрастной группы. При этом с каждым годом количество людей с выявленными изменениями на сетчатке, соответствующими разным формам макулодистрофии, неуклонно растет. Заболевание принято рассматривать как высокозначимую медико-социальную и экономическую проблему, поскольку снижение центрального зрения резко отрицательно влияет на качество жизни и работоспособность. В статье представлен анализ современных возможностей лечения «сухой» формы ВМД, используемых в настоящее время, в том числе с применением нутрицевтиков, в состав которых входит лютеин, зеаксантин, мезозеаксантин, а также обзор направлений разработок и клинических испытаний. Применение лютеин- и зеаксантинсодержащих комплексов может быть рекомендовано для профилактики как при прогрессировании ВМД, так и при наличии факторов риска ее развития, особенно у лиц старше 50 лет, а также при наличии высоких зрительных нагрузок.

Ключевые слова: возрастная макулярная дегенерация, нутрицевтики, каротиноиды, лютеин, зеаксантин, мезозеаксантин.

N.G. Glazko^1,2, O.A. Kanaeva², M.H. Rabadanova²

¹Hospital for War Veterans No. 2, Moscow, Russian Federation

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

Age-related macular degeneration (AMD) is the main cause of central vision loss in elder group of patients. At the same time, annually, the number of people with detected changes in the retina corresponding to different forms of macular dystrophy is steadily growing. The disease is considered to be a highly significant medical, social and economic problem, since a deterioration of the central vision negatively affects the life quality and work capacity of patients. The article presents an analysis of modern views concerning the current therapy possibilities for the dry form of AMD, including the use of nutraceuticals, consisting of lutein, zeaxanthin, mesoseaxanthin, as well as an overview of the directions of development and clinical trials. The use of lutein- and zeaxanthin-containing compounds can be recommended for prevention both the AMD progression and the presence of risk factors for its development, especially in persons over 50 years of age, as well as in the presence of high visual workload.

Keywords: age-related macular degeneration, nutraceuticals, carotenoids, lutein, zeaxanthin, mesoseaxanthin.

For citation: Glazko N.G., Kanaeva O.A., Rabadanova M.H. Treatment of the dry form of age-related macular degeneration: the studied present and promising future. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2022;22(4):240–246 (in Russ.). DOI: 10.32364/2311-7729-2022-22-4-240-246.

Для цитирования: Глазко Н.Г., Канаева О.А., Рабаданова М.Г. Лечение «сухой» формы возрастной макулярной дегенерации: изученное настоящее и перспективное будущее. Клиническая офтальмология. 2022;22(4):240-246. DOI: 10.32364/2311-7729-2022-22-4-240-246.

Введение

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — хроническое прогрессирующее многофакторное заболевание, которое представляет собой дегенеративный процесс, поражающий макулярную область сетчатки, а именно пигментный эпителий (ПЭ), мембрану Бруха и слой хориокапилляров. Во всем мире страдают ВМД порядка 196 млн человек, из которых 10,4 млн (5,3%) имеют умеренное или тяжелое снижение зрения вдаль, вплоть до слепоты. Согласно прогнозу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) число людей с ВМД увеличится в 1,2 раза в период с 2020 г. по 2030 г. (до 243,3 млн человек) [1, 2].

На сегодняшний день факторы риска развития ВМД четко определены, но взгляды на этиологию и патогенез ВМД разнятся, что накладывает определенные ограничения на возможности лечения. В зависимости от наличия или отсутствия неоваскуляризации ВМД можно разделить на «сухую», или не неоваскулярную, форму и «влажную», или неоваскулярную, форму. В патогенезе «влажной» формы четко определена роль фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), поэтому в качестве «золотого стандарта» лечения используется анти-VEGF-терапия [3]. Подходы к лечению «сухой» формы ВМД носят более общий характер и направлены на снижение риска прогрессирования заболевания и стабилизацию зрительных функций. Терапия направлена на остановку прогрессирования ВМД и/или восстановление зрения, при этом обязательно включает в себя постоянное наблюдение и регулярный мониторинг для своевременного выявления ухудшения зрительных функций и состояния сетчатки, в том числе и перехода во «влажную» форму с формированием неоваскуляризации. Активнее всего применяются биологически активные добавки (БАД) антиоксидантного действия, содержащие каротиноиды лютеин и зеаксантин, а также витаминно-минеральные комплексы, содержащие цинк, селен, витамины С и Е [4].

Каротиноиды: что мы о них знаем?

Виды каротиноидов

В природе встречается более 600 видов каротиноидов, около 10% поступают в человеческий организм вместе с пищей, но при этом в крови определяется лишь небольшая часть из них. Наиболее распространенными являются три неполярных каротиноида, их еще называют каротинами (α-каротин, β-каротин и ликопин), и три полярных каротиноида, которые также называют ксантофиллами (β-криптоксантин, лютеин и зеаксантин) [5, 6]. Основным классом каротиноидов, обнаруживаемых в головном мозге, являются ксантофиллы, на их долю приходится 70% от общего содержания. Из всех каротиноидов, присутствующих в организме человека, только лютеин и зеаксантин накапливаются в тканях глаза — сетчатке и хрусталике [6]. Эти каротиноиды сетчатки в совокупности называются макулярным пигментом (МП) и могут быть получены только из пищевых источников, поскольку не вырабатываются в организме человека. Кроме того, в сетчатке происходит образование одного из изомеров зеаксантина — мезозеаксантина. Без целенаправленного добавления в рацион его концентрация в крови составляет около 0,0003 мкмоль/л [7, 8]. В результате ферментативных и фотохимических процессов лютеин может трансформироваться в мезозеаксантин путем миграции одной двойной связи [6]. Образование мезозеаксантина происходит под действием фермента RPE65 — белка, специфичного для пигментного эпителия сетчатки, в связи с чем предполагается, что трансформация происходит именно там [5, 6, 9]. Именно скопление каротиноидов образует желтое пятно, видимое при офтальмоскопии. Однако распределение ксантофиллов в сетчатке различно: зеаксантин (и мезозеаксантин) сконцентрирован в основном в центральной ее части, преимущественно во внутреннем плексиформном (IPL), наружном плексиформном (OPL) и наружном ядерных слоях, в то время как лютеин располагается ближе к периферии с меньшей плотностью [5, 10, 11]. Особенности химической структуры каротиноидов МП, такие как гидроксильные группы и конъюгированные двойные связи, определяют их полярность, растворимость, светопоглощающие и антиоксидантные свойства [6, 7, 12].

