28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Маркеры сосудистой ауторегуляции при первичной открытоугольной глаукоме
string(5) "49873"
1
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
2
ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка» Минобороны России, Москва, Россия

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) был открыт в 1989 г. VEGF является мультифункциональным цитокином, способным оказывать митогенное действие на эндотелиальные и моноцитарно-макрофагальные клетки вследствие наличия на поверхности данных клеток рецепторов к нему. Это основной ангиогенный фактор в семействе VEGF, принимающем участие в новообразовании сосудов.

Нормальное развитие сосудистой и нервной систем глаза возможно только в присутствии различных концентраций разных изоформ VEGF. Роль данного ростового фактора важна не только на ранних стадиях развития глаза, но и во взрослом состоя­нии организма — для поддержания жизнеспособности сет­чатки. VEGF принимает участие в развитии зрительного нерва и нервных клеток сетчатки, способствуя пролиферации нейронов и стимулируя эндотелиальные клетки. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ишемия и аксонотомия активизируют производство VEGF ганглиозными клетками сетчатки. Возникновение ишемии и гипоксии переднего и заднего отрезков, а также ишемические повреждения других тканей глаза обеспечивают вероятный механизм, способствующий усилению экспрессии VEGF в тканях глаза. Во многих исследованиях было выявлено увеличение уровня VEGF в субретинальной жидкости, мембранах и сте­кловидном теле у больных глаукомой.

При изучении ассоциаций генетических полиморфизмов факторов роста, способствующих возникновению первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), было проведено типирование генетических полиморфизмов цитокинов, среди которых был отмечен сосудисто-эндотелиальный (VEGFA с.—958C>T) вследствие его возможной вовлеченности в этиопатогенез ПОУГ.

Таким образом, представляется целесообразным определение уровня VEGF во внутриглазной жидкости при ПОУГ на разных стадиях заболевания для определения активности патологического процесса и прогнозирования течения заболевания.

Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома, внутриглазное давление, сосудистый эндотелиальный фактор роста, VEGF, гипоксия, ишемия, маркеры.

Markers of vascular autoregulation in primary
open-angle glaucoma

N.E. Fomin1,2, A.V. Kuroyedov1,2

1Mandryka Central Military Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation

2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation


Vascular endothelial growth factor, or VEGF, was discovered in 1989. VEGF is a multifunctional cytokine which provides mitogenic effects on endothelial cells and monocytes/macrophages due to the presence of surface VEGF receptors on these cells. This is the key member of VEGF family involved in angiogenesis.

Normal development of vascular and nervous systems of the eye is possible in the presence of various concentrations of different VEGF isoforms only. The role of this growth factor is important not only in the early stages of eye development, but also in the adults for retinal viability  maintaining. VEGF is involved in the development of optic nerve and retinal neurons by promoting neuronal proliferation and stimulating endothelial cells. Experimental studies demonstrate that ischemia and axonotomy activate VEGF production by retinal ganglion cells. Ischemia and hypoxia of anterior and posterior eye segments as well as ischemic damage of other ocular tissues provide potential mechanism contributing to the increased VEGF expression in ocular tissues. Many studies have revealed an increase in VEGF levels in subretinal fluid, membranes, and the vitreous in patients with glaucoma.

Associations of genetic polymorphisms of growth factors contributing to the development of primary open-angle glaucoma (POAG) were studied. In particular, cytokine genetic polymorphism typing was performed. It was demonstrated that VEGF (VEGFA с.—958C>T) is potentially involved in POAG pathogenesis.

Therefore, it is reasonable to measure VEGF levels in aqueous humor at various stages of POAG to evaluate disease activity and to predict disease course.

Keywords: primary open-angle glaucoma, intraocular pressure, vascular endothelial growth factor, VEGF, hypoxia, ischemia, markers.

For citation: Fomin N.E., Kuroyedov A.V. Markers of vascular autoregulation in primary open-angle glaucoma. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2019;19(4):218–223.



Для цитирования: Фомин Н.Е., Куроедов А.В. Маркеры сосудистой ауторегуляции при первичной открытоугольной глаукоме. Клиническая офтальмология. 2019;19(4):218-223. DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-4-218-223.

Статья посвящена возможностям определение уровня VEGF во внутриглазной жидкости при первичной открытоугольной глаукоме на разных стадиях заболевания для определения активности патологического процесса и прогнозирования течения заболевания

Общая характеристика сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF)

В 1989 г. французским медиком Наполеоном Феррара выделен сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor — VEGF) [1]. VEGF был открыт как неидентифицированный, полученный из опухоли фактор, способный увеличивать проницаемость микрососудов для жидкости, сначала он именовался сосудистым фактором проницаемости (Vascular permeability factor — VPF) [2]. Спустя некоторое время было показано, что этот белок способен оказывать митогенное действие на эндотелиальные и моноцитарно-макрофагальные клетки вследствие наличия на поверхности данных клеток рецепторов к нему [3]. В настоящее время VEGF признан мультифункциональным цитокином, представляющим собой гомодимерный гликопротеин с молекулярной массой 45 кДа, содержащий 26 аминокислот.

VEGF обнаружен в яичниках человека, плаценте, почках, печени и мозге эмбриона, сыворотке крови и синовиальной жидкости. Этот цитокин продуцируется различными типами клеток: макрофагами, фибробластами, лимфоцитами, полиморфноядерными клетками, остео­бластами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, мезангиальными клетками клубочков почек, тромбоцитами и кератиноцитами [5]. VEGF является основным ангиогенным фактором, принимающим участие в ново­образовании сосудов [8, 9].

