Методы: проведено комплексное офтальмологическое исследование и УБМ высоты интрасклеральной полости после хирургического лечения пациентов, которым выполнены 2 и более антиглаукомные операции: с компенсированным (1-я группа) и декомпенсированным (2-я группа) ВГД на фоне длительного лечения различными классами гипотензивных препаратов: β-блокаторы, аналоги простагландинов, комбинация аналогов простагландинов и β-блокаторов, комбинация β-блокаторов и ингибиторов карбоангидразы; 3-я группа (контрольная) – без консервативной терапии.
Результаты: всего обследовано 102 пациента (104 глаза) в возрасте 68,4±0,8 года. 1-я группа включала 41 пациента (42 глаза) с компенсированным ВГД (среднее значение ВГД – 21,6±0,34 мм рт. ст.), 2-я группа – 41 пациента (42 глаза) с декомпенсированным ВГД (31,7±0,69 мм рт. ст.), контрольная группа – 20 пациентов.
Высота интрасклеральной полости у пациентов всех подгрупп была достоверно снижена по сравнению с показателями контрольной группы, за исключением показателя у пациентов, получавших сочетанную терапию β-блокаторами и ингибиторами карбоангидразы в 1-й группе, хотя и он не достигал контрольного значения. У пациентов с компенсированным ВГД, получавших монотерапию, высота интрасклеральной полости свидетельствовала о необходимости проведения дополнительных лечебных мероприятий.
Заключение: при рефрактерной глаукоме для компенсации ВГД необходимо использовать комбинированную местную гипотензивную терапию, поскольку комплексное воздействие на структуры передней камеры глаза превосходит по гипотензивной эффективности препараты, назначенные в качестве монотерапии.
Ключевые слова: рефрактерная глаукома, местная гипотензивная терапия, интрасклеральная полость.
Abstract
Medicamental therapy of refractory glaucoma:
the present and the future
Gusarevich O.G., Gusarevich A.A.,
Nurlanbayeva A.E., Aidagulova S.V.
Novosibirsk State Medical University
Road clinic hospital PLC «The Russian Railways» (Novosibirsk)
Purpose: by ultrasound biomicroscopy to evaluate the changes of a surgical area in refractory glaucoma patients which are using postoperative local hypotensive medicines of different kinds (UBM).
Methods: complex ophthalmological examination and UBM of an intrascleral cavity height was performed after surgical treatment in patients, who underwent two or more antiglaucoma surgery and long-term treatment with different hypotensive drugs: β-blockers, prostaglandin analogues, a combination of prostaglandin analogues and β-blockers, a combination of β-blockers and carbonic anhydrase inhibitors. Patients were divided into 2 groups depending on the intraocular pressure (IOP): with compensated IOP (1st group) and noncompensated one (2nd group); the 3rd group (control) - without medicamental therapy.
Results: overall, 102 patients (104 eyes) , average age 68,4±0,8 , were enrolled into the study.
First group consisted of 41 patients (42 eyes) with compensated IOP (21,6±0,34 mm Hg). Second group – 41 patients (42 eyes) with noncompensated IOP (31,7±0,69 mm Hg). Control group included 20 patients.
There was a statistically significant decrease of the intrascleral cavity height in patients of the main groups compared to the control one, excluding the patients treated with β-blockers and carbonic anhydrase inhibitors in the first group, although these indices were still less than the control ones. In patients with compensated IOP level height of the intrascleral cavity was regarded as an indication for additional treatment.
In the late postoperative period the best results were observed in patients in whom the complex drug therapy of β-blockers and carbonic anhydrase inhibitors has been used.
Conclusion: for the IOP compensation in refractory glaucoma it is necessary to use a combined local hypotensive therapy because of a complex effect on the eye anterior chamber structures which is characterized by more evident hypotensive effect than the monotherapy.
Key words: refractory glaucoma, local hypotensive therapy, intrascleral cavity.