Исследователи утверждают, что лютеин и зеаксантин защищают сетчатку и хрусталик от возрастных изменений [5, 13]. Сетчатка очень чувствительна к повреждениям, связанным с процессами окисления, при которых в избытке образуются свободные радикалы, и потому имеет постоянную высокую потребность в кислороде. При этом ее повреждение светом зависит от длины волны, времени воздействия и уровня мощности. Лютеин, зеаксантин и мезозеаксантин обладают способностью поглощать видимые лучи синего света (400–500 нм). Эта оптическая фильтрация особенно важна, поскольку коротковолновый (синий) свет обладает высокой реактивной способностью и может усиливать фотоокислительные дегенеративные процессы в нейросенсорных слоях сетчатки [5]. В зависимости от концентрации МП он действует как своеобразный фильтр, поглощающий 40–90% падающего коротковолнового высокоэнергетического видимого синего света, а также свободные радикалы, ингибируя перекисное окисление липидов и таким образом защищая сетчатку от окислительного стресса [7].

Другим важным свойством МП является его способность подавлять аберрации и улучшать контрастную чувствительность. Считается, что предварительная «фильтрация» синего света каротиноидами уменьшает неблагоприятные последствия бликов, рассеяния света и хроматических аберраций, что оптимизирует контрастную чувствительность [5, 14, 15]. Выявлена значительная корреляция уменьшения бликов и концентрации МП [5].

Макулярный пигмент и ВМД

В настоящее время идет активное изучение МП в основном из-за предполагаемой связи между снижением оптической плотности МП (ОПМП) и повышенным риском развития ВМД. Определено, что макулярная область с наибольшей концентрацией МП отличается большей устойчивостью к дегенеративным изменениям, а у пациентов с ВМД отмечается снижение его концентрации. В свою очередь, данные эпидемиологического анализа указывают на взаимосвязь снижения концентрации каротиноидов в крови и пище. При этом добавление в рацион продуктов, богатых ксантофиллами, увеличивает их содержание в макуле [5, 8]. Таким образом, в ретинопротективных целях рекомендуется как прием пищевых добавок, содержащих лютеин и зеаксантин, так и коррекция рациона питания. Лютеин и зеаксантин присутствуют в зеленых листовых овощах (шпинат, салат, капуста, горох, брокколи, петрушка, листовая капуста и цуккини) и желто-оранжевых фруктах (манго, апельсин, мандарин, папайя). Кроме того, их источниками являются кукуруза, твердая пшеница, яичный желток, рыбья кожа и панцирь ракообразных [7].

Уровень ОПМП используется в качестве прогностического маркера для мониторинга и оценки прогрессирования нейродегенеративных изменений в фоторецепторах и ганглиозных клетках. Наиболее показательно использование данного параметра у пациентов с ранней и промежуточной стадиями ВМД, в том числе и для прогнозирования динамики зрительных функций. Ряд исследований продемонстрировал взаимосвязь ОПМП с морфологическими изменениями в наружных слоях сетчатки, в том числе в фоторецепторах и ПЭ, а также в комплексе ганглиозных клеток сетчатки [16–18]. Также обнаружена корреляция уровня ОПМП с центральной толщиной сетчатки, а также толщиной слоя ганглиозных клеток сетчатки, внутреннего плексиформного слоя и наружного ядерного слоя [10, 19].

Экспериментальное изучение эффектов β-каротина, ликопина и лютеина на клетки ПЭ сетчатки провели X.M. Gong et al. [20]. Результаты этого исследования подтверждают положительное влияние каротиноидов на клетки ПЭ и способствуют пониманию защитных механизмов, связанных с МП, в норме и при ретинальных патологиях. Исследование проводили in vitro на клетках ARPE-19, которые были получены из клеток ПЭ сетчатки человека. Сначала клетки ARPE-19 подвергали воздействию различных концентраций специфических каротиноидов, а затем сразу или постепенно воздействовали трет-бутилгидропероксидом, создавая тем самым условия гипоксии и окислительного стресса. Предварительная инкубация клеток ARPE-19 с лютеином и ликопином защищала их от окислительного стресса и гибели при концентрациях трет-бутилгидропероксида до 500 мкМ.

На протяжении многих лет проводятся исследования клинических преимуществ повышения уровня ксантофиллов в сетчатке при помощи пищевых добавок. Дополнительный прием каротиноидов обеспечивает нейроретинопротекцию за счет увеличения ОПМП и последующего предотвращения повреждений сетчатки [8, 10]. Более высокая плотность МП защищает слои сетчатки, в частности слой фоторецепторов в области фовеа, посредством двух механизмов: оптического фильтра синего света и антиоксидантного действия за счет нейтрализации свободных радикалов и уменьшения оксидативного стресса [10].

По результатам метаанализа E.J. Johnson et al. [22] установлена значительная корреляция ОПМП и зрительных функций, таких как острота зрения, контрастная чувствительность и темновая адаптация, у взрослых людей при отсутствии глазных патологий. В свою очередь увеличение ОПМП при приеме пищевых добавок, содержащих каротиноиды, способствует улучшению зрительных функций при ВМД, и, соответственно, повышению качества жизни пожилых людей за счет облегчения таких повседневных занятий, как чтение или просмотр ТВ-программ [14, 22, 23].