В состав данного семейства входят 6 факторов роста: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и плацентарный фактор роста (Placental growth factor, PLGF) [10]. Большинство авторов сходятся во мнении, что наиболее важную роль в организме человека играет VEGF-A, который участвует в таких этапах ангиогенеза, как митоз и миграция клеток эндотелия, формирование просветов в кровеносных сосудах и пор в клетках эндотелия, а также хемотаксис макрофагов и гранулоцитов, вазодилатация [7]. VEGF-A существует в различных изоформах: VEGF110, VEGF121, VEGF165, VEGF189 и VEGF206. VEGF165 преимущественно стимулирует неоангиогенез, VEGF189 способствует образованию фибробластов, а для VEGF121 характерны оба эффекта [11, 12]. Факторы семейства VEGF способны взаимодействовать с клеткой опосредованно с использованием тирозинкиназных рецепторов. Экспрессия рецептора VEGF 1-го типа (VEGFR-1, Flt-1) осуществляется гемопоэтическими стволовыми клетками, моноцитами, макрофагами и эндотелиальными клетками сосудов [13], рецептор VEGF 2-го типа (VEGFR-2, Flk-1/KDR) — эндотелиальными клетками кровеносных и лимфатических сосудов, рецептор VEGF 3-го типа (VEGFR-3, Flt-4) экспрессируется только эндотелиальными клетками лимфатических сосудов [3]. VEGF-A связывается с VEGFR-1 и VEGFR-2. Взаимодействие между ними активируется остатком тирозина, находящегося в интрацитоплазматической части рецептора и запускающего различные сигнальные каскады в эндотелиальных клетках, среди которых пролиферация, миграция и увеличение сосудистой проницаемости [14, 15].

Таким образом, семейство VEGF в качестве проангиогенных веществ является весьма эффективным регулятором новообразования капилляров во всем организме в целом. Все механизмы воздействия данных факторов на клетки эндотелия сложны (VEGF функционирует в динамическом сочетании с цитокинами, их растворимыми рецепторами и антагонистами, протеолитическими ферментами, регулирующими их освобождение из внеклеточного матрикса). Самое главное, они происходят во всем организме, играя важную роль в процессе гипоксической инициации пролиферации и миграции эндотелиальных клеток в рамках
постгипоксического ангиогенеза.

Роль VEGF в развитии сосудистой системы сетчатки и хориоидеи

Большинством исследователей отмечен тот факт, что нормальное развитие сосудистой и нервной систем глаза возможно только в присутствии различных концентраций разных изоформ VEGF [16].

Роль данного ростового фактора важна не только на ранних стадиях развития глаза, но и во взрослом состоянии организма — для поддержания жизнеспособности сетчатки. Это связано прежде всего с тем, что VEGF обладает прямым антиапоптотическим действием на фоторецепторы, клетки Мюллера и ганглионарные клетки сетчатки, обеспечивая формирование адекватной функционирующей сосудистой системы уже в период эмбриогенеза и в ранний постнатальный период. Отмечена его важная роль в нормальном развитии сосудистой системы сетчатки и хориоидеи в эмбриональном периоде и у новорожденных [1].

В норме VEGF присутствует в конъюнктиве, сетчатке и хориоидее [7]. R.H. Foxton et al. отметили наличие обоих типов рецепторов VEGFR-1 и VEGFR-2 на поверхности ганглионарных клеток сетчатки [5]. В сетчатке человека и крысы VEGF обнаружен в одних и тех же слоях. К ним относятся: стенка сосудов, слой ганглионарных клеток, их отростки, клетки внутреннего ядерного слоя (особенно его дистальная часть), синаптические терминали фоторецепторов в наружном плексиформном слое и в дистальной части, а также базальная часть пигментного эпителия сетчатки [3].

М. Saint-Geniez et al. было выявлено, что ядра мюллеровских клеток, располагающиеся во внутреннем ядерном слое, способны активно синтезировать VEGF и рецепторы к нему [6]. A.G. Marneros et al. в экспериментальных исследованиях, проводимых на мышах, была продемонстрирована необходимость присутствия VEFG для развития сосудов хориоидеи как таковых [18].

Также отмечено, что VEGF принимает участие в развитии зрительного нерва и нервных клеток сетчатки, способствуя пролиферации нейронов и стимулируя эндотелиальные клетки, которые выделяют мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor — BDNF) для обеспечения выживания и интеграции новообразованных нейронов [20, 22]. Крайне важно, что уровень экспрессии VEGF в сыворотке человека прогрессивно уменьшается после рождения и минимален в большинстве тканей взрослых, за исключением мест активного ангиогенеза, таких как яичники, матка и кожа (например, рост волос). Однако экспрессия VEGF реиндуцируется во время патологического ангиогенеза (ишемия миокарда, сетчатки, воспаление, прогрессирование атеросклеротических бляшек и опухолей) [21].

Биохимические маркеры гипоксии сетчатки

Поскольку основной причиной глаукомной оптической нейропатии (ГОН) является атрофия нервных волокон, а минимальные изменения все еще сложно определяются при помощи классических методов диагностики, значительное внимание уделяется биохимическим маркерам этого сложного многоуровневого процесса.

Одним из активаторов VEGF является гипоксия-индуцированный фактор-1 (Hypoxia-inducible factor, HIF-1) [23, 24]. HIF-1 — димерный белковый комплекс, играющий важнейшую роль в реакциях организма при пониженной концентрации кислорода [25].

