Методы клинического применения рекомбинантной проурокиназы в офтальмологической практике

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

РМЖ «Клиническая Офтальмология» №2 от 05.05.2017 стр. 118-129
Рубрика: Офтальмология
Совместными усилиями отечественных биотехнологов и офтальмологов в Российской Федерации более 20 лет назад был разработан и создан генно-инженерный высокоэффективный ферментный препарат для офтальмологии – рекомбинантная проурокиназа (Гемаза). Он относится к фибринолитикам последнего поколения и обладает уникальными свойствами: высокой специфичностью, низкой антигенностью, отсутствием аллергенности и минимальным риском развития кровотечения. Это позволяет достигать высоких результатов при лечении внутриглазных кровоизлияний и выпота фибрина, а также сосудистых окклюзий с использованием разнообразных методов введения, таких как форсированные инстилляции, субконъюнктивальные, парабульбарные, субтеноновые, в переднюю камеру, интравитреальные и субретинальные инъекции, а также комбинированные методы и электрофорез. Гемазу много лет с успехом применяют для лечения фибриноидного синдрома после экстракции катаракты и витреоретинальной хирургии, а также при увеитах, для рассасывания гифемы, травматического и диабетического гемофтальма, при больших ретрогиалоидных и субмакулярных геморрагиях в комбинации с введением газа, для индуцирования отслойки задней гиалоидной мембраны, ферментативного трабекуло (фистуло) клининга при глаукоме, артериальных и венозных сосудистых окклюзиях. 

Ключевые слова: ферментотерапия, фибринолитики, Гемаза, выпот фибрина, гифема, гемофтальм, травма глаза, окклюзия вены сетчатки, окклюзия артерии сетчатки.

Для цитирования: Бойко Э.В., Даниличев В.Ф., Сажин Т.Г. и др. Методы клинического применения рекомбинантной проурокиназы в офтальмологической практике. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2017;2:118-129.
Methods of clinical application of recombinant prourokinase in ophthalmic practice
Boiko E.V.1,2,3, Danilichev V.F.2,Sazhin T.G.2, Belogurov A.A.4, Delver E.P.4, Agafonova O.V.4, Suvorov A.S.2

1 S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, St. Petersburg branch
2 Military Medical Academy named after S. M. Kirov
3 North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg
4 Russian Cardiology Research and Production Complex

More than 20 years ago Russian ophthalmologists together with biotechnologists developed a highly effective enzyme preparation for ophthalmology - recombinant prourokinase («Gemase»), which was created by genetic engineering method. It belongs to the fibrinolytics of the last generation and has unique properties - high specificity, low antigenicity, lack of allergenicity and minimal risk of bleeding. This allows to achieve high results in the treatment of intraocular hemorrhages and effusion of fibrin, as well as vascular occlusions, using a variety of methods of administration - forced instillations, subconjunctival, parabulbar, subtenon, anterior chamber, intravitreal and subretinal injections, as well as combined methods and electrophoresis. «Gemase» has been successfully used for many years for the treatment of fibrinoid syndrome after cataract extraction and vitreoretinal surgery, as well as for uveitis, for resolution of hyphema, traumatic and diabetic vitreous hemorrhage, for large retrogialoid and submacular hemorrhages in combination with gas injection, for inducing detachment of posterior hyaloid membranes, for enzymatic trabeculae (bleb) cleaning with glaucoma, in arterial and venous vascular occlusions. 

Keywords: enzyme therapy, fibrinolytic, Gemase, fibrin exudate, hyphema, vitreous hemorrhage, eye trauma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion
For citation: Boiko E.V., Danilichev V.F., Sazhin T.G. et al. Methods of clinical application of recombinant prourokinase in ophthalmic practice // RMJ. Clinical ophthalmology. 2017. № 2. P. 118–129.

Освещены методы клинического применения рекомбинантной проурокиназы в офтальмологической практике