Проведенный R. Liu et al. [24] метаанализ нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показал, что при добавлении каротиноидов улучшение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) и контрастной чувствительности зависит от дозировки и длительности приема. Показатели МКОЗ были выше при приеме каротиноидов в течение 12 мес. и более. При этом степень прибавки МКОЗ у пациентов с ранней и промежуточной стадиями ВМД была существенно выше, чем у пациентов с поздними стадиями.

Сравнительный анализ ОПМП у здоровых людей и пациентов с «сухой» формой ВМД провели I.H. Hong et al. [25]. По результатам отмечено значительное снижение ОПМП у пациентов старше 50 лет, при этом у пациентов с «сухой» формой ВМД ОПМП была ниже, чем у здоровых людей. Основываясь на результатах, авторы пришли к заключению, что низкий уровень ОПМП может быть фактором риска развития ВМД. При этом высокий уровень лютеина и зеаксантина в сыворотке крови связан с меньшим риском развития ВМД, что обосновывает необходимость приема нутрицевтиков, в составе которых присутствуют каротиноиды.

Исследования применения каротиноидов при ВМД

Одно из самых масштабных рандомизированных клинических исследований по влиянию добавок (Age Related Eye Disease Study (AREDS)), содержащих высокие дозы β-каротина (15 мг), витаминов С (500 мг) и Е (400 МЕ), микроэлементов цинка (80 мг) и меди (2 мг), на прогрессирование ВМД и остроту зрения у пациентов в течение 10 лет определило, что частота развития поздней стадии ВМД снижалась на 25%, а риск снижения остроты зрения на 3 и более строчек уменьшался на 19%. В исследовании также было отмечено, что на фоне приема β-каротина в дозировке 15 мг у курящих или куривших в прошлом пациентов в 2 раза повышался риск развития рака легкого. После много-обещающих результатов первого исследования, принимая во внимание нежелательный канцерогенный эффект β-каротина в отношении курящих пациентов, был спланирован и проведен второй этап — AREDS2. Целью была замена β-каротина на лютеин (10 мг) и зеаксантин (2 мг), а также изучение влияния новой комбинации в сочетании с омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами на прогрессирование поздних стадий ВМД. В AREDS2 исследователи провели сравнение двух формул, содержащих β-каротин и лютеин + зеаксантин. Состав с β-каротином (15 мг) принимали только те участники, которые никогда не курили или бросили курить как минимум за 1 год до начала исследования. По окончании 5-летнего периода исследования AREDS2 специалисты пришли к выводу, что лютеин и зеаксантин не повышают риск развития рака легких, а новая формула, включающая лютеин и зеаксантин, способствует снижению риска прогрессирования ВМД примерно на 26%. После завершения 5-летнего периода исследования всем его участникам была предложена окончательная формула AREDS2, которая включала лютеин и зеаксантин вместо β-каротина. Такое решение было принято в связи с тем, что необходимо было создать эффективную формулу добавки, которую мог бы использовать любой пациент независимо от того, курит он или нет. В 2022 г. были опубликованы результаты анализа 10-летнего периода AREDS2, который выявил, что у тех, кто когда-либо курил, прием β-каротина увеличивал риск развития рака легкого в 2 раза, несмотря на то что вторую половину исследуемого периода все участники принимали формулу без него. Кроме того, через 10 лет наблюдения у группы, которая с самого начала принимала формулу, содержащую лютеин и зеаксантин, было отмечено дополнительное снижение риска прогрессирования ВМД до поздней стадии на 20% по сравнению с теми, кто вначале принимал β-каротин [4, 26].

Параллельно AREDS проводился целый ряд крупных исследований, посвященных влиянию нутрицевтиков на макулярную область сетчатки. CARMA (Carotenoids and Coantioxydants in Age Related Maculopathy Study), 3-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, было посвящено изучению влияния каротиноидов и антиоксидантов на состояние сетчатки у пациентов с ВМД. Исследование проводилось в Ирландии, в него были включены пациенты старше 50 лет с начальной формой ВМД. Пациенты получали формулу, содержащую лютеин 12 мг, зеаксантин 0,6 мг, витамин С 150 мг, витамин Е 15 мг, цинк 20 мг, медь 0,4 мг. На фоне приема данной формулы в течение 12–36 мес. было выявлено увеличение ОПМП и, как следствие, стабилизация течения ВМД, а также улучшение зрительных функций [27]. По результатам исследования LUNA уже после 4 мес. приема лютеина, зеаксантина, цинка, селена, витаминов С и Е отмечается увеличение ОПМП в радиусе 0,5 градуса от центра сетчатки у здоровых людей и пациентов с ВМД. При этом высокие показатели сохраняются на протяжении 3 мес. после окончания курса терапии [28, 29]. В мультицентровом исследовании LUTEGA проводилось сравнение группы, принимающей добавки с лютеином, и группы, принимающей плацебо. У пациентов старше 50 лет измеряли концентрацию лютеина в крови, ОПМП и остроту зрения через 1, 3, 6 и 12 мес. от начала исследования. В группе лечения на протяжении всего периода наблюдения отмечалось повышение концентрации лютеина в плазме крови и увеличение ОПМП. В контрольной группе у пациентов отмечалось снижение ОПМП в течение 1 года. Данные о прибавке остроты зрения в группе лечения по сравнению с контрольной группой обладают низкой корреляционной достоверностью, что связывают с относительно малым периодом наблюдения [10].