Данный транскрипционный фактор был визуализирован в качестве регулятора экспрессии эритропоэтина G. Semenzoi и другими сотрудниками Университета Джона Хопкинса в Балтиморе в 1992 г. [26]. HIF-1 является ключевым регулятором, отвечающим за индукцию генов, которые способствуют адаптации и выживанию клеток, а также всего организма при гипоксии (~1% O2) [7]. Это один из основных факторов, участвующих в иммунологических реакциях, а также гомеостатических процессах, способных увеличивать васкуляризацию в гипоксических областях [24, 27]. Усиление его экспрессии у пациентов с ишемией может способствовать пролиферации сосудов, необходимых для насыщения тканей кислородом [28]. HIF-1 индуцирует нео­васкуляризацию сетчатки, сосудистый стаз и воспаление, а его избыточная экспрессия обнаружена в сетчатке и головке зрительного нерва глаукомных глаз, по сравнению со здоровыми глазами. Данная находка свидетельствует о наличии гипоксических процессов в сетчатке и головке зрительного нерва и подтверждает факт причастности гипоксии к патогенетическим механизмам глаукомной нейродегенерации [21, 29].

В работе С.В. Ляминой (2015) было отмечено, что в ретинальных клетках вследствие гипоксии повышается внутриклеточная концентрация HIF-1, способствующая усилению транскрипции гена VEGF, который, выделяясь в межклеточный матрикс, действует непосредственно на пигментный эпителий, обеспечивая регенерацию и стимулируя пролиферацию, образование новых сосудов [28]. При развитии ГОН основным моментом является гибель ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов (преимущественно в результате апоптоза вследствие дефицита нейротрофических факторов) [27]. Выявлено, что нейротрофические факторы секретируются как самой сетчаткой, так и головным мозгом и ретроградно поступают к телам клеток и их аксонам [30]. Особое значение среди нейротрофических факторов, по мнению большинства авторов, имеет фактор роста нервов (Nerve growth factor, NGF) и BDNF. NGF является димером, содержащим две идентичные субъединицы по 118 аминокислотных остатков, молекулярный вес которых составляет около 26 кДа [20, 31]. NGF относится к ключевым нейротрофинам, нарушение регуляции которых отмечено в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний, среди которых болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз [32, 33]. К основным эффектам NGF относится ретроградный транспорт молекулы по аксону, представляющий собой путь от синаптической мишени-рецептора до ядра соответствующего нейрона. C.V. Borlongan (2012) установил, что применение NGF в животных моделях нейродегенеративных заболеваний предотвращает дегенерацию нейронов [33]. Клинические исследования, по результатам О.А. Гомазкова (2008), показали, что использование NGF у пациентов с болезнью Альцгеймера приводит к нормализации данных электроэнцефалографии и повышению когнитивных функций [31]. Экспериментальные исследования позволили установить выраженный защитный эффект NGF при его внутриглазном применении [34]. В литературе имеются отдельные данные о клиническом применении NGF у больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). В рамках работы, проведенной А. Lambiase et al. (2012), на протяжении 3 мес. наблюдаемым пациентам с далеко зашедшей стадией ПОУГ проводились инстилляции глазных капель, содержащих NGF (200 мкг/мл), полученные результаты свидетельствуют об улучшении клинических показателей [34]. BDNF также представляет собой димер, молекулярный вес которого составляет 27,2 кДа и структурно сходен с NGF. Он был идентифицирован в контралатеральной коре переднего мозга, латеральном гипоталамусе и других отделах мозга. Основным свойством BDNF является нейропротекция, позволяющая предупреждать развитие апоптоза нервных клеток [35].

В работе А.Ф. Габдрахмановой и соавт. (2018) было изучено соотношение специфических биохимических маркеров нейротрофики (BDNF) и нейродегенерации (Neuron-specific enolase, NSE) у пациентов с ПОУГ и выявлено, что при данной патологии наблюдается смещение уровней нейротрофического фактора головного мозга и маркера нейродегенерации в слезной жидкости относительно контроля в сторону превалирования маркеров нейродегенерации, более выраженного у пациентов при далеко зашедшей стадии заболевания [22]. К похожим выводам пришли Х.М. Камилов и соавт. при изучении оптического неврита. У пациентов в стадию перехода заболевания в атрофию зрительного нерва отмечалось увеличение концентрации NSE в слезной жидкости, что может соотноситься с началом гибели нервных клеток при нейродегенерации [36].

Исследование, выполненное А.А. Shpak et al. (2018), демонстрирует снижение содержания BDNF в слезной жидкости у пациентов с ПОУГ [37].

А. Ghaffariyeh et al. (2011) было отмечено, что уровни BDNF в сыворотке пациентов с впервые выявленной ПОУГ и слезы у пациентов с глаукомой нормального давления значительно ниже, чем у лиц контрольной группы, что указывает на то, что BDNF может быть биомаркером глаукомы [38]. А. Kimura et al. (2016) в своей работе высказали предположение, что применение нейротрофических факторов позволит замедлить прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, а нейропротекция станет новой терапевтической стратегией глаукомы [22].

Таким образом, актуальность изучения нейротрофических факторов обусловлена их способностью препятствовать окислительному стрессу, предотвращать образование свободных радикалов и оказывать влияние на процессы апоптоза, принимая участие в контроле физиологического развития и сохранения структурной и функциональной целостности нейронов.

Изменение концентрации VEGF вследствие гипоксии

Данные экспериментальных исследований W. Huang et al. (2015) свидетельствуют о том, что ишемия и аксонотомия активизируют производство VEGF ганглиозными клетками сетчатки [39]. Возникновение ишемии и гипоксии переднего и заднего отрезков, а также ишемические повреждения других тканей глаза обеспечивают вероятный механизм, способствующий усилению экспрессии VEGF в глазах [8, 40].