   Ферментотерапия прочно вошла в арсенал офтальмологов [1, 2]. Лекарственные препараты на основе ферментов применяются для лечения большинства заболеваний, особенно эффективно их используют для лизиса тромбов и фибрина.
    Внутриглазные кровоизлияния и выпот фибрина относятся к числу тяжелых осложнений различных заболеваний и повреждений глаз. Наиболее частыми причинами их возникновения являются ранения и контузии глазного яблока [2–6]. Наряду с этим различные заболевания глазного яблока также ведут к кровоизлияниям и выпоту фибрина. Частота спонтанных кровоизлияний в стекловидное тело составляет около 7 случаев на 100 тыс. населения, наиболее распространенными их причинами являются: пролиферативная диабетическая ретинопатия (32%), разрыв сетчатки (30%), ретинопатия после окклюзии вены сетчатки (11%) и отслойка стекловидного тела без разрыва сетчатки (8%) [3, 7–10]. Увеиты различной этиологии в 62–88% случаев сопровождаются выраженным помутнением стекловидного тела из-за выпота фибрина [11, 12]. Общая распространенность тромботических поражений сетчатки составляет от 1,3–1,6% до 3,1– 4,6% в популяции [11, 13, 14].
    Зачастую внутриглазные вмешательства даже самыми современными инструментами (факоэмульсификатор, витреотом, эндолазер) осложняются внутриглазным выпотом фибрина, получившим в литературе название фибриноидного синдрома [15, 16]. Частота фибриноидного синдрома, сопровождающего эндовитреальные манипуляции, достигает 32–35% [17]. Комплексная консервативная терапия этих патологических состояний требует широкого применения фибрино- и тромболитических препаратов [2, 18]. С этой целью при лечении гемофтальма используются: фибринолизин [19–21], папаин [22], коллализин [23–26], протолизин [27], лекозим [2], протелин [2], террилитин [2, 28], стрептокиназа [29], целиаза [30], стрептодеказа [4], офтаза [31], тканевой активатор плазминогена (ТАП) [32, 33], урокиназа [34]. При лечении тромбозов центральной вены сетчатки (ТЦВС) и ее ветвей применяются: стрептокиназа [11, 12, 35], целиаза [30], фибринолизин [36], коллализин [26], урокиназа [37], ТАП [38], рекомбинантный ТАП [39], плазмин [39]. В лечении послеоперационного фибриноидного синдрома применяют: лекозим [40], коллализин [40], фибринолизин [40], лидазу [2], папаин [40].
     В дозах, активных для фибринолиза, многие ферменты токсичны для внутриглазных структур, а в ряде случаев – и для наружных оболочек глаза [41]. Все они, за исключением ТАП и урокиназы, являются чужеродными для организма человека и нередко вызывают аллергические реакции. Несмотря на большое разнообразие ферментных препаратов, отмечается явный дефицит фибринолитиков, обладающих высокой эффективностью, применение которых вызывает минимальное количество осложнений.
    Некоторые сравнительные характеристики современных фибринолитиков представлены в таблице 1 [42].
Таблица 1. Сравнительная характеристика современных фибринолитиков
    Недостатков, присущих многим энзимам (аллергенность, быстрое ингибирование, неспецифичность действия), лишены фибринолитики нового поколения [43]: ТАП и рекомбинантная проурокиназа (РПУ), которые хорошо зарекомендовали себя поначалу в лечении тромбозов коронарных сосудов [44, 45].
    В 1977 г. был выделен одноцепочечный профермент урокиназы, получивший название «проурокиназа» (ПроУК) [46]. В 1985 г. было установлено, что ПроУК способна самостоятельно расщеплять плазминоген с образованием плазмина, в связи с чем ПроУК стала именоваться одноцепочечным [47], а урокиназа – соответственно, двухцепочечным активатором плазминогена урокиназного типа.
   Первое сообщение о применении ПроУК у человека было сделано в 1986 г. [48]. В последующие годы проведен ряд крупных клинических исследований с препаратом, полученным методом генной инженерии с использованием нативной молекулы проурокиназы – саруплазы, показавших одинаковую эффективность с рекомбинантным ТАП [45].
    Научно-исследовательские разработки лаборатории генной инженерии РКНПК МЗ РФ, выполненные в 1985–1990 гг., показали принципиальную возможность синтеза функционально активной рекомбинантной ПроУК (РПУ) человека в бактериях E. coli и привели в итоге к созданию в РКНПК МЗ РФ нового тромболитического препарата Пуролаза для лечения инфаркта миокарда. По сути, ПроУК (РПУ) производится штаммом бактерии E. сoli, в который встроена плазмида, несущая ген модифицированной молекулы ПроУК.
   Природная ПроУК секретируется клетками животных в виде белка, первичная структура которого в конечном итоге состоит из 411 аминокислот [47]. ПроУК является естественным ферментом, который может быть выделен также из мочи, однако для клинического применения препараты получают генно-инженерным методом в клетках бактерий и животных, т. к. препараты УК из мочи содержат главным образом фибрин-неспецифичную процессированную УК, а не ПроУК. Кроме того, при использовании препаратов УК, полученных из мочи, возможны иммунные реакции, и имеется опасность вирусной контаминации. 
   Применению ПроУК для лечения глазных патологий во многом способствовали научные исследования, проведенные на животных на кафедре офтальмологии ВМА [1, 6, 49]. В дальнейшем, в результате многоцентрового клинического исследования с участием ведущих офтальмологических центров РФ, организованного НПП «Техноген», был зарегистрирован препарат Гемаза для применения в офтальмологии. 
   Характерной чертой Гемазы является высокая избирательность действия в области тромба, т. к. идет активация только фибрин-связанного плазминогена, имеющего другую конформацию по сравнению с циркулирующим плазминогеном. Это значительно снижает риск возникновения кровотечений и других геморрагических осложнений, наблюдаемых при использовании тромболитиков прошлых поколений.
   Кроме того, показано, что в области тромба РПУ не ингибируется специфическими ингибиторами, присутствующими в плазме крови. Сама одноцепочечная молекула Гемазы под воздействием плазмина превращается в двухцепочечную молекулу урокиназы, более активную, чем Гемаза. Образуется «цепная реакция» взаимодействия Гемазы с плазминогеном тромба, в результате которой тромб разрушается.
   Экспериментальное изучение терапевтической эффективности РПУ в офтальмологии и определение предельно допустимых доз при эндовитреальном введении были выполнены В.Ф. Даниличевым и Э.В. Бойко (1993). В последующем была изучена фармакокинетика РПУ при введении различными способами: в инстилляциях, субконъюнктивально, субтеноново, субтеноново с задней трепанацией склеры (ЗТС), в переднюю камеру, интравитреально и с помощью субтеноновой имплантации коллагеновой инфузионной системы (СИКИС), с помощью электрофореза [50–53, 83]. Результаты этих экспериментальных и клинических исследований доказали, что в России создан высокоэффективный тромболитик 3-го поколения для офтальмологии – РПУ (Гемаза). Установлено, что при использовании препарата в дозах 500–5000 МЕ различными способами введения достигается выраженный тромбо- и фибринолитический лечебный эффект по сравнению с традиционными методами лечения. Препарат в этих дозах оказался высокоэффективным, безопасным, не вызывал аллергических реакций и рецидивов кровотечений. Постепенно накапливался опыт применения препарата по многим показаниям, а также по различным методам введения. 
    Следует отметить, что в настоящий момент РПУ (Гемаза) имеет широкий спектр клинического применения, и он продолжает расширяться.