Лечебное или профилактическое действие препаратов достигается за счет создания и поддержания оптимальной концентрации действующего вещества в очаге заболевания. Для ее достижения необходимо учитывать скорость и степень всасывания действующего вещества или активной части его молекулы, т. е. его биодоступность, которая зависит в том числе и от объема его поступления. Стресс, употребление алкоголя, курение, прием лекарственных препаратов, непривычные условия окружающей среды и многие другие факторы могут оказывать свое влияние на биодоступность активных веществ [30, 31]. Значит, для профилактики и лечения ВМД необходимо поддерживать определенный объем поступления лютеина и зеаксантина в кровь с целью достижения необходимой концентрации их в сетчатке. Степень всасывания каротиноидов во многом зависит от состава пищи, употребляемой человеком, и может колебаться в диапазоне от 5% до 50% [31]. При этом улучшает их всасывание в желудочно-кишечном тракте употребление жиров и масел. Попадание молекул лютеина и зеаксантина в сетчатку осуществляется как путем диффузии, так и по градиенту концентрации [32]. Это значит, что для достижения определенной концентрации лютеина и зеаксантина в сетчатке необходимо обеспечить стабильную и достаточно высокую концентрацию лютеина и зеаксантина в крови. С этой целью можно использовать препараты и БАД к пище с контролируемым и постепенным высвобождением биологически активных веществ [33]. Примером может служить БАД Окувайт® Форте в виде таблеток, содержащих микрокапсулы с контролируемым высвобождением лютеина (6 мг) и зеаксантина (0,5 мг), а также с витамином C (60 мг), витамином E (8,8 мг), цинком (5 мг) и селеном (20 мкг).

В недавнем сравнительном исследовании проводилась оценка эффективности разных форм добавок, содержащих каротиноиды. В двух группах пациенты с начальными формами ВМД получали микронизированную жидкую каротиноидную добавку на основе липидов и каротиноидную мультивитаминную добавку (по формуле AREDS2) в виде капсулы с мягким гелем. Эффективность оценивалась по динамике показателей остроты зрения, темновой адаптации и контрастной чувствительности, а также уровню ОПМП через 3 и 6 мес. после начала лечения. После окончания исследования было отмечено существенное улучшение контрастной чувствительности через 6 мес. в группе, получавшей микронизированную жидкую каротиноидную добавку на основе липидов. В группе пациентов, применявших капсулы с мягким гелем, также отмечалась тенденция к улучшению контрастной чувствительности, однако данные оказались статистически незначимы. Но в то же время динамики остальных показателей (острота зрения, темновая адаптация и ОПМП) выявлено не было ни в одной из исследуемых групп. Авторы полагают, что необходимо более длительное наблюдение, а также контроль дополнительных параметров по данным электрофизиологических исследований и оптической когерентной томографии с функцией ангиографии. Обоснованием такого исследования стало предположение, что действие обычных добавок с каротиноидами может быть ограничено за счет эффективности абсорбции их форм. В свою очередь микронизированная форма содержит частицы уменьшенного диаметра, что облегчает их всасывание в кровоток, увеличивая биодоступность и эффективность [34].

Разработки в области иных направлений лечения «сухой» формы ВМД

Так как ВМД представляет собой сложное многофакторное заболевание, то постоянно продолжается поиск и разработка новых стратегий лечения ее форм. Эта цель может быть достигнута за счет усовершенствования новых лекарственных форм, оригинальных механизмов для доставки лекарственных средств, а также безопасного внедрения устройств доставки лекарств.

В качестве новых методов лечения, способных снизить прогрессирование ВМД до поздней стадии заболевания, активно изучаются:

моноклональные антитела против β-амилоида;

ингибиторы каскада комплемента;

нейропротекторы;

модуляторы зрительного цикла;

генная терапия;

клеточная терапия.

В основном изучение этих методов лечения проходит при далеко зашедшей форме «сухой» ВМД, преимущественно начиная с географической атрофии (ГА).

Моноклональные антитела против β-амилоида

Накопление β-амилоида в друзах, в частности амилоидных пептидов А 1–40 (A40) и A 1–42 (A42), участвует в патогенезе развития ВМД. Кроме того, амилоидные пептиды ингибируют активность фактора комплемента I (CFI), ответственного за альтернативный путь активации системы комплемента, что приводит к индукции воспаления [35]. Исходя из этого появилась гипотеза, согласно которой снижение продукции амилоидных пептидов может замедлить прогрессирование ВМД. В США было разработано моноклональное антитело RN6G (PF-04382923), которое улавливает и связывает β-амилоид на периферии сетчатки. В исследовании RN6G на мышах в опытной группе снижалось токсическое накопление β-амилоида в макуле. Однако во II фазе испытания при внутривенном введении моноклонального антитела больным с ГА не наблюдалось клинически значимого улучшения зрительной функции или снижение скорости увеличения ГА [36]. Полностью гуманизированный мышиный иммуноглобулин G1 против человеческого β-амилоида (GSK933776) был разработан и первоначально использовался для лечения болезни Альцгеймера. В качестве препарата для лечения ВМД GSK933776 был протестирован в исследовании I и II фаз. В исследовании I фазы оценивалась фармакокинетика и различные способы введения (внутривенное или подкожное в дозе 200 мг). Во II фазе исследования не наблюдалось никакой корреляции между скоростью увеличения ГА и вариациями CFI [37, 38].