Выявленные в результате исследования Е.А. Дроздовой и соавт. максимальные уровни VEGF-A и эндотелина-1 как в сыворотке крови, так и в слезе у пациентов с ишемическим типом окклюзии могут свидетельствовать о зависимости их содержания от выраженности ишемии [41]. В случаях неконтролируемой гипоксии снижение парциального давления кислорода влечет за собой повышение экспрессии VEGF эндотелиальными клетками, перицитами, гладкомышечными клетками сосудов [5].

Во многих исследованиях было выявлено увеличение уровня VEGF в субретинальной жидкости, мембранах и стекловидном теле у больных глаукомой [9, 42].

По данным Е.В. Тикуновой и М.И. Чурносова (2014), повышение уровня VEGF стимулирует каскад, ведущий к активации апоптоза ганглиозных клеток сетчатки [43]. При изучении ассоциаций генетических полиморфизмов факторов роста, способствующих возникновению ПОУГ (Кириленко М.Ю. и соавт., 2017), было проведено типирование генетических полиморфизмов цитокинов, среди которых был отмечен VEGF-A с.—958C>T вследствие его возможной вовлеченности в этиопатогенез ПОУГ [10]. Это связано с тем, что генетический вариант С локуса c.—958C>T VEGF-А (rs 833061) отвечает за повышенную продукцию VEGF, приводящего к нарушению сосудистой ауторегуляции в сетчатке и зрительном нерве. Зафиксирована более высокая распространенность аллеля T IGFR-1 (rs 35767) (63,06%) у больных с ПОУГ по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля. При проведении комплексного биоинформатического анализа носительства генотипов авторами было установлено, что частота сочетания генетических вариантов С VEGF-A (rs 833061) и Т IGFR-1 (rs 4965425) среди больных с ПОУГ выше, чем среди лиц контрольной группы.

Определено, что продукция VEGF опосредована значительным числом клеток: кератиноцитами, фибробластами, гепатоцитами, эпителиальными, тучными клетками, мезангиальными, среди которых важную роль отводят макрофагам. Это связано с тем, что макрофаги продуцируют высокие уровни цитокинов, в основном фактора некроза опухолей (Tumor necrosis factor, TNF) (TNF-α) [44–46]. W. Sawada (2010) обнаружил повышение уровня провоспалительного цитокина — TNF во влаге передней камеры у пациентов с глаукомой [47].

Многие исследования свидетельствуют о важной роли провоспалительных цитокинов, являющихся медиаторами нейродегенерации при глаукоме [9, 12, 14, 48].

Заключение

Эффективным регулятором новообразования капилляров во всем организме является семейство VEGF. Все механизмы воздействия перечисленных в статье факторов на клетки эндотелия представляют собой сложный процесс — VEGF функционирует в динамическом сочетании с цитокинами, их растворимыми рецепторами и антагонистами, протеолитическими ферментами, регулирующими их освобождение из внеклеточного матрикса. Стоит подчеркнуть, что данные механизмы занимают важное место в процессе гипоксической инициации пролиферации и миграции эндотелиальных клеток в рамках постгипоксического ангиогенеза и представляются нам актуальным ввиду их способности препятствовать окислительному стрессу, предотвращать образование свободных радикалов и оказывать влияние на процессы апоптоза, принимая участие в контроле физиологического развития и сохранения структурной и функциональной целостности нейронов. Так, согласно изученной нами научной и методической литературе, определение уровня VEGF во внутриглазной жидкости при ПОУГ на разных стадиях заболевания представляется целесообразным для определения активности патологического процесса и прогнозирования течения заболевания.

Сведения об авторах:

1,2Фомин Николай Евгеньевич — врач-офтальмолог консультативного отдела, ассистент кафедры офтальмологии, ORCID iD: 0000-0002-7738-1839;

1,2Куроедов Александр Владимирович — д.м.н., начальник офтальмологического отделения, профессор кафедры офтальмологии, ORCID iD: 0000-0001-9606-0566.

1ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка» Минобороны России. 107014, Россия, г. Москва, ул. Б. Оленья, д. 8а.

2 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Контактная информация: Фомин Николай Евгеньевич, e-mail: nikolay.fomin2608@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 13.06.2019.

About the authors:

1,2Nikolay E. Fomin — MD, ophthalmologist of the Consultative Department, Assistant of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0002-7738-1839;

1,2Alexandr V. Kuroyedov — MD, PhD, Head of Ophthalmological Department, Professor of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-9606-0566.

1Mandryka Central Military Clinical Hospital. 8A, Bol’shaya Olen’ya str., Moscow, 107014, Russian Federation.

2Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation.

Contact information: Nikolay E. Fomin, e-mail: nikolay.fomin2608@yandex.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 13.06.2019.