   Инстилляции

   Наиболее простым и безопасным способом введения являются инстилляции. Возможность создания с их помощью достаточной концентрации РПУ во влаге передней камеры глаза была изучена на кафедре офтальмологии ВМА с помощью современного высокоточного спектрофотометрического метода [53]. Форсированные инстилляции проводили раствором препарата в концентрации 330 МЕ в 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 10 мин со скоростью 30 капель в минуту. Общий объем инстилляций препарата составил 15 мл (5000 МЕ РПУ).
    Полученные результаты показали, что при форсированных инстилляциях концентрация РПУ во влаге передней камеры через 2–3 ч достигает максимального значения, которое на 15–20% больше, чем при субконъюнктивальном введении 5000 МЕ препарата. Анализ фармакокинетики препарата показал, что при инстилляциях терапевтическая концентрация держится 6–7 ч, а при субконъюнктивальном введении достигает 16 ч. Учитывая малую травматизацию и зная время выведения препарата, можно полагать, что инстилляционный метод перспективен для одно- или двукратного применения в день. Стоит принять во внимание, что инстилляции пациент может выполнять самостоятельно, нет необходимости активного участия медперсонала, что исключено при инъекционном методе введения. Возможно и сочетание методов: после одной или нескольких инъекций пациенту рекомендуют инстилляции в домашних условиях. Однако следует отметить, что инстилляционный метод пока еще не внесен в инструкцию по применению и используется в рамках научных исследований после одобрения этического комитета. 
    Показаниями для метода форсированных инстилляций являются фибриноидный синдром после операций, травм, при увеитах, а также гифема. Данный метод хорошо служит профилактике вторичной катаракты после фако-эмульсификации с воспалительной послеоперационной реакцией (рис. 1).
Рис. 1. Фибриноидный синдром после факоэмульсификации катаракты: А – нити фибрина в просвете зрачка, Б – через 3 ч после начала лечения форсированными инстилля- циями РПУ идет лизис с формированием сгустка, В – через 12 ч – полное рассасы-вание

   Субконъюнктивальные инъекции

   Субконъюнктивальные инъекции ферментных препаратов считаются наиболее эффективным способом введения, дающим положительный результат при воспалительных заболеваниях переднего сегмента глаза. Однако среди осложнений такого метода введения отмечают развитие гипосфагмы в 1,5–1,7% случаев, рубцевание – в 0,6–0,75% случаев, некроза конъюнктивы в месте инъекций – в 0,06–0,075% случаев, а также прободение глазного яблока с частотой 0,003–0,006% [54]. Применяют субконъюнктивальные инъекции РПУ при фибринозно-пластическом иридоциклите, который сопровождается выпотом воспалительного экссудата в переднюю камеру или формированием фибриноидных сращений. Первоочередными задачами лечения являются ликвидация задних синехий и рассасывание фибрина в передней камере. Для этих целей оптимальным является применение Гемазы в сочетании с противовоспалительными препаратами глюкокортикоидного или нестероидного ряда, а также с мидриатиками (рис. 2) Субконъюнктивальные инъекции 0,5 мл раствора Гемазы (5000 МЕ) продолжают до рассасывания фибрина и ликвидации задних синехий [55, 84]. Одновременно проводят терапию, включающую антибиотики и противовоспалительные препараты, и продолжают ее даже после рассасывания фибрина, до полного стихания воспалительного процесса [40].
Рис. 2. Глаз больного с фибринозно-пластическим иридоциклитом до (А) и через 1 ч (Б) после субконъюнктивального введения Гемазы: лизированы задние синехии и достигнут адекватный мидриаз
    Частым осложнением в послеоперационном периоде после первичной хирургической обработки проникающих ранений глазного яблока является выпот фибрина в переднюю камеру, что приводит к медленному восстановлению зрительных функций и офтальмогипертензии [56]. Эффективное лечение таких осложнений требует назначения мощной противовоспалительной терапии в сочетании с субконъюнктивальным введением Гемазы в виде инъекций в дозе 5000 МЕ 1 р./сут в течение 5–7 дней (рис. 3). 
Рис. 3. Прободное роговичное ранение после ПХО: на роговицу наложены узловые швы, в просвете зрачка сгусток фибрина (А), через час после субконъюнктивальной инъекции Гемазы фибрин в передней камере полностью лизировался (Б)
   Геморрагии в переднюю камеру также являются показаниями для субконъюнктивального применения Гемазы [56, 84]. При свежих частичных травматических гифемах рекомендуется субконъюнктивальное введение 0,5 мл раствора Гемазы в дозе 5000 МЕ, начиная с 3-х сут от момента травмы 1 р./сут 7–10 дней (рис. 4). При рецидивирующей гифеме применение препарата противопоказано.
Рис. 4. Глаз больного с травматической гифемой до (А), через 1 сут (Б) и 3 сут (В) после начала лечения субконъюнктивальными инъекциями Гемазы