Ингибиторы компонентов системы комплемента

В настоящее время изучается несколько стратегий лечения, которые модулируют систему комплемента у пациентов с ВМД. Экулизумаб представляет собой антитело IgG, участвующее в ингибировании компонента комплемента C5. Исследование его эффективности и безопасности при ГА прошло 2 фазы, однако существенного влияния на скорость прогрессирования заболевания выявлено не было. Исследования двух других препаратов (лампализумаб и тесидолумаб) также не продемонстрировали клинически значимых результатов в снижении прогрессирования ГА при ВМД [39]. Рисутеганиб для интравитреального введения во II фазе плацебо-контролируемого исследования показал увеличение МКОЗ на ≥8 букв ETDRS от исходного уровня у 48% пациентов в основной группе по сравнению с 7,1% в группе плацебо, что является статистически значимым. О серьезных нежелательных явлениях во время применения препарата не сообщалось [40]. Авацинкаптад пегол разработан для предотвращения образования мембраноатакующего комплекса и, соответственно, уменьшения гибели клеток ПЭ, вызванной разрушением их мембраны. Препарат вводится интравитреально и на данный момент проходит фазу IIb клинических испытаний у пациентов с болезнью Штаргардта, при этом оценка средней скорости изменения площади дефекта проводится по данным оптической когерентной томографии. По уже полученным результатам было выявлено снижение средней скорости прогрессирования площади ГА в течение 12 мес. Отмечается хорошая переносимость препарата [41, 42].

Нейропротекторы

Нейропротекция — направление лечения, показывающее положительные результаты в исследованиях. Основная ее цель — уменьшение апоптоза для снижения скорости прогрессирования ГА.

Цилиарный нейротрофический фактор прошел 2 фазы клинических испытаний, был признан безопасным, однако выраженных изменений в исследуемых группах обнаружено не было [43].

Бримонидин — агонист α2-адренорецепторов, который давно зарекомендовал себя как препарат для снижения внутриглазного давления, обладающий нейропротективными свойствами. Интравитреально он вводится при помощи системы (Brimo DDS), представляющей собой имплантат с замедленным высвобождением. Его использовали в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании II фазы, в ходе которого было выявлено статистически значимое уменьшение прироста площади ГА. В более крупном плацебо-контролируемом исследование BEACON IIb фазы использовали устройство нового поколения с более высокой дозой (400 мкг), которая вводилась пациентам с ГА каждые 3 мес. Через 24 и 30 мес. наблюдения прирост площади ГА в исследуемой группе снизился на 10% и 12% соответственно. Нежелательные явления ограничивались местом инъекции и быстро купировались, так как в основном были связаны с интравитреальным введением. Благодаря таким результатам была начата и продолжается III фаза исследования [44].

Модуляторы зрительного цикла

Модуляция зрительного цикла происходит путем целенаправленного воздействия на участвующие в нем ферменты, транспорт витамина А или удаление токсичных продуктов его распада [43].

Одна из стратегий основана на гипотезе зависимости содержания ретинола в ПЭ от его концентрации в сыворотке крови. Специфическим носителем ретинола в крови является ретинолсвязывающий белок RBP4. Фенретинид является синтетическим производным витамина A, конкурирующим с ретинолом за связывание с RBP4. Во II фазе клинических исследований у пациентов с ГА и «сухой» формой ВМД лечение фенретинидом вызывало снижение уровня RBP4 в крови, отмечалась тенденция к снижению скорости прогрессирования заболевания. Однако результаты сравнения с группой плацебо не выявили достоверных различий, был зафиксирован ряд нежелательных явлений у 20% испытуемых [39].

Эмиксустата гидрохлорид (ACU-4429) представляет собой неретиноидное производное ретиниламина, ингибирующее ретиноидную изомерогидролазу, обладает свойством избирательного и обратимого влияния на зрительный цикл [45]. В июне 2022 г. была завершена III фаза клинических исследований (SeaSTAR) эмиксустата в качестве потенциального препарата для лечения болезни Штаргардта. Оценка эффективности проходила по среднегодовой скорости роста общей площади ГА, измеренной с помощью аутофлуоресценции глазного дна. Однако полученные результаты еще не опубликованы [39, 43, 46].

Модифицированная форма витамина А (ALK-001 (C20-D3-витамин A)) представляет собой измененную химическую форму витамина А, в которой атомы водорода по углероду С20 заменены атомами дейтерия. Она была разработана для снижения скорости димеризации без нарушений клеточного цикла и, таким образом, потенциального уменьшения накопления липофусцина, приводящего к потере зрения. Предполагается использование препарата для замедления потери зрения при «сухой» форме ВМД, его исследование проходит III фазу, предполагается завершение в 2023 г. [42, 47].

Генная терапия

Еще один изучаемый перспективный метод лечения — генотерапия. При ВМД она фокусируется на устойчивой экспрессии антиангиогенных и антикомплементарных белков. Изучаются препараты для интравитреального введения, содержащие соединения, как уменьшающие образование мембраноатакующего комплекса, так и активирующие его. Промежуточные результаты демонстрируют хорошую переносимость лечения без ограничения дозы [39, 48, 49].

Клеточная терапия

Как правило, выделяют два основных направления клеточной терапии: на основе стволовых и нестволовых клеток. Оба типа терапии имеют преимущества иммуно-привилегированной среды субретинального пространства в качестве цели, хотя они стремятся воздействовать на это пространство через разные механизмы. Терапия стволовыми клетками направлена на замену разрушенного ПЭ сетчатки, доставляя здоровые клетки ПЭ в субретинальное пространство для сохранения здоровья и функций оставшихся фоторецепторов. При терапии на основе нестволовых клеток вводятся клетки, которые высвобождают защитные факторы, отсутствующие во внеклеточной среде, для поддержания жизнедеятельности и функций фоторецепторов. Проблемы, связанные с терапией на основе стволовых клеток, включают иммунное отторжение, дифференцировку в нежелательные типы клеток, повреждение окружающих тканей и образование опухолей [44].

В исследовании палукорцела, клеточного продукта, полученного из пуповинной ткани человека, в лечении «сухой» формы ВМД отмечался прирост в остроте зрения у 34,5% пациентов (прирост ≥10 букв в МКОЗ) и 24,1% пациентов (прирост ≥15 букв в МКОЗ) через 1 год после старта терапии. Несмотря на то, что лечение хорошо переносилось больными и сопровождалось улучшением остроты зрения, отмечалась высокая частота осложнений, в связи с чем исследование IIa фазы было приостановлено [50].