1. Борзилова Ю.А., Болдырева Л.А., Шлык И.В. Васкулоэндотелиальные факторы роста (VEGF): роль и место в патологических процессах. Вестник офтальмологии. 2016;4:98–103.
2. Nagy J.A., Dvorak A.M., Dvorak H.F. Vascular hyperpermeability, angiogenesis, and stroma generation. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(2): a006544. DOI: 10.1101/cshperspect.a006544.
3. Вартанян А.А. Основные закономерности ангиогенеза при онкогематологических заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2013;6(4):343–353.
4. Saponaro C., Malfettone A., Ranieri G. et al. VEGF, HIF-1alpha expression and MVD as an angiogenic network in familial breast cancer. PLoS One. 2013;8(1): e53070. DOI: 10.1371/journal.pone.0053070.
5. Foxton R.H., Finkelstein A., Vijay S. et al. VEGF-A is necessary and sufficient for retinal neuroprotection in models of experimental glaucoma. Am. J. Pathol. 2013;182(4):1379–1390. DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.12.032.
6. Saint-Geniez M., Maharaj A.S.R., Walshe T.E. et al. Endogenous VEGF Is Required for Visual Function: Evidence for a Survival Role on Müller Cells and Photoreceptors. PLoS ONE. 2008;3(11): e3554. DOI: 10.1371/journal.pone.0003554.
7. Ba J., Peng R.S., Xu D. et al. Intravitreal anti-VEGF injections for treating wet age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis. Drug Des Devel Ther. 2015;9:5397–5405. DOI: 10.2147/DDDT.S86269.
8. Кириленко М.Ю., Тикунова Е.В., Сиротина С.С. и др. Изучение ассоциаций генетических полиморфизмов факторов роста с развитием первичной открытоугольной глаукомы. Вестник офтальмологии. 2017;3:9–15.
9. Пасечникова Н.В., Михейцева И.Н., Ельский В.Н. Вопросы регуляции эндотелия в патогенезе первичной глаукомы. Национальный журнал глаукома. 2014;4:5–12.
10. Старикова Д.И., Чурносов М.И. Современные представления о молекулярных основах этиопатогенеза первичной открытоугольной глаукомы. Офтальмохирургия. 2017;3:80–83.
11. Guo S., Colbert L.S., Fuller M. et al. Vascular endothelial growth factor receptor-2 in breast cancer. Biochim Biophys Acta. 2010;1806(1):108–121. DOI: 10.1016/j.bbcan.2010.04.004.
12. Heng M., Xianru H., De-Kuang H., Yong T. Vascular Endothelial Growth Factor, Basic Fibroblast Growth Factor, and Pigment Epithelium-Derived Factor Expression in the Neovascular Iris in Retinal Diseases. J Ophthalmology. 2018;2018:8025951. DOI: 10.1155/2018/8025951.
13. Flammer J., Konieczka K., Flammer A.J. The primary vascular dysregulation syndrome: implications for eye diseases. EPMA Journal. 2013;4(1):14. DOI: 10.1186/1878-5085-4-14.
14. Тихонович М.В., Иойлева Е.Э. Роль эндотелиального фактора роста сосудов в физиологии сетчатки. Вестник Оренбургского государственного университета. 2015;12(187):244–249.
15. Верхоломова А.В., Баранов В.И., Юдина С.М., Биляк А.С. Маркеры эндотелиальной дисфункции у пациентов с нарушением кровообращения в сетчатке и зрительном нерве. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;1:30–33.
16. Wang J., He Ch., Zhou T. et al. NGF increases VEGF expression and promotes cell proliferation via ERK1/2 and AKT signaling in Müller cells. Mol Vis. 2016;22:254–263.
17. Atsuko K., Kazuhiko N., Xiaoli G., Takayuki H. Neuroprotection, Growth Factors and BDNF-TrkB Signalling in Retinal Degeneration. Int J Mol Sci. 2016;17(9):1584. DOI: 10.3390/ijms17091584.
18. Газизова И.Р., Загидуллина А.Ш. К вопросу о нейродегенерации при глаукоме. Современные проблемы науки и образования (Электронный научный журнал). 2013;1.
19. Marneros A.G., Olsen B.R. The role of collagen-derived proteolytic fragments in angiogenesis. Matrix Biology. 2001;20:337–345. DOI: 10.1016/S0945-053X (01) 00151-2.
20. Kim M.J., Woo S.J., Park K.H., Kim T.W. Retinal nerve fiber layer thickness is decreased in the fellow eyes of patients with unilateral retinal vein occlusion. Ophthalmology. 2011;118(4):706–710. DOI: 10.1016/j.ophtha.2010.08.028.
21. Isobe T., Aoyagi K., Koufuji K. et al. Clinicopathological significance of hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1alpha) expression in gastric cancer. Int J Clin Oncol. 2013;18(2):293–304. DOI: 10.1007/s10147-012-0378-8.
22. Габдрахманова А.Ф., Гайнутдинова Р.Ф., Азнабаева Л.Ф. и др. Нейрональные маркеры при первичной открытоугольной глаукоме. Практическая медицина. 2018;3(114):48–51.
23. Xiang L., Liu Z.H., Huan Q. et al. Hypoxia-inducible factor-2a is associated with ABCG2 expression, histology-grade and Ki67 expression in breast invasive ductal carcinoma. Diagnostic Pathology. 2012;7:32. DOI: 10.1186/1746-1596-7-32.
24. Лихванцева В.Г., Белоус О.В., Арутюнян Е.В. VEGF-зависимая антиангиогенная терапия в офтальмологии. Офтальмохирургия. 2011;1:82–88.
25. Keith B., Johnson R.S., Simon M.C. HIF1alpha and HIF2alpha: sibling rivalry in hypoxic tumour growth and progression. Nat Rev Cancer. 2012;12(1):9–22. DOI: 10.1038/nrc3183.