   Парабульбарные инъекции

   Клинические исследования Гемазы при парабульбарном введении в группе больных с заболеваниями и травмами глаза, сопровождающимися внутриглазными кровоизлияниями и фибринообразованием, показали, что препарат обладает выраженным лечебным эффектом и отсутствием побочных явлений в дозе 5000 МЕ [57, 84].
   Препарат был наиболее эффективен при рассасывании частичных гемофтальмов. Выраженный эффект появлялся к 7–10 дню. Отсроченное действие препарата продолжалось после окончания курса инъекций (до 10–14 на курс), и к концу 1-го мес. после начала лечения острота зрения повышалась в среднем в 2 раза у большинства пациентов с частичным гемофтальмом, а к концу 3-го мес. восстанавливалась полная прозрачность стекловидного тела (рис. 5).
Рис. 5. Фото до (А) и после (Б) курса лечения частичного гемофтальма Гемазой (5000 МЕ парабульбарно №10)
   При рецидивирующих гемофтальмах (гипертоническая болезнь, ТЦВС, пролиферативная диабетическая ретинопатия) эффективность курса лечения была максимальной при первом кровоизлиянии и снижалась при последующих рецидивах. Отмечается снижение эффективности препарата при развитии процессов швартообразования в стекловидном теле.   При тяжелых пролиферативных изменениях сетчатки и рецидивирующих геморрагических осложнениях применение Гемазы может быть сопряжено с увеличением риска рецидива кровоизлияния [58].
   Парабульбарные инъекции сразу 2-х ферментных препаратов применяли Г.С. Полунин с соавт. [59] в лечении 97 пациентов (107 глаз) с гемофтальмом при разных типах сахарного диабета. Основная группа получала Гемазу в виде парабульбарных инъекций по 5000 МЕ и коллализин по 350 КЕ, контрольная группа получала стандартную терапию без ферментов. При тотальном гемофтальме эффект рассасывания кровоизлияния в стекловидное тело после использования ферментов зафиксирован в 4 из 15 случаев, при распространенном – в 7 из 15 случаев, а при частичном – во всех случаях. В контрольной группе из 12 пациентов с частичным гемофтальмом полное рассасывание крови наблюдалось в 5 случаях, при распространенном кровоизлиянии – в 2 случаях, а при тотальном – только в 1 случае.
   Для лечения гемофтальмов при диабетической ретинопатии предложено использование расширенной периферической транссклеральной криопексии сетчатки в сочетании с инъекционным введением Гемазы [60].
   В настоящее время одним из направлений в терапии ТЦВС и ее ветвей является использование фибринолитиков. С.Н. Тульцева с соавт. (2009) рекомендуют вводить Гемазу в виде парабульбарных инъекций по 5000 МЕ. Показаниями для применения РПУ является любой тип ТЦВС давностью не более 7 дней. В более поздние сроки эффект значительно снижается [61].

   Субтеноновое введение

    Исследование фармакокинетики РПУ при различных способах введения показало, что при экстраокулярных способах введения ее количество во внутренних структурах глаза значительно меньше, чем при интравитреальном введении, при котором тем не менее имеется ряд осложнений. Предварительное выполнение ЗТС значительно повышает эффективность более безопасного субтенонового введения [51].
   В клинических исследованиях [62] были проанализированы результаты лечения больных 3-х групп с пролиферативной стадией диабетической ретинопатии, осложненной гемофтальмом: в 1-й группе (n=31) Гемазу вводили парабульбарно; во 2-й (n=28) – в субтеноново пространство с предварительным выполнением ЗТС; в 3-й (n=30) – интравитреально. К 30-м сут наблюдения самая высокая средняя острота зрения отмечалась в 3-й группе, во 2-й группе она была меньше, и самая низкая – в 1-й группе. Повторные кровоизлияния были отмечены: в 1-й группе – в 2 случаях, во 2-й группе – в 1 случае, в 3-й группе – в 4 случаях. Местных аллергических реакций и изменений общего состояния после введения препарата не выявлено.

   Введение в переднюю камеру

   Отсутствие антигенных свойств и низкая токсичность РПУ позволяют с успехом использовать введение в переднюю камеру, что создает ее максимальную концентрацию во влаге передней камеры с периодом полувыведения 3 ч [51].
   Эффективность введения Гемазы в переднюю камеру показали А.В. Степанов с соавт. (2000) в лечении длительно не рассасывающейся травматической гифемы [63].
   По данным Ж.Ю. Алябьевой с соавт. (2002), при введении Гемазы в переднюю камеру средний срок полного рассасывания тотальной гифемы составил около 4,5±1,5 дня. Гифема до 5 мм рассасывалась в течение 2–3 сут во всех случаях [64]. Для полного рассасывания гифемы высотой 5–9 мм требовалось 3–5 сут. Тотальная гифема рассасывалась за 5–7 сут.
   Введение Гемазы в переднюю камеру А.В. Лапочкин (2010) предлагает использовать для ферментативного трабекулоклининга, что, по данным автора, повышает гипотензивный эффект при выполнении факоэмульсификации катаракты у больных с глаукомой [65].