В исследованиях по оценке безопасности трансплантации ПЭ использовались клетки, полученные из эмбриональных стволовых клеток человека. Их вводили в субретинальное пространство после витрэктомии. При этом в 66% случаев отмечалось увеличение МКОЗ (>11 букв ETDRS), а в остальных случаях МКОЗ оставалась стабильной [39].

Заключение

Вследствие сложного и многофакторного патогенеза ВМД имеются определенные трудности в лечении этого заболевания. Не разработаны пока четкие алгоритмы лечения «сухой» формы ВМД, в то время как для лечения «влажной» формы они существуют. Основной концепцией терапии «сухой» формы ВМД на сегодняшний день является назначение нутрицевтиков с лютеином и зеаксантином как в лечебных, так и в профилактических целях. Использование средств, наиболее приближенных по составу к формуле AREDS2, позволяет улучшать функциональную активность сетчатки и способствует увеличению ОПМП. Таким образом, прием лютеин- и зеаксантинсодержащих комплексов может быть рекомендован для профилактики как при прогрессировании ВМД, так и при наличии факторов риска ее развития, особенно у лиц старше 50 лет, а также при наличии высоких зрительных нагрузок. В то же время поиски новых направлений лечения «сухой» формы ВМД — новые стратегии доставки действующих веществ и имплантаты могут значительно ускорить достижение эффекта лечения. Несколько клинических испытаний на ранних стадиях показывают значительные перспективы. Ряд других исследований, наоборот, не показали ожидаемой эффективности, несмотря на многообещающие результаты исследований, выполненных на животных моделях и ex vivo. Основные трудности связаны с различными методами доставки активных веществ,, недостаточной эффективностью в снижении скорости прогрессирования атрофии по сравнению с контрольными глазами и с проблемами безопасности. Тем не менее определенные успехи в клинических испытаниях дают надежду на достижение необходимых целей в ближайшем будущем.

Сведения об авторах:

Глазко Надежда Геннадьевна — к.м.н., врач-офтальмолог ГБУЗ «ГВВ № 2 ДЗМ»; 109472, Россия, г. Москва, Волгоградский пр-т, д. 168; ассистент кафедры офтальмологии им. акад. А.П. Нестерова лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-1175-3695.

Канаева Ольга Андреевна — ординатор кафедры офтальмологии им. акад. А.П. Нестерова лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6912-2370.

Рабаданова Мадина Гусейновна — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии им. акад. А.П. Нестерова лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2847-3670.

Контактная информация: Глазко Надежда Геннадьевна, e-mail: ng.glazko@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 02.09.2022.

Поступила после рецензирования 27.09.2022.

Принята в печать 20.10.2022.

About the authors:

Nadezhda G. Glazko — C. Sc. (Med.), ophthalmologist, Hospital for War Veterans No. 2; 168, Volgogradsky Ave., Moscow, 109472, Russian Federation; Assistant Professor of the Academician A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1175-3695.

Olga A. Kanaeva — Medical Resident of the Academician A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6912-2370.

Madina H. Rabadanova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Academician A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2847-3670.

Contact information: Nadezhda G. Glazko, e-mail: ng.glazko@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 02.09.2022.

Revised 27.09.2022.

Accepted 20.10.2022.