26. Eubank T.D., Roda J.M., Liu H. et al. Opposing roles for HIF-1alpha and HIF-2alpha in the regulation of angiogenesis by mononuclear phagocytes. Blood. 2011;117(1):323–332. DOI: 10.1182/blood-2010-01-261792.
27. Xu L., Zhou S., Feng G.-Y. et al. Neural stem cells enhance nerve regeneration after sciatic nerve injury in rats. Mol. Neurobiol. 2012;46(2):265–274. DOI: 10.1007/s12035-012-8292-7.
28. Лямина С.В., Комова О.Ю., Гаврилова Н.А., Малышев И.Ю. Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза неоваскуляризации сетчатки. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015;9(2):288–292.
29. Загидуллина А.Ш., Александров А.А. Глаукомная оптическая нейропатия. Оптическая когерентная томография + ангиография глаза. М.: Август Борг, 2015;198–209.
30. Соколова М.Г., Алексеева Т.М., Лобзин С.В. и соавт. Нейротрофические факторы. Перспективы применения в клинической неврологии. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2014;6(3):75–81.
31. Гомазков О.А. Старение мозга и нейротрофическая терапия. М.: ИКАР; 2011.
32. Hu Y., Tan H.B., Wang X.M. et al. Bone marrow mesenchymal stem cells protect against retinal ganglion cell loss in aged rats with glaucoma. Clin Intervent Aging. 2013;8:1467–1470. DOI: 10.2147/CIA.S47350.
33. Borlongan C.V. Recent preclinical evidence advancing cell therapy for Alzheimer’s disease. Exp. Neurol. 2012;237(1):142–146. DOI: 10.1016/j.expneurol.2012.06.024.
34. Lambiase A., Aloe L., Centofanti M. et al. Experimental and clinical evidence of neuroprotection by nerve growth factor eye drops: implications for glaucoma. Proc Natl Acad Sci. USA. 2009;106(32):13469–13474. DOI: 10.1073/pnas.0906678106.
35. Борзенок С.А., Хубецова М.Х., Гаврилова Н.А. и соавт. Нейротрофические факторы и клеточная терапия в лечении глаукомной оптической нейропатии. Офтальмохирургия. 2016;1:78–84.
36. Камилов Х.М., Касимова М.С., Хамраева Г.Х. Специфический маркер нейродегенерации при диагностике оптических невритов. Офтальмология. 2015;12(2):25–30.
37. Shpak A.A., Guekht A.B., Druzhkova T.A. et al. Brain-derived neurotrophic factor in patients with primary open-angle glaucoma and age-related cataract. Curr Eye Res. 2018;43(2):224–231. DOI: 10.1080/02713683.2017.1396617.
38. Ghaffariyeh A., Honarpisheh N., Heidari M.H. et al. Brain-derived neurotrophic factor as a biomarker in primary open-angle glaucoma. Optom Vis Sci. 2011;88(1):80–85. DOI: 10.1097/OPX.0b013e3181fc329f.
39. Huang W., Gao X., Chen S., Li X. Vascular endothelial growth factor is increased in aqueous humor of acute primary angle-closure eyes. J Glaucoma. 2016;25(7): e647–651. DOI: 10.1097/IJG.0000000000000242.
40. Тульцева С.Н., Титаренко А.И., Руховец А.Г. Гемодинамические изменения при ишемической окклюзии вен сетчатки у лиц молодого возраста. Актуальные вопросы медицины в современных условиях: сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции. Нижний Новгород: Ареал; 2016:34–36.
41. Дроздова Е.А., Хохлова Д.Ю., Мезенцева Е.А., Никушкина К.В. Исследование системного и локального уровня цитокинов при окклюзии вен сетчатки на фоне антиангиогенной терапии. Медицинская иммунология. 2018;3(20):365–372.
42. Kim J.S., Ishikawa H., Gabriele M.L. et al. Retinal nerve fiber layer thickness measurement comparability between time domain optical coherence tomography (OCT) and spectral domain OCT. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(2):896–902. DOI: 10.1167/iovs.09-4110.
43. Тикунова Е.В., Чурносов М.И. Генетические исследования при первичной открытоугольной глаукоме. Вeстник oфтальмoлoгии. 2014;130(5):96–99.
44. Балалин C.B. Клиническое значение исследования толерантного внутриглазного давления у больных первичной глаукомой. Глаукома. Национальное руководство. М.; 2013:162–187.
45. Курышева Н.И., Иртегова Е.Ю., Ясаманова А.Н., Киселева Т.Н. Эндотелиальная дисфункция и тромбоцитарный гемостаз при первичной открытоугольной глаукоме. Национальный журнал глаукома. 2015;14(1):27–36.
46. Заиграева Н.А., Цыбиков Н.Н., Терешков П.П. Содержание эндотелина-1 и аутоантител к нему в сыворотке крови, слезной и внутриглазной жидкостях у больных с открытоугольной глаукомой. Кубанский научный медицинский вестник. 2011;128(5):52–54.
47. Sawada H., Fukuchi T., Tanaka T., Abe H. Tumor necrosis factor-alpha concentrations in the aqueous humor of patients with glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(2):903–906 DOI: 10.1167/iovs.09-4247.
48. Dacheva I., Ceglowska K., Nobl M. et al. Correlation from undiluted vitreous cytokines of untreated central retinal vein occlusion with spectral domain optical coherence tomography. Klin Monbl Augenheilkd. 2016;7(233):864–868. DOI: 10.1055/s-0041-105408.
1. Borzilova U.A., Boldyreva L.A., Shlyk I.V. Vestnik oftal’mologii. 2016;4:98–103 (in Russ.).
2. Nagy J.A., Dvorak A.M., Dvorak H.F. Vascular hyperpermeability, angiogenesis, and stroma generation. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(2): a006544. DOI: 10.1101/cshperspect.a006544.