Глаукома – хроническая прогрессирующая оптическая нейропатия характеризуется постепенной гибелью ганглиозных клеток сетчатки, что клинически проявляется сужением нейроретинального пояска диска зрительного нерва, дефектами в слое ретинальных нервных волокон и дефектами полей зрения. Наиболее распространенной формой глаукомы является открытоугольная глаукома (ОУГ), которая у ряда пациентов приобретает рефрактерный характер [1, 2, 5]. К рефрактерной глаукоме относят такие случаи глаукомы, при которых ни медикаментозными средствами, ни традиционными хирургическими способами не удается достичь стабильной компенсации внутриглазного давления (ВГД): первичная оперированная глаукома, требующая проведения повторных хирургических вмешательств, а также различные формы вторичных глауком [12, 16].
Целью лечения глаукомы является снижение ВГД до уровня, который предотвращает или минимизирует прогрессирующую потерю зрения. Несмотря на явные достижения в лазерной и дренажной хирургии [14], местная медикаментозная терапия по-прежнему остается ведущим средством, с помощью которого контролируют ВГД. Кроме того, стандартом лечения впервые диагностированной ОУГ также является местное лечение. Монотерапия, как правило, является первым этапом лечения, однако многие пациенты, особенно с рефрактерной глаукомой, нуждаются в дополнительном препарате для эффективного снижения ВГД и предотвращения прогрессирования глаукомы [18].
В настоящее время для снижения ВГД применяют 5 групп препаратов, из них наиболее часто используют антагонисты β-адренорецепторов (β-блокаторы), аналоги простагландинов и ингибиторы карбоангидразы; кроме того, имеют доказанную эффективность α-адренергические агонисты и М-холиномиметики (миотики). Препараты могут быть использованы в различных сочетаниях благодаря их взаимно дополняющему действию в отношении снижения ВГД [3, 12].
С учетом эффективности, переносимости и доступности препаратами первой линии являются β-блокаторы и аналоги простагландинов.
β-блокаторы снижают ВГД путем ингибирования продукции внутриглазной жидкости (ВГЖ) (рис. 1) и в течение многих лет являются весьма эффективными при лечении глаукомы. Один из них – тимолол малеат считается «золотым стандартом» антиглаукомной терапии [17]. Он является неселективным антагонистом адренорецепторов и не проявляет явной симпатомиметической или мембраностабилизирующей активности. Блокирование β–адренорецепторов способствует снижению уровня внутриклеточного вторичного посредника цАМФ, который участвует в процессах, приводящих к торможению продукции ВГЖ [10].
β-блокаторы удобны в применении (1 или 2 р./день) и часто используются в качестве монотерапии. β-блокаторы не влияют на размер зрачка и аккомодацию глаза, имеют хорошую переносимость, но могут вызвать системные (в т. ч. респираторные и сердечные) побочные эффекты. Среди местных побочных эффектов – гиперемия конъюнктивы, чувство жжения, поверхностный точечный кератит и снижение продукции слезной жидкости с развитием синдрома «сухого глаза» [15].
Аналоги простагландинов в настоящее время также относятся к препаратам первой линии при лечении ОУГ [8]; снижение ВГД основано на увеличении трабекулярного и увеосклерального оттока (рис. 1). Аналоги простагландинов более выраженно cнижают уровень ВГД, чем тимолол [17]; кроме того, они более эффективно предотвращают резкие подъемы ВГД и его колебания в течение 24 ч [27, 29]. Несмотря на то, что препараты этой группы редко вызывают системные побочные эффекты, они очень часто ответственны за местные побочные эффекты, например, гиперемию конъюнктивы, чувство жжения, точечный кератит, изменения пигментации радужки, гипертрихоз ресниц, а также кистозный макулярный отек у пациентов с искусственным хрусталиком [22, 24, 26].
Препаратами второй линии являются местные ингибиторы карбоангидразы и α-агонисты; они могут заменять или применяться в комбинации с β-блокаторами или аналогами простагландинов [23].
Ингибиторы карбоангидразы снижают ВГД путем уменьшения продукции ВГЖ с помощью ферментативного ингибирования. Наиболее частыми побочными эффектами являются чувство жжения, зрительный дискомфорт, поверхностный точечный кератит и аллергический конъюнктивит. Ингибиторы карбоангидразы также могут ухудшить функцию эндотелиального насоса роговицы, тем самым вызывая патологию роговицы [16].