   Интравитреальное введение

   РПУ (Гемаза) является практически первым препаратом, разрешенным для интравитреального введения в РФ [6], и с помощью этого метода введения успешно применяется в лечении посттравматического, диабетического гемофтальма, ТЦВС, субретинальных кровоизлияний [66].
   Высокая эффективность интравитреального введения Гемазы при травматическом гемофтальме показана рядом авторов [51, 56, 84]. Данное лечение может быть самостоятельным методом. Показанием для интравитреального применения Гемазы является частичный гемофтальм с перспективой сохранения высоких зрительных функций. Однако при субтотальном и тотальном гемофтальме лечение фибринолитиками малоэффективно, и показано проведение витргемэктомии [67].
   При сахарном диабете рассасывание гемофтальма фибринолитиками не является основным лечением, т. к. гемофтальм – признак пролиферативной диабетической ретинопатии, при которой наиболее эффективным лечением признана панретинальная лазеркоагуляция сетчатки [68]. Однако для ее проведения необходимо восстановить прозрачность оптических сред и усилить рассасывание крови и фибрина, что является показанием к применению Гемазы (рис. 6).
Рис. 6. Глазное дно больного с гемофтальмом, осложнившим течение пролиферативной диабетической ретинопатии, до (А) и через 7 сут (Б) после интравитреального введения Гемазы
   При локализации кровоизлияния в ретрогиалоидном пространстве между задней гиалоидной мембраной (ЗГМ) и внутренней пограничной мембраной макулярной области сетчатки у пациента резко снижается зрение за счет появления обширной положительной центральной скотомы. Скорость восстановления зрения зависит от эффективности рассасывающей терапии. Повысить скорость восстановления зрения позволяет современная методика сочетанного применения лазерного излучения и ферментов: транспупиллярно выполняется дисцизия ЗГМ в самой нижней точке ретрогиалоидного пространства, заполненного кровью, которая изливается в стекловидное тело [69]. После этого выполняют интравитреальное введение 0,1 мл раствора Гемазы в концентрации 5000 МЕ в 1 мл (рис. 7).
Рис. 7. Глазное дно больного с кровоизлиянием в ретрогиалоидное пространство до лечения (А), после дисцизии задней гиалоидной мембраны (Б) и через 2 нед. (В) после интравитреального введения Гемазы. Окончательная острота зрения через 1 мес. – 1,0
   Интравитреальное введение Гемазы используется для лечения ретинальных геморрагий. Субмакулярные кровоизлияния могут быть причиной значительного снижения остроты зрения при возрастной макулодистрофии, пролиферативной диабетической ретинопатии, микроаневризмах сосудов сетчатки, закрытой травме глаза и других распространенных заболеваниях. Наличие крови под сетчаткой способствует быстрому токсическому поражению фоторецепторов сетчатки у животных в эксперименте, поэтому основной задачей лечения субмакулярных кровоизлияний является скорейшее удаление кровяного сгустка. В клинике офтальмологии ВМА проанализировали эффективность лечения субмакулярных кровоизлияний с помощью интравитреального введения Гемазы и газа. У 67 пациентов со свежими субмакулярными кровоизлияниями (давностью не более 10 сут) интравитреально были введены препарат Гемаза и газ (C3F8). После операции каждый пациент находился в лежачем положении лицом вниз до 3-х сут (в среднем 24 ч).
   Во всех случаях удалось добиться полного рассасывания макулярного кровоизлияния в течение 21–45 сут. Острота зрения возросла у всех пациентов, на 7-е сут наблюдения у 28 пациентов она составила 0,1 и более. В конце срока наблюдения у 47 пациентов острота зрения возросла до 0,3 и более. Ожидаемые осложнения: частичный гемофтальм, эндофтальмит, офтальмогипертензия, отслойка сетчатки не отмечались. В 3 случаях через 3 мес. после окончания лечения было отмечено повторное кровоизлияние.
   Таким образом, интравитеальное введение Гемазы в сочетании с введением газа и с последующей фиксацией головы больного лицом вниз является эффективным методом, позволяющим сместить кровяной сгусток из-под макулярной области сетчатки и повысить остроту зрения у большинства пациентов (рис. 8).
Рис. 8. Устранение обширного макулярного кровоизлияния после интравитреального введения Гемазы и пневморетинопексии
   Возможность при интравитреальном введении Гемазы быстро повысить фибринолитическую активность ткани сетчатки используется в неотложной терапии острых окклюзий ретинальных сосудов [61]. В основе острого нарушения кровообращения в сосудах сетчатки лежат 3 различных по своему патогенезу состояния: спазм, тромбоз и эмболия, причем истинная эмболия является наиболее редкой причиной закупорки артерий. Для вен, вследствие присущих им анатомо-функциональных особенностей, острые нарушения в основном обусловлены процессом тромбообразования. Следует отметить, что и при артериальной непроходимости тромбирование играет значительную роль, т. к. к первичному спазму быстро присоединяется вторичный тромбоз, а эмбол может окутываться фибрином, как муфтой.
   С учетом чрезвычайной чувствительности нервных элементов сетчатки к гипоксии оказание лечебной помощи при острой непроходимости центральной артерии сетчатки следует отнести к числу ургентных мероприятий. Интравитреальное введение 500 МЕ Гемазы в первые часы повышает шансы восстановить кровообращение (рис. 9). Выполнение данных мероприятий по истечении суток значительно ухудшает функциональный прогноз. При остром ТЦВС интравитреальное введение Гемазы позднее 7 сут не влияет на окончательную остроту зрения [61].
Рис. 9. Глазное дно больного с острой окклюзией ветви центральной артерии сетчатки до (А) и на 7 сут после интравитреального введения Гемазы (Б), окончательная острота зрения – 1,0
   Интравитреальное введение препаратов с целью ферментативного витреолизиса особенно активно изучается в последние годы [70, 71]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что отслойка задних отделов стекловидного тела происходит с участием системы плазмина [72, 73]. С точки зрения ферментативного действия эффект Гемазы реализуется через активацию эндогенного плазминогена [74]. Активированный таким образом плазмин вызывает разжижение структуры корковых отделов стекловидного тела и реализует витреоретинальное разделение ЗГМ от внутренней пограничной мембраны, что показано на донорских человеческих глазных яблоках [75]. В клинических исследованиях [76, 77] было показано, что интравитреальное введение препарата Гемаза предупреждает тракционное воздействие стекловидного тела на сетчатку и улучшает анатомо-функциональные результаты лечения регматогенной отслойки сетчатки, сопровождающейся пристеночным локальным гемофтальмом [78].
   В исследуемой группе пациентов, где интравитреальное введение Гемазы проводилось в ходе эписклерального пломбирования места разрыва с криопексией и дренированием субретинальной жидкости (СРЖ), в 87% случаев во время офтальмоскопии удавалось увидеть кольцо Вейса – признак произошедшей задней отслойки стекловидного тела (ЗОСТ). Через 1 мес. после операции у большинства этих пациентов имелась ЗОСТ с коллапсом стекловидного тела. В контрольной группе динамика отслоения ЗГМ была незначительной, а ЗОСТ во всех случаях была локальной или частичной.
   Применение предложенного метода индукции ЗОСТ препаратом Гемаза в хирургическом лечении регматогенных отслоек сетчатки уменьшает риск прогрессирования пролиферативных явлений и предупреждает ретракционное воздействие стекловидного тела на сетчатку в послеоперационном периоде, что положительно сказывается на эффективности полученных анатомо-функциональных результатов. Это позволяет рассматривать интравитреальное введение Гемазы как метод выбора в дополнение к хирургическому лечению регматогенных отслоек сетчатки.