3. Vartanyan A.A. Basic mechanisms of angiogenesis in hematological malignancies. Clinical oncohematology. 2013;6(4):343–353 (in Russ.).
4. Saponaro C., Malfettone A., Ranieri G. et al. VEGF, HIF-1alpha expression and MVD as an angiogenic network in familial breast cancer. PLoS One. 2013;8(1): e53070. DOI: 10.1371/journal.pone.0053070.
5. Foxton R.H., Finkelstein A., Vijay S. et al. VEGF-A is necessary and sufficient for retinal neuroprotection in models of experimental glaucoma. Am. J. Pathol. 2013;182(4):1379–1390. DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.12.032.
6. Saint-Geniez M., Maharaj A.S.R., Walshe T.E. et al. Endogenous VEGF Is Required for Visual Function: Evidence for a Survival Role on Müller Cells and Photoreceptors. PLoS ONE. 2008;3(11): e3554. DOI: 10.1371/journal.pone.0003554.
7. Ba J., Peng R.S., Xu D. et al. Intravitreal anti-VEGF injections for treating wet age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis. Drug Des Devel Ther. 2015;9:5397–5405. DOI: 10.2147/DDDT.S86269.
8. Kirilenko M. Yu., Tikunova E.V., Sirotina S.S. et al. The study of the associations of genetic polymorphisms of growth factors with the development of primary open-angle glaucoma. Vestnik oftal’mologii. 2017;3:9–15 (in Russ.).
9. Pasechnikova N.V., Mikheytseva I.N., Elskiy V.N. Issues of endothelial regulation in the pathogenesis of primary glaucoma. Natsional’nyj zhurnal glaukоma. 2014;4:5–12 (in Russ.).
10. Starikova D.I., Churnosov M.I. Modern ideas about the molecular basis of the etiopathogenesis of primary open-angle glaucoma. Oftal’mokhirurgiya. 2017;3:80–83 (in Russ.).
11. Guo S., Colbert L.S., Fuller M. et al. Vascular endothelial growth factor receptor-2 in breast cancer. Biochim Biophys Acta. 2010;1806(1):108–121. DOI: 10.1016/j.bbcan.2010.04.004.
12. Heng M., Xianru H., De-Kuang H., Yong T. Vascular Endothelial Growth Factor, Basic Fibroblast Growth Factor, and Pigment Epithelium-Derived Factor Expression in the Neovascular Iris in Retinal Diseases. J Ophthalmology. 2018;2018:8025951. DOI: 10.1155/2018/8025951.
13. Flammer J., Konieczka K., Flammer A.J. The primary vascular dysregulation syndrome: implications for eye diseases. EPMA Journal. 2013;4(1):14. DOI: 10.1186/1878-5085-4-14.
14. Tikhonovich M.V., Ioileva E.E. The role of vascular endothelial growth factor in retinal physiology. Vestnik Orenburgskogo gosudarstvennogo universiteta. 2015;12(187):244–249 (in Russ.).
15. Verkholomova A.V., Baranov V.I., Yudina S.M., Bilyak A.S. Markers of endothelial dysfunction in patients with circulatory disorders in the retina and optic nerve. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana. 2016;1:30–33 (in Russ.).
16. Wang J., He Ch., Zhou T. et al. NGF increases VEGF expression and promotes cell proliferation via ERK1/2 and AKT signaling in Müller cells. Mol Vis. 2016;22:254–263.
17. Atsuko K., Kazuhiko N., Xiaoli G., Takayuki H. Neuroprotection, Growth Factors and BDNF-TrkB Signalling in Retinal Degeneration. Int J Mol Sci. 2016;17(9):1584. DOI: 10.3390/ijms17091584.
18. Gazizova I.R., Zagidullina A. Sh. On the issue of neurodegeneration in glaucoma. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya (Electronic Scientific Journal). 2013;1(in Russ.).
19. Marneros A.G., Olsen B.R. The role of collagen-derived proteolytic fragments in angiogenesis. Matrix Biology. 2001;20:337–345. DOI: 10.1016/S0945-053X (01) 00151-2.
20. Kim M.J., Woo S.J., Park K.H., Kim T.W. Retinal nerve fiber layer thickness is decreased in the fellow eyes of patients with unilateral retinal vein occlusion. Ophthalmology. 2011;118(4):706–710. DOI: 10.1016/j.ophtha.2010.08.028.
21. Isobe T., Aoyagi K., Koufuji K. et al. Clinicopathological significance of hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1alpha) expression in gastric cancer. Int J Clin Oncol. 2013;18(2):293–304. DOI: 10.1007/s10147-012-0378-8.
22. Gabdrakhmanova A.F., Gainutdinova R.F., Aznabaeva L.F. et al. Neuronal markers in primary open-angle glaucoma. Practical Medicine. 2018;3(114):48–51 (in Russ.).
23. Xiang L., Liu Z.H., Huan Q. et al. Hypoxia-inducible factor-2a is associated with ABCG2 expression, histology-grade and Ki67 expression in breast invasive ductal carcinoma. Diagnostic Pathology. 2012;7:32. DOI: 10.1186/1746-1596-7-32.
24. Likhvantseva V.G., Belous O.V., Arutyunyan E.V. VEGF-dependent аnti-angiogenic therapy in ophthalmology. Oftalmokhirurgiya. 2011;1:82–88 (in Russ.).
25. Keith B., Johnson R.S., Simon M.C. HIF1alpha and HIF2alpha: sibling rivalry in hypoxic tumour growth and progression. Nat Rev Cancer. 2012;12(1):9–22. DOI: 10.1038/nrc3183.
26. Eubank T.D., Roda J.M., Liu H. et al. Opposing roles for HIF-1alpha and HIF-2alpha in the regulation of angiogenesis by mononuclear phagocytes. Blood. 2011;117(1):323–332. DOI: 10.1182/blood-2010-01-261792.