1. Всемирный доклад о проблемах зрения. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. [World report on vision. Geneva: World Health Organization; 2020. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO (in Russ.)].
2. Возрастная макулярная дегенерация. Клинические рекомендации. 2017. [Age-related macular degeneration. Clinical guidelines. 2017 (in Russ.)].
3. Куроедов А.В., Гапонько О.В., Городничий В.В. и др. Эффективность и переносимость комбинированного использования ингибиторов ангиогенеза в клинической практике. Клиническая офтальмология. 2020;20(4):209–215. DOI: 10.32364/2311-7729-2020-20-4-209-215. [Kuroyedov A.V., Gapon’ko O.V., Gorodnichiy V.V. et al. Effectiveness and tolerability of the combined use of anti-VEGF agents in clinical practice. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2020;20(4):209–215 (in Russ.)]. DOI: 10.32364/2311-7729-2020-20-4-209-215.
4. Воробьева И.В., Дементьева А.А., Дгебуадзе А. К вопросу о состоянии сетчатки при сочетанной патологии глазного дна под влиянием антиоксидантов, ангиопротекторов, витаминов. Клиническая офтальмология. 2020;20(2):104–109. DOI: 10.32364/2311-7729-2020-20-2-104-109. [Vorob’eva I.V., Dement’eva A.A., Dgebuadze A. The effects of antioxidants, angioprotective agents, and vitamins on retina in complex retinal diseases. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2020;20(2):104–109 (in Russ.). DOI: 10.32364/2311-7729-2020-20-2-104-109.
5. Mrowicka M., Mrowicki J., Kucharska E., Majsterek I. Lutein and Zeaxanthin and Their Roles in Age-Related Macular Degeneration-Neurodegenerative Disease. Nutrients. 2022;14(4):827. DOI: 10.3390/nu14040827.
6. Widomska J., SanGiovanni J.P., Subczynski W.K. Why is Zeaxanthin the Most Concentrated Xanthophyll in the Central Fovea? Nutrients. 2020;12(5):1333. DOI: 10.3390/nu12051333.
7. Arunkumar R., Gorusupudi A., Bernstein P.S. The macular carotenoids: A biochemical overview. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020;1865(11):158617. DOI: 10.1016/j.bbalip.2020.158617.
8. Bone R.A., Davey P.G., Roman B.O., Evans D.W. Efficacy of commercially available nutritional supplements: Analysis of Serum uptake, macular pigment optical density and visual functional response. Nutrients. 2020;12(5):1321. DOI: 10.3390/nu12051321.
9. Shyam R., Gorusupudi A., Nelson K. et al. RPE65 Has an Additional Function as the Lutein to Meso-Zeaxanthin Isomerase in the Vertebrate Eye. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(41):10882–10887. DOI: 10.1073/pnas.1706332114.
10. Lem D.W., Davey P.G., Gierhart D.L., Rosen R.B. A Systematic Review of Carotenoids in the Management of Age-Related Macular Degeneration. Antioxidants (Basel). 2021;10(8):1255. DOI: 10.3390/antiox10081255.
11. Li B., George E.W., Rognon G.T. et al. Imaging lutein and zeaxanthin in the human retina with confocal resonance Raman microscopy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(22):12352–12358. DOI: 10.1073/pnas.1922793117.
12. Makuch K., Markiewicz M., Pasenkiewicz-Gierula M. Asymmetric Spontaneous Intercalation of Lutein into a Phospholipid Bilayer, a Computational Study. Comput Struct Biotechnol J. 2019;17:516–526. DOI: 10.1016/j.csbj.2019.04.001.
13. Lindbergh C.A., Lv J., Zhao Y. et al. The effects of lutein and zeaxanthin on resting state functional connectivity in older Caucasian adults: a randomized controlled trial. Brain Imaging Behav. 2020;14(3):668–681. DOI: 10.1007/s11682-018-00034-y.
14. Stringham J.M., O’Brien K.J., Stringham N.T. Contrast Sensitivity and Lateral Inhibition Are Enhanced With Macular Carotenoid Supplementation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(4):2291–2295. DOI: 10.1167/iovs.16-21087.
15. Machida N., Kosehira M., Kitaichi N. Clinical Effects of Dietary Supplementation of Lutein with High Bio-Accessibility on Macular Pigment Optical Density and Contrast Sensitivity: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Parallel-Group Comparison Trial. Nutrients. 2020;12(10):2966. DOI: 10.3390/nu12102966.
16. Lamin A., Oakley J.D., Dubis A.M. et al. Changes in volume of various retinal layers over time in early and intermediate age-related macular degeneration. Eye (Lond). 2019;33(3):428–434. DOI: 10.1038/s41433-018-0234-9.
17. Ferrara D., Silver R.E., Louzada R.N. et al. Optical Coherence Tomography Features Preceding the Onset of Advanced Age-Related Macular Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(9):3519–3529. DOI: 10.1167/iovs.17-21696.
18. Muftuoglu I.K., Ramkumar H.L., Bartsch D.U. et al. Quantitative analysis of the inner retinal layer thicknesses in age-related macular degeneration using corrected optical coherence tomography segmentation. Retina. 2018;38(8):1478–1484. DOI: 10.1097/IAE.0000000000001759.
19. Nagai N., Asato T., Minami S. et al. Correlation between macular pigment optical density and neural thickness and volume of the retina. Nutrients. 2020;12(4):888. DOI: 10.3390/nu12040888.
20. Gong X., Draper C.S., Allison G.S. et al. Effects of the Macular Carotenoid Lutein in Human Retinal Pigment Epithelial Cells. Antioxidants (Basel). 2017;6(4):100. DOI: 10.3390/antiox6040100.
21. Biswal M.R., Justis B.D., Han P. et al. Daily zeaxanthin supplementation prevents atrophy of the retinal pigment epithelium (RPE) in a mouse model of mitochondrial oxidative stress. PLoS One. 2018;13(9):e0203816. DOI: 10.1371/journal.pone.0203816.
22. Johnson E.J., Avendano E.E., Mohn E.S., Raman G. The association between macular pigment optical density and visual function outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eye (Lond). 2021;35(6):1620–1628. DOI: 10.1038/s41433-020-01124-2.
23. Stringham J.M., Stringham N.T., O’Brien K.J. Macular Carotenoid Supplementation Improves Visual Performance, Sleep Quality, and Adverse Physical Symptoms in Those with High Screen Time Exposure. Foods. 2017;6(7):47. DOI: 10.3390/foods6070047.
24. Liu R., Wang T., Zhang B. et al. Lutein and zeaxanthin supplementation and association with visual function in age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;56(1):252–258. DOI: 10.1167/iovs.14-15553.
25. Hong I.H., Jung W.H., Lee J.H., Chang I.B. Macular Pigment Optical Density in the Korean Population: a Cross Sectional Study. J Korean Med Sci. 2020;35(5):e30. DOI: 10.3346/jkms.2020.35.e30.