   Субретинальное введение

   Современные витреоретинальные инструменты позволяют вводить лекарственные препараты под сетчатку, что является еще одним способом создания максимальной концентрации фермента в месте локализации субстрата. Субретинальное введение рекомбинантной проурокиназы в дозе 500 МЕ с тампонадой витреальной полости газовоздушной смесью при массивных субмакулярных кровоизлияниях [79] привело к полному их рассасыванию в сроки от 1 до 6 мес. [80].

   Комбинированные методы введения

   Для повышения фибринолитического эффекта неинвазивных методов введения Гемазы ряд исследователей предлагают авторские методики введения.
   А.П. Нестеров и С.Н. Басинский (1991) предложили новый метод введения рекомбинантной проурокиназы в задний отдел субтенонового пространства с применением СИКИС [81]. В клинических исследованиях авторы показали высокую эффективность применения данного метода для рассасывания гемофтальма у больных с диабетической ретинопатией. В результате лечения полное рассасывание частичного гемофтальма с повышением остроты зрения на 0,08–0,5 произошло в 74%, в остальных случаях было частичное рассасывание. Полное рассасывание субтотального и тотального гемофтальма наблюдалось в 56% случаев с восстановлением зрительных функций на 0,05–0,7, кровоизлияние не рассосалось в 3-х из 16 глаз, в 2-х случаях наблюдали рецидив.

    Другие авторы [56, 82] предложили методику лазерно-ферментативной терапии (патент РФ на изобретение № 2180204 от 22.02.2000), суть которой заключается в проведении сеанса лазерной деструкции сгустков крови в передней камере или в стекловидном теле непосредственно перед использованием препарата Гемаза, а также в процессе лечения. Энергетический режим деструкции в каждом конкретном случае подбирался индивидуально, в пределах: энергия импульсов – от 1,5 до 7,0 мДж, количество импульсов – от 20 до 80. Обычное число сеансов – от 1 до 4–5. При необходимости сеансы лазердеструкции повторяли через 2–3 дня.
   Были получены следующие результаты: субтотальный гемофтальм при лечении только ферментами полностью рассосался в 83,3% случаев, при применении лазерно-ферментативного метода – в 100%, тотальный гемофтальм при ферментативном методе лечения полностью рассосался в 40% случаев, при лазерно-ферментативном – в 83,3%.
   Эффективное применение Гемазы возможно с помощью физиотерапевтических методов. На кафедре офтальмологии ВМА были проведены исследования по обоснованию применения РПУ с помощью лечебного электрофореза. В исследовании было проведено сравнение динамики изменения концентрации РПУ во влаге передней камеры в зависимости от метода введения (инстилляции, субконъюнктивальное введение и электрофорез) с помощью флуоресцентной спектрофотометрии  [53]. На основании полученных результатов были сделаны выводы о том, что введение РПУ как методом субконъюнктивальных инъекций, так и методом форсированных инстилляций, а также электрофорезом может быть использовано практически равноценно для лечения фибриноидного синдрома, что определяется достаточной концентрацией фермента во влаге передней камеры глаза (рис. 10).
Рис. 10. Зависимость концентрации РПУ во влаге передней камеры от способа и времени ее введения.
   Эффективность и безопасность клинического применения РПУ с помощью электрофореза показали Г.А. Даль с соавт. (2007). Ими было пролечено 95 пациентов, из них: 20 – с фибринозно-пластическим иридоциклитом, 12 – с фибриноидной реакцией после экстракапсулярной экстракции катаракты, 1 – с гифемой, 27 – с гемофтальмом, 6 – с острым нарушением кровообращения в центральной артерии сетчатки, 18 – с кровоизлияниями в сетчатку, 1 – с передней ишемической нейрооптикопатией, 10 – с ТЦВС. Во всех случаях отмечено повышение зрительных функций. Рассасывание фибрина в передней камере отмечено за 1–3 сут, гемофтальма – за 7–14 сут [83].