α-агонисты уменьшают продукцию ВГЖ и увеличивают увеосклеральный отток одновременно. При этом α2–агонисты нового поколения, например, бримонидин и апраклонидин, являясь более специфичными, вызывают меньше системных гипотензивных побочных эффектов, чем используемые ранее неселективные α-агонисты. Бримонидин используют для долгосрочной терапии, в то время как апраклонидин является наиболее эффективным при краткосрочном применении [29]. Основной недостаток α-агонистов – местные аллергические реакции.
Выбором третьей линии при лечении ОУГ являются холинергические агонисты – М-холиномиметики (миотики), эффективно снижающие ВГД за счет увеличения обычного трабекулярного оттока в режиме от 3 до 4 инстилляций в день. Препараты из группы миотиков провоцируют тканевую воспалительную реакцию, обусловливая значительные побочные эффекты, такие как индуцированная близорукость, головная боль, развитие катаракты и миоза. Кроме того, длительная стимуляция структур цилиарного тела и зрачкового сфинктера М-холиномиметиками может снизить эффективность терапии в связи с отслойкой сосудистой оболочки глаза или развитием злокачественной глаукомы [12].
Комбинированная гипотензивная терапия
Несмотря на патогенетически обоснованное применение местных гипотензивных препаратов, монотерапия во многих случаях не обеспечивает адекватного снижения ВГД [3]. Так, у пациентов с рефрактерной глаукомой требуется более выраженное снижение ВГД, нередко возникает необходимость в добавлении второго препарата.
Взаимодополняющее действие 2-х препаратов часто служит основой для разработки комбинированных препаратов. Их важным преимуществом является 2 действующих компонента в 1 капле, что устраняет последствия вымывания первого лекарства другим и способствует увеличению приверженности лечению – комплаентности. Кроме того, использование фиксированного комбинированного лекарства теоретически увеличивает его безопасность в связи с уменьшением дозы содержащихся в большинстве глазных капель консервантов (в т. ч. бензалкония хлорида), которые обладают выраженной дозозависимой токсичностью в отношении эпителия роговицы [19].
Так, β-блокаторы (в частности, тимолол) хорошо комбинируются с местными ингибиторами карбоангидразы и аналогами простагландинов. Например, фиксированные комбинации дорзоламид/тимолол (Косопт) и бринзоламид/тимолол (Азарга) являются столь же эффективными для снижения ВГД, как при инстилляции их компонентов в качестве монотерапии. Применение комбинированных препаратов 2 р./день обеспечивает лучший контроль ВГД, чем назначение аналогов простагландинов 1 р./день. При этом дорзоламид усиливает кровоток в сосудистой оболочке глаза и ретробульбарных сосудах.
Фиксированная комбинация бримонидин/тимолол (Комбиган) включает сочетание β-блокатора тимолола, который уменьшает ВГД путем ингибирования производства ВГЖ, и бримонидина – агониста α-адренорецепторов, имеющего двойной механизм действия: повышение увеосклерального оттока с одновременным сокращением производства ВГЖ [16].
Другой потенциально полезной фиксированной комбинацией является β-блокатор в сочетании с аналогами простагландинов – это комбинированные препараты латанопрост/тимолол (Ксалаком) и травопрост/тимолол (Дуотрав) [28]. Механизм действия аналогов простагландина является дополняющим к механизмам снижения ВГД β–блокаторов.
Результатом применения фиксированной комбинации латанопроста и тимолола был абсолютно низкий уровень ВГД в каждый момент времени в течение 24 ч. Кроме того, максимум, минимум и колебания ВГД были ниже при применении фиксированной комбинации латанопроста/ тимолола, чем при применении каждого из препаратов в отдельности. Довольно часто наблюдались побочные эффекты: гиперемия конъюнктивы, рези и зуд в глазу [13, 28].
Еще одной сравнительно новой фиксированной комбинацией является 0,03% биматопрост и 0,5% тимолол (Ганфорт). Биматопрост – синтетический простамид, который снижает ВГД за счет увеличения водного оттока через трабекулярную сеть и повышения увеосклерального оттока. Фиксированная комбинация биматопрост/тимолол быстро всасывается и концентрируется в радужной оболочке и цилиарном теле, которые являются точками приложения ее фармакологического действия [16].