26. Chew E.Y., Clemons T.E., Agrón E. et al. Long-term Outcomes of Adding Lutein/Zeaxanthin and ω-3 Fatty Acids to the AREDS Supplements on Age-Related Macular Degeneration Progression: AREDS2 Report 28. JAMA Ophthalmol. 2022;140(7):692–698. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2022.1640.
27. Файзрахманов Р.Р. Анти-VEGF терапия неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации: от рандомизированных исследований к реальной клинической практике. Российский офтальмологический журнал. 2019;12(2):97–105. DOI: 10.21516/2072-0076-2019-12-2-97-105. [Fayzrakhmanov R.R. Anti-VEGF therapy of neovascular age-related macular degeneration: from randomized trials to routine clinical practice. Russian Ophthalmological Journal. 2019;12(2):97–105 (in Russ.)]. DOI: 10.21516/2072-0076-2019-12-2-97-105.
28. Будзинская М.В. Трудные случаи диагностики ВМД. Эффективная фармакотерапия. 2018;28:29–30. [Budzinskaya M.V. Difficult cases of AMD diagnosis. Effektivnaya farmakoterapiya. 2018;28:29–30 (in Russ.)].
29. Trieschmann M., Beatty S., Nolan J.M. et al. Changes in macular pigment optical density and serum concentrations of its constituent carotenoids following supplemental lutein and zeaxanthin: the LUNA study. Exp Eye Res. 2007;84(4):718–728. DOI: 10.1016/j.exer.2006.12.010.
30. Khoo H.E., Ng H.S., Yap W.S. et al. Nutrients for Prevention of Macular Degeneration and Eye-Related Diseases. Antioxidants (Basel). 2019;8(4):85. DOI: 10.3390/antiox8040085.
31. Murillo A.G., Hu S., Fernandez M.L. Zeaxanthin: Metabolism, Properties, and Antioxidant Protection of Eyes, Heart, Liver, and Skin. Antioxidants (Basel). 2019;8(9):390. DOI: 10.3390/antiox8090390.
32. Eisenhauer B., Natoli S., Liew G., Flood V.M. Lutein and Zeaxanthin-Food Sources, Bioavailability and Dietary Variety in Age-Related Macular Degeneration Protection. Nutrients. 2017;9(2):120. DOI: 10.3390/nu9020120.
33. Филиппова О.В. Выбор лекарственной формы для лечения и профилактики патологий сетчатки. Клиническая офтальмология. 2019;19(4):211–216. DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-4-211-216. [Filippova O.V. Selecting drug formulation for the treatment and prevention of retinal disorders. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2019;19(4):211–216 (in Russ.)]. DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-4-211-216.
34. Davey P.G., Henderson T., Lem D.W. et al. Visual Function and Macular Carotenoid Changes in Eyes with Retinal Drusen-An Open Label Randomized Controlled Trial to Compare a Micronized Lipid-Based Carotenoid Liquid Supplementation and AREDS-2 Formula. Nutrients. 2020;12(11):3271. DOI: 10.3390/nu12113271.
35. Lashkari K., Teague G., Chen H. et al. A monoclonal antibody targeting amyloid β (Aβ) restores complement factor I bioactivity: Potential implications in age-related macular degeneration and Alzheimer’s disease. PLoS One. 2018;13(5):e0195751. DOI: 10.1371/journal.pone.0195751.
36. Clinical Trial. Efficacy, Safety and Tolerability Study of RN6G in Subjects with Geographic Atrophy Secondary to Age-Related Macular Degeneration. (Electronic resource.) URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01577381?term=RN6G&cond=AMD&draw=2&rank=1 (access date: 24.09.2022).
37. Clinical Trial. A Study Assessing AR-13503 Implant in Subjects with nAMD or DME. (Electronic resource.) URL: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03835884 (access date: 08.09.2022).
38. Clinical Trial. Study Evaluating the Treatment of OTX-TKI for Subjects with Neovascular Age-related Macular Degeneration. (Electronic resource.) URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04989699 (access date: 08.09.2022).
39. Cabral de Guimaraes T.A., Daich Varela M., Georgiou M., Michaelides M. Treatments for dry age-related macular degeneration: therapeutic avenues, clinical trials and future directions. Br J Ophthalmol. 2022;106(3):297–304. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-318452.
40. Shaw L.T., Mackin A., Shah R. et al. Risuteganib-a novel integrin inhibitor for the treatment of non-exudative (dry) age-related macular degeneration and diabetic macular edema. Expert Opin Investig Drugs. 2020;29(6):547–554. DOI: 10.1080/13543784.2020.1763953.
41. Clinical Trial. Zimura compared to sham in patients with autosomal recessive Stargardt Disease (STGD1). (Electronic resource.) URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03364153?cond=NCT03364153&draw=2&rank=1 (access date: 30.09.2022).
42. Жоржоладзе Н.В., Шеремет Н.Л., Танас А.С., Стрельников В.В. Новые возможности терапии болезни Штаргардта. Вестник офтальмологии. 2020;136(4):333–343. DOI: 10.17116/oftalma2020136042333. [Zhorzholadze N.V., Sheremet N.L., Tanas A.S., Strelnikov V.V. New possibilities in the treatment of Stargardt disease. Vestnik Oftalmologii. 2020;136(4):333–343 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/oftalma2020136042333.
43. Fabre M., Mateo L., Lamaa D. et al. Recent Advances in Age-Related Macular Degeneration Therapies. Molecules. 2022;27(16):5089. DOI: 10.3390/molecules27165089.
44. Rubner R., Li K.V., Canto-Soler M.V. Progress of clinical therapies for dry age-related macular degeneration. Int J Ophthalmol. 2022;15(1):157–166. DOI: 10.18240/ijo.2022.01.23.
45. Rosenfeld P.J., Dugel P.U., Holz F.G. et al. Emixustat Hydrochloride for Geographic Atrophy Secondary to Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Clinical Trial. Ophthalmology. 2018;125(10):1556–1567. DOI: 10.1016/j.ophtha.2018.03.059.
46. Clinical Trial. Safety and Efficacy of Emixustat in Stargardt Disease (SeaSTAR). (Electronic resource.) URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03772665?cond=NCT03772665&draw=1&rank=1 (access date: 30.09.2022).
47. Clinical Trial. Phase 3 Study of ALK-001 in Geographic Atrophy (SAGA). (Electronic resource.) URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03845582 (access date: 04.10.2022).
48. Lachmann P.J. The story of complement factor I. Immunobiology. 2019;224(4):511–517. DOI: 10.1016/j.imbio.2019.05.003.
49. Ellis S., Buchberger A., Holder J. et al. GT005, a gene therapy for the treatment of dry age-related macular degeneration (AMD). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61(7):2295.
50. Ho A.C., Chang T.S., Samuel M. et al. Experience With a Subretinal Cell-based Therapy in Patients With Geographic Atrophy Secondary to Age-related Macular Degeneration. Am J Ophthalmol. 2017;179:67–80. DOI: 10.1016/j.ajo.2017.04.006.