   Заключение

   Таким образом, совместными усилиями отечественных биотехнологов и офтальмологов в России был разработан высокоэффективный фибринолитический препарат для офтальмологии – рекомбинантная проурокиназа (Гемаза). Его уникальные свойства – высокая специфичность, низкая антигенность позволяют получать успешные результаты лечения, используя разнообразные методы введения – от инстилляций до интравитреальных и субретинальных инъекций. 
Литература
1. Даниличев В.Ф. Офтальмология. Энзимотерапия и экстракорпоральная гемокоррекция. Руководство для врачей СПб.: Гуманистика, 2002. 312 с. [Danilichev V.F. Ophthalmology. Enzyme therapy and extracorporeal hemocorrection. A guide for doctors St. Petersburg: Humanistica, 2002. 312 p. (in Russian)].
2. Полунин Г.С. Показания и способы ферментотерапии в офтальмологической практике: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1990. 43 с. [Polunin G.S. Indications and methods of fermentotherapy in ophthalmic practice: Author's abstract. Dis. M., 1990. 43 p. (in Russian)].
3. Волков В.В., Данилов А.В., Рапис Е.Г. Гемофтальм // Л.: Медицина, 1990. 62 с. [Volkov V.V., Danilov A.V., Rapis E.G. Hemophthalmia // L.: Medicine, 1990. 62 p. (in Russian)].
4. Гундорова Р.А., Ромащенко А.Д. Иммобилизированная стрептокиназа (стрептодеказа) в лечении внутриглазных кровоизлияний травматического генеза и послеоперационного фибриноидного синдрома в офтальмологии // Бюлл. экспер. биологии и медицины. 1997. Т. 123, № 2. C. 201–204 [Gundorova R.A., Romashchenko A.D. Immobilized streptokinase (streptodedesis) in the treatment of intraocular hemorrhages of traumatic genesis and postoperative fibrinoid syndrome in ophthalmology // Bull. Expert. Biology and medicine. 1997. T. 123(2) P. 201–204 (in Russian)].
5. Степанов А.В., Козов М.Б., Болквадзе Е.Р. и др. Использование Гемазы при внутриглазных травматических кровоизлияниях. Актуальные вопросы офтальмологии: Материалы юбилейной Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию городской глазной больницы В.А. и А.А. Алексеевых. МНИИГБ им. Гельмгольца. М., 2000. Ч. 1. С. 90–92 [Stepanov A.V., Kozov M.B., Bolkvadze E.R. et al. Use of Gemase in intraocular traumatic hemorrhages / Actual questions of ophthalmology. Materials of the jubilee All-Russian Scientific and Practical Conference, dedicated to the 100th anniversary of V.A. and A.A.Alekseevs’ city's eye hospital: Moscow research Institute of eye diseases named after Helmholtz. M., 2000. Part 1. P. 90–92 (in Russian)].
6. Бойко Э.В. Оптимизация витреальных вмешательств при гемофтальме: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 1994. 23 с. [Boiko E.V. Optimization of vitreal interventions in vitreous hemorrhage: Author's abstract. dis. St. Petersburg, 1994. 23 p. (in Russian)].
7. Болквадзе Е.Р. Гемаза в лечении внутриглазных травматических кровоизлияний: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2002. 23 с. [Bolkvadze E.R. Gemase in the treatment of intraocular traumatic hemorrhages: Abstract. Dis. M., 2002. 23 p. (in Russian)].
8. Евграфов В.Ю., Крутенков О.А., Батманов Ю.Е. Некоторые подходы к лечению диабетического гемофтальма / Современные технологии лечения витреоретинальной патологии: Сб. науч. статей ГУ МНТК «Микрохирургия глаза». М., 2002. С. 85–91 [Evgrafov V.Yu. , Krutenkov O.A., Batmanov Yu.E. Some approaches to the treatment of diabetic hemophthalmia / Modern technologies of treatment of vitreoretinal pathology: Sat. Sci. Articles of S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution. M., 2002. P. 85–91 (in Russian)].
9. Евграфов В.Ю., Алябьева Ж.Ю. Внутриглазные кровоизлияния диабетического генеза: современные представления о патогенезе и ферментотерапии // Вестник офтальмол. 1995. Т. XII, № 4. С. 34–37 [Evgrafov V.Yu., Alyabyeva J.Yu. Intraocular hemorrhages of diabetic genesis: modern concepts of pathogenesis and fermentotherapy // Annals of Ophthalmology. 1995. Т. XII, № 4. P. 34–37 (in Russian)].
10. Spraul C., Grossniklaus H. Vitreous Hemorrhage // Survey of Ophthalmology. 1997. Vol.42(1). P. 33–39.
11. Танковский В.Э. Тромбозы вен сетчатки. М.: 4-й филиал Воениздата, 2000. 262 с. [Tankovsky V.E. Thrombosis of retinal veins. M.: 4th branch of Voenizdat, 2000. 262 p. (in Russian)].
12. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз / М.: Медицина, 1990. С. 120–149 [Katznelson L.A., Forofonova T.I., Bunin A.Ya. Vascular diseases of the eye. M.: Medicina, 1990. P. 120–149 (in Russian)].
13. Klein R., Moss S., Meuer S., Klein B. The 15-year cumulative incidence of retinal vein occlusion: the Beaver Dam Eye Study // Arch.Ophthalmol. 2008. Vol. 126(4). P. 513–518.