У пациентов с рефрактерной глаукомой с помощью клинических и статистических методов продемонстрирована значительно большая эффективность фиксированной комбинации биматопроста и тимолола, чем любого из его активных компонентов в отдельности. В отношении безопасности комбинации этих препаратов не отмечено никаких симптомов непереносимости, и количество случаев гиперемии конъюнктивы было статистически существенно меньше, чем при монотерапии [16].
Таким образом, комбинированные препараты (например, сочетание β-блокаторов с ингибиторами карбоангидразы, аналогами простагландинов или α-агонистами) могут быть использованы для удобства дозирования, предотвращения эффекта вымывания одного лекарства другим, уменьшения негативного воздействия консервантов и увеличения комплаентности [11].
Перспективы местной гипотензивной терапии
Несмотря на достижения в создании широкого спектра фармакологических вариантов местной гипотензивной терапии глаукомы, отказ от лечения является серьезной проблемой в связи с непереносимостью, недостаточной эффективностью препаратов, а также низким уровнем комплаентности. Другими причинами отказа от медикаментозной терапии являются отсутствие суточного контроля ВГД, отсроченная эффективность препаратов и системные побочные эффекты [25].
Несоблюдение режима инстилляций имитирует неэффективность лечения и, безусловно, является важным фактором прогрессирования глаукомного процесса. Кроме того, многие пациенты, особенно пожилого и старческого возраста, не в состоянии правильно использовать глазные капли [23]. Это делает обучение пациентов решающим фактором успеха медикаментозной терапии, кроме того, стимулирует исследования альтернативных офтальмологических систем доставки лекарственных средств, таких как «препарат-рилизинг» в контактных линзах и хирургически имплантированные устройства с биоразлагаемыми микро- и наночастицами, которые находятся в фазе клинических испытаний [20].
В стадии клинических испытаний в настоящее время тестируют ряд принципиально новых активных молекул, понижающих ВГД. Перспективным классом новых препаратов являются ингибиторы Rho-ассоциированной протеинкиназы: они взаимодействуют с цитоскелетом соединительнотканных клеток, сокращая физиологическое сопротивление оттоку ВГЖ. Применение этих препаратов ограничивается значительными местными побочными эффектами, такими как гиперемия и субконъюнктивальные кровоизлияния. Для преодоления этих побочных эффектов планируется разработка пролекарств, способных проникать через роговицу в переднюю камеру глаза, где они будут преобразованы в активные соединения [12].
Агонисты рецепторов аденозина (4 их разновидности) также могут увеличить традиционный уровень оттока ВГЖ и рассматриваются в качестве обнадеживающей перспективы создания новых агентов, снижающих ВГД. Агонисты рецепторов аденозина могут индуцировать атрофию клеток трабекулярной сети и секрецию металлопротеаз, в результате чего ремоделируется внеклеточный матрикс, снижается сопротивление оттоку ВГЖ [12].
Латрункулины являются добываемыми из морских губок макролидами, которые ингибируют полимеризацию актина. Исследования, проведенные в эксперименте на макаках, а также на трупных глазах человека, показали, что латрункулин В увеличивает трабекулярный отток путем деструкции актинового цитоскелета, что приводит к увеличению отверстий между клетками внутренней стенки шлеммова канала, а также между шлеммовым каналом и коллагеновыми пучками трабекулы. Участие латрункулинов в клинических испытаниях ограничивается их плохой растворимостью и транзиторными побочными эффектами, такими как увеличение толщины роговицы и проницаемости ее эндотелия [13, 30].
Влияние местных гипотензивных препаратов на развитие рефрактерности глаукомы
Хирургическое лечение ПОУГ показано только после того, как исчерпаны возможности медикаментозной терапии. При этом проведение местной медикаментозной терапии до антиглаукомной операции может повысить риск ускоренного рубцевания фильтрационной подушки. Резекционная травма индуцирует регенераторные реакции в зоне антиглаукомной операции, выраженность которых определяет феномен рефрактерной глаукомы, характеризующейся повышенной фибропластической активностью соединительной ткани и облитерацией созданных в ходе стандартных фильтрующих операций путей оттока ВГЖ.