27. Xu L., Zhou S., Feng G.-Y. et al. Neural stem cells enhance nerve regeneration after sciatic nerve injury in rats. Mol. Neurobiol. 2012;46(2):265–274. DOI: 10.1007/s12035-012-8292-7.
28. Lyamina S.V., Komova O. Yu., Gavrilova N.A., Malyshev I. Yu. Cellular and molecular mechanisms of pathogenesis of retinal neovascularization. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental’nykh issledovaniy. 2015;9(2):288–292 (in Russ.).
29. Zagidullina A. Sh., Aleksandrov A.A. Glaucoma optic neuropathy. Optical coherent tomography + angiography of the eye. M.: August Borg; 2015;198–209 (in Russ.).
30. Sokolova M.G., Alekseeva T.M., Lobzin S.V. et al. Prospects of application of neurotrophic factors in clinical neurology. Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo universiteta named after I.I. Mechnikov. I.I. 2014;6(3):75–81 (in Russ.).
31. Gomazkov O.A. Brain Aging and Neurotrophic Therapy. M.: IKAR; 2011 (in Russ.).
32. Hu Y., Tan H.B., Wang X.M. et al. Bone marrow mesenchymal stem cells protect against retinal ganglion cell loss in aged rats with glaucoma. Clin Intervent Aging. 2013;8:1467–1470. DOI: 10.2147/CIA.S47350.
33. Borlongan C.V. Recent preclinical evidence advancing cell therapy for Alzheimer’s disease. Exp. Neurol. 2012;237(1):142–146. DOI: 10.1016/j.expneurol.2012.06.024.
34. Lambiase A., Aloe L., Centofanti M. et al. Experimental and clinical evidence of neuroprotection by nerve growth factor eye drops: implications for glaucoma. Proc Natl Acad Sci. USA. 2009;106(32):13469–13474. DOI: 10.1073/pnas.0906678106.
35. Borzenok S.A., Khubetsova M.K., Gavrilova N.A. et al. Neurotrophic factors and cell therapy in the treatment of glaucomatous optic neuropathy. Oftalmokhirurgiya. 2016;1:78–84 (in Russ.).
36. Kamilov H.M., Kasimova M.S., Khamraeva G.Kh. Specific marker of neurodegeneration in the diagnosis of optical neuritis. Oftal’mologiya. 2015;12(2):25–30 (in Russ.).
37. Shpak A.A., Guekht A.B., Druzhkova T.A. et al. Brain-derived neurotrophic factor in patients with primary open-angle glaucoma and age-related cataract. Curr Eye Res. 2018;43(2):224–231. DOI: 10.1080/02713683.2017.1396617.
38. Ghaffariyeh A., Honarpisheh N., Heidari M.H. et al. Brain-derived neurotrophic factor as a biomarker in primary open-angle glaucoma. Optom Vis Sci. 2011;88(1):80–85. DOI: 10.1097/OPX.0b013e3181fc329f.
39. Huang W., Gao X., Chen S., Li X. Vascular endothelial growth factor is increased in aqueous humor of acute primary angle-closure eyes. J Glaucoma. 2016;25(7): e647–651. DOI: 10.1097/IJG.0000000000000242.
40. Tultseva S.N., Titarenko A.I., Ruhovets A.G. Hemodynamic changes in ischemic occlusion of retinal veins in young people. Actual issues of medicine in modern conditions: a collection of scientific papers on the basis of the international scientific-practical conference. Nizhny Novgorod: Areal;2016: 34–36 (in Russ.).
41. Drozdova E.A., Khokhlova D.Yu., Mezentseva E.A., Nikushkina K.V. Investigation of systemic and local levels of cytokines with retinal vein occlusion on the background of anti-angiogenic therapy. Meditsinskaya immunologiya. 2018;3(20):365–372 (in Russ.).
42. Kim J.S., Ishikawa H., Gabriele M.L. et al. Retinal nerve fiber layer thickness measurement comparability between time domain optical coherence tomography (OCT) and spectral domain OCT. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(2):896–902. DOI: 10.1167/iovs.09-4110.
43. Tikunova E.V., Churnosov M.I. Genetic studies in primary open-angle glaucoma. Vestnik oftal’mologii. 2014;130(5):96–99 (in Russ.).
44. Balalin C.B. The clinical significance of the study of tolerant intraocular pressure in patients with primary glaucoma. Glaucoma. National Guidelines. Moscow; 2013:162–187 (in Russ.).
45. Kurysheva N.I., Irtegova E. Yu., Yasamanova A.N., Kiseleva T.N. Endothelial dysfunction and platelet hemostasis in primary open-angle glaucoma. Natsional’nyj zhurnal glaukоma. 2015;14(1):27–36 (in Russ.).
46. Zaigraeva N.A., Tsybikov N.N., Tereshkov P.P. The content of endothelin-1 and autoantibodies to it in blood serum, lacrimal and intraocular fluids in patients with open-angle glaucoma. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. 2011;128(5):52–54 (in Russ.).
47. Sawada H., Fukuchi T., Tanaka T., Abe H. Tumor necrosis factor-alpha concentrations in the aqueous humor of patients with glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(2):903–906 DOI: 10.1167/iovs.09-4247.
48. Dacheva I., Ceglowska K., Nobl M. et al. Correlation from undiluted vitreous cytokines of untreated central retinal vein occlusion with spectral domain optical coherence tomography. Klin Monbl Augenheilkd. 2016;7(233):864–868. DOI: 10.1055/s-0041-105408.
Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Новости/Конференции
Все новости
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Все мероприятия

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.

Читать дальше