Наряду с генетическими факторами значимую роль в развитии избыточного рубцевания после антиглаукомной операции отводят изменениям соединительной ткани дренажной системы глаза и склеры [4, 7], провоцируемым в том числе токсическим влиянием содержащихся в глазных каплях консервантов и других вспомогательных веществ. Кроме того, нельзя исключить, что местные гипотензивные препараты, длительно снижающие продукцию ВГЖ, в определенной степени пролонгируют период послеоперационной реабилитации глаза, вмешиваясь в клиренс ВГЖ, и могут провоцировать замедление восстановления глубины передней камеры и развитие отслойки сосудистой оболочки глаза.
Многие лекарственные препараты способствуют ускоренному развитию фиброза в различных органах [6]. Отмечено, что медикаментозное лечение глаукомы может вызывать патологические изменения конъюнктивы не только в связи с аллергическими реакциями и токсичностью консервантов, но и с фиброзными изменениями, опосредованными парасимпатомиметиками, симпатомиметиками и β-блокаторами, хотя нет единого мнения о степени и характере негативного влияния гипотензивных препаратов на длительность эффекта антиглаукомных операций и дальнейшее прогрессирование патологического процесса [14, 21].
Цель: на основании результатов ультразвуковой биомикроскопии (УБМ) оценить изменения в зоне оперативного вмешательства у пациентов с рефрактерной глаукомой, использующих в послеоперационном периоде гипотензивные препараты различных групп.
Клинические наблюдения и методы исследования
Проведен комплексный офтальмологический анализ отдаленных результатов хирургического лечения 102 пациентов (104 глаза) – 73 мужчин и 29 женщин в возрасте от 53 до 82 лет (средний возраст – 68,4±0,8 года). Критерии включения в исследование: пациенты с рефрактерной открытоугольной глаукомой, которым выполнены 2 и более антиглаукомные операции проникающего типа; срок послеоперационного наблюдения составил от 2 мес. до 3 лет. Среди критериев исключения были: дисциркуляторная энцефалопатия с отсутствием приверженности консервативной терапии, опухолевые заболевания и противопоказания к применению гипотензивных препаратов.
Пациенты разделены на 3 группы репрезентативного возраста в зависимости от уровня ВГД в отдаленные сроки хирургического лечения глаукомы: 1-я и 2-я группы – на фоне длительного лечения в позднем послеоперационном периоде различными группами гипотензивных лекарственных препаратов, 3-я группа – без консервативной терапии. В 1-ю группу был включен 41 пациент (42 глаза) с компенсированным ВГД (среднее значение ВГД – 21,6±0,34 мм рт. ст.), во 2-ю – 41 пациент (42 глаза) с декомпенсированным ВГД (31,7±0,69 мм рт. ст.). Каждая из двух клинических групп была разделена на 4 подгруппы в зависимости от применяемых препаратов: А – β-блокаторы, Б – аналоги простагландинов (АП), В – комбинация АП и β-блокаторов, Г – комбинация β-блокаторов и ингибиторов карбоангидразы. В 3-ю (контрольную) группу были включены 20 пациентов (20 глаз) со стойкой компенсацией ВГД (17,2±0,53 мм рт. ст.), с одной антиглаукомной операцией в анамнезе, не нуждающиеся в применении гипотензивных препаратов.
Выполнено комплексное офтальмологическое обследование: визометрия, рефрактометрия, периметрия по Ферстеру, биомикроскопия, микрогониоскопия линзой Гольдмана, прямая офтальмоскопия, аппланационная тонометрия тонометром Маклакова (10 г) и УБМ с оценкой высоты интрасклеральной полости [9], выполненная на ультразвуковом измерительном комплексе Accutome B–scan plus (США) с ультразвуковым биомикроскопом (частота датчика – 40 МГц). Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы SPSS 11,5 for Windows. При нормальном распределении изучаемых признаков в сравниваемых группах для оценки достоверности различий применяли критерий Стьюдента.
Результаты и обсуждение
Послеоперационная УБМ дренажной системы глаза в зоне операционного вмешательства продемонстрировала различную степень изменений параметров, характеризующих пути оттока ВГЖ, которая анализируется в зависимости от использования в предоперационном периоде различных гипотензивных препаратов и их сочетания.
Высота интрасклеральной полости у пациентов всех подгрупп достоверно снижена по сравнению с показателями контрольной группы (рис. 2), за исключением показателя у пациентов 1-й группы, получавших сочетанную терапию β-блокаторами и ингибиторами карбоангидразы, хотя и их показатель не достигал контрольного значения. У пациентов с компенсированным ВГД, получавших монотерапию, высота интрасклеральной полости свидетельствовала о необходимости проведения дополнительных лечебных мероприятий. Следует отметить, что у пациентов с декомпенсацией офтальмотонуса (2-я группа) в тех же подгруппах состояние интрасклеральной полости расценивалось как показатель недостаточной эффективности оперативного лечения.
Высота интрасклеральной полости в подгруппах 1А и 1Б была ниже показателя контрольной группы в 2 раза. Таким образом, наиболее существенная компенсация ВГД была отмечена при использовании комбинированной терапии – при сочетании β-блокаторов с ингибиторами карбоангидразы, т. е. комплексное корригирующее воздействие превосходит по гипотензивной эффективности препараты, назначенные в качестве монотерапии.
Изменения различной степени выраженности, развивающиеся в зоне оперативного вмешательства у всех пациентов с рефрактерной глаукомой, свидетельствуют о важности динамического комплексного наблюдения больных с использованием УБМ. В целом декомпенсированный офтальмотонус обусловлен более выраженным рубцеванием путей оттока ВГЖ в отдаленном периоде после антиглаукомных операций.
Заключение
Фиксированные комбинации гипотензивных антиглаукомных препаратов (например, сочетание β-блокаторов с ингибиторами карбоангидразы либо аналогами простагландинов) характеризуются большей эффективностью в связи с удобством применения, отсутствием эффекта вымывания одного лекарства другим, уменьшением негативного воздействия консервантов и закономерным улучшением комплаентности, что способствует более долгосрочному снижению ВГД и возможности улучшения результатов хирургического лечения пациентов с рефрактерной глаукомой.
В проведенном нами УБМ-исследовании высоты интрасклеральной полости наиболее существенные результаты были отмечены при использовании комбинированной медикаментозной терапии – при сочетании β-блокаторов с ингибиторами карбоангидразы.
Литература
1. Алексеев В.Н. Прогрессирующая глаукома – неизбежность или недоработка? // Глаукома. 2012. № 3. С. 26–32.
2. Егоров Е.А. (ред.) Глаукома. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 824 с.
3. Еричев В.П., Дугина А.Е., Мазурова Ю.В. Фиксированные лекарственные формы: современный подход к терапии глаукомы // Глаукома. 2010. № 1. С. 62–66.
4. Кулешова О.Н., Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В. Анализ морфологических изменений юкстаканаликулярной ткани и склеры по операционному материалу при первичной ювенильной и открытоугольной глаукоме // Офтальмохирургия. 2008. № 3. С. 12–15.
5. Либман Е.С. Эпидемиологическая характеристика глаукомы // Глаукома (приложение). 2009. № 1. С. 2–3.
6. Непомнящих Г.И., Дюбанова Г.А., Непомнящих Д.Л. и др. Универсальные структурные маркеры гепатотоксического действия лекарственных препаратов // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 2008. № 6. С. 86–92.
7. Фенькова О.Г., Фурсова А.Ж., Гусаревич О.Г. Клинико-морфологические и функциональные критерии оценки степени тяжести врожденной глаукомы // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2011. Т. 12. № 2. С. 56–58.
8. Ходжаев Н.С., Черных В.В., Трунов А.Н. Особенности иммуно-биохимических изменений у больных с ПОУГ на фоне монотерапии аналогом простагландина F2a Глаупростом // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2013. Т. 13. № 2. Приложение. С. 1–4.
9. Щуко А.Г., Жукова С.И., Юрьева Т.Н. Ультразвуковая диагностика в офтальмологии. М.: Офтальмология, 2013. 128 с.
10. Andrés-Guerrero V., Vicario-de-la-Torre M., Molina-Martínez I.T. et al. Comparison of the in vitro tolerance and in vivo efficacy of traditional timolol maleate eye drops versus new formulations with bioadhesive polymers // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. Vol. 52. Iss. 6. P. 3548–3556.
11. Bagnis A., Papadia M., Scotto R., Traverso C.E. Current and emerging medical therapies in the treatment of glaucoma // Expert. Opin. Emerg. Drugs. 2011. Vol. 16. Iss. 2. P. 293–307.
12. Bettin P., Di Matteo F. Glaucoma: present challenges and future trends // Ophthalmic Res. 2013. Vol. 50. Iss. 4. P. 197–208.
13. Chen J., Runyan S.A., Robinson M.R. Novel ocular antihypertensive compounds in clinical trials // Clin. Ophthalmol. 2011. Vol. 5. P. 667–677.
14. Dada T., Kusumesh R., Bali S.J. et al. Trabeculectomy with combined use of subconjunctival collagen implant and low-dose mitomycin C // J. Glaucoma. 2013. Vol. 22. Iss. 8. P. 659–662.
15. Dreer L.E., Girkin C., Mansberger S.L. Determinants of medication adherence to topical glaucoma therapy // J. Glaucoma. 2012. Vol. 21. Iss. 4. P. 234–240.
16. Gheith M.E., Mayer J.R., Siam G.A. et al. Managing refractory glaucoma with a fixed combination of bimatoprost (0.03%) and timolol (0.5%) // Clin. Ophthalmol. 2008. Vol. 2, Iss. 1. P. 15–20.
17. Hedman K., Alm A., Gross R.L. Pooled-data analysis of three randomized, double-masked, six-month studies comparing intraocular pressure-reducing effects of latanoprost and timolol in patients with ocular hypertension // J. Glaucoma. 2003. Vol. 12. P. 463–465.
18. Kerr N.M., Patel H.Y., Chew S.S. et al. Patient satisfaction with topical ocular hypotensives // Clin. Experiment. Ophthalmol. 2013. Vol. 41. Iss. 1. P. 27–35.
19. Kobayashi H. Efficacy of single glaucoma drug in combined timolol XE, latanoprost and brinzolamide therapy: a discontinuation study // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 28. Iss. 3. P. 245–250.
20. Lavik E., Kuehn M.H., Kwon Y.H. Novel drug delivery systems for glaucoma // Eye (Lond). 2011. Vol. 25. P. 578–586.
21. Pharm A.J. Does medical treatment influence the success of trabeculectomy? // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2004. Vol. 102. P. 219–224.
22. Pozarowska D. Safety and tolerability of tafluprost in treatment of elevated intraocular pressure in open-angle glaucoma and ocular hypertension // Clin. Ophthalmol. 2010. Vol. 4. P. 1229–1236.
23. Reardon G., Kotak S., Schwartz G.F. Objective assessment of compliance and persistence among patients treated for glaucoma and ocular hypertension: a systematic review // Patient. Prefer. Adherence. 2011. Vol. 5. P. 441–463.
24. Reardon G., Schwartz G.F., Kotak S. Persistence on prostaglandin ocular hypotensive therapy: an assessment using medication possession and days covered on therapy // BMC Ophthalmol. 2010. Vol. 10. P. 5.
25. Schwartz G.F., Hollander D.A., Williams J.M. Evaluation of eye drop administration technique in patients with glaucoma or ocular hypertension // Curr. Med. Res. Opin. 2013. Vol. 29. Iss. 11. P. 1515–522.
26. Schwartz G.F., Tan J., Kotak S. Hyperemia-associated costs of medication changes in glaucoma patients treated initially with prostaglandin analogs // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 25. Iss. 6. P. 555–561.
27. Schwenn O., Heckmann B., Guzy C., Miller P.J. Long-term effect of latanoprost /timolol fixed combination in patients with glaucoma or ocular hypertension: a prospective, observational, noninterventional study // BMC Ophthalmol. 2010. Vol. 10. P. 21–23.
28. Shoji T., Sato H., Mizukawa A. et al. Hypotensive effect of latanoprost/timolol versus travoprost/timolol fixed combinations in NTG patients: a randomized, multicenter, crossover clinical trial // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2013. Vol. 54. Iss. 9. P. 6242–6247.
29. Tsai J.C., Kanner E.M. Current and emerging medical therapies for glaucoma // Expert. Opin. Emerg. Drugs. 2005. Vol. 10. P. 109–118.
30. Zhang K., Zhang L., Weinreb R.N. Ophthalmic drug discovery: novel targets and mechanisms for retinal diseases and glaucoma // Nat. Rev. Drug. Discov. 2012. Vol. 11. P. 541–559.