14. Klein R., Klein B., Moss S., Meuer S. The epidemiology of retinal vein occlusion: the Beaver Dam Eye Study // Transactions of the American Ophthalmological Society. 2000. Vol. 98. P.133–141.
15. Han D.P., Wang Q., Hartz A. et al. Postoperative fibrin formation and visual outcome after pars plana vitrectomy // Retina. 1994. Vol. 14(3). P. 225–230.
16. Heiligenhaus A., Holtkamp A., Koch J. et al. Combined phacoemulsification and pars plana vitrectomy: clear corneal versus scleral incisions: prospective randomized multicenter study // J. Cataract Refract Surg. 2003. Vol. 29(6). P. 1106–1112.
17. Tosi G., Balestrazzi A., Baiocchi S. et al. Complex retinal detachment in phakic paitients: Previtrectomy Phacoemulsification Versus Combined Phacovitrectomy // Retina. 2017. Vol. 37(4). P. 630–636.
18. Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Шадричев Ф.Е. Современные направления медикаментозного лечения непролиферативной диабетической ретинопатии (обзор данных литературы) // Клиническая офтальмология. 2003. Т. 4, № 3. С. 24–27 [Astakhov Yu.S., Lisochkina A.B., Shadrichev F.E. Modern directions of drug treatment of nonproliferative diabetic retinopathy (review of literature data) // Clinical ophthalmology. 2003.T. 4, № 3. P. 24–27 (in Russian)].
19. Колущинская Р.Ф. Лечение внутриглазных кровоизлияний и экссудаций фибринолизином при местном его применении: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Красноярск, 1969. 31 с. [Kolushchinskaya, R.F. Treatment of intraocular hemorrhages and exudations with fibrinolysin at its local application: Author's abstract. Dis. Krasnoyarsk, 1969. 31 p. (in Russian)].
20. Пирогова Е.П. Ферментотерапия диабетической ретинопатии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1989. 25 с. [Pirogova E.P. Fermentotherapy of diabetic retinopathy: Author's abstract. Dis. M., 1989. 25 p. (in Russian)].
21. Рапис Е.Г., Вятских В.В., Каланча А.Ш. Действие фибринолизина на кровь в стекловидном теле // Офтальмол. журн. 1969. № С. 221–223/ [ Rapis E.G., Vyatskyh V.V., Calancha A.Sh. Effect of fibrinolysin on blood in the vitreous humus // Ophthalmol. Journal. 1969. P. 221–223 (in Russian)].
22. Павлова М.И., Погожаева Т.И., Поляков О.И. Применение протеолитических энзимов растения папайи в широкой медицинской практике М.: Наука, 1978. 58 с. [Pavlova M.I., Pogozhayeva T.I., Polyakov O.I. Application of proteolytic enzymes of papaya plants in wide medical practice М.: Nauka, 1978. 58 p. (in Russian)].
23. Куглеев А.А. Травматические кровоизлияния в стекловидное тело: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Л., 1985. 43 с. [Kugleev A.A. Traumatic vitreous hemorrhage: Author. Dis. L., 1985. 43 p. (in Russian)].
24. Шихаб М. Изучение лечебной эффективности коллализина при различных способах введения у больных с внутриглазными кровоизлияниями: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Одесса, 1992. 24 с. [Shihab M. A study of the therapeutic efficacy of collalisin in various ways of administration in patients with intraocular hemorrhages: Author's abstract. Dis. Odessa, 1992. 24 p. (in Russian)].
25. Юлдашева Ф.С. Сравнительная характеристика применения ферментов // Актуальные вопросы офтальмологии. Ташкент, 1991. С. 77–80 [Yuldasheva F.S. Comparative characteristics of the use of enzymes. // Actual questions of ophthalmology. Tashkent, 1991. P. 77–80 (in Russian)].
26. Полунин Г.С., Кулиева И.А. Применение коллализина в офтальмологии // Вестн. офтальмол. 2000. № 3. С. 45–47 [Polunin G.S., Kuliyeva I.A. The use of collagen in ophthalmology // Annals of Ophthalmology. 2000. № 3. P. 45–47 (in Russian)].
27. Кишмерешкина А.И. Применение нейтральной протеиназы протолизина в офтальмологической практике: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1980. 16 с. [Kishmereshkina A.I. The use of neutral protease proteolysin in ophthalmic practice: Author's abstract. Dis. M., 1980. 16 p. (in Russian)].
28. Имшенецкий А.А. Террилитин и его клиническое применение. М.: Медицина, 1980. 65 с. [Imshenetsky A.A. Terrylitin and its clinical application. M.: Medicine, 1980. 65 p. (in Russian)].
29. Ромащенко А.Д. Диагностика и патогенетически ориентированное лечение травматического гемофтальма: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1989. 44 с. [Romashchenko A.D. Diagnosis and pathogenetically oriented treatment of traumatic hemophthalmia: Author's abstract. Dis. M., 1989. 44 p. (in Russian)].
30. Измайлов В.Г. Местное применение нового ферментного препарата целиаза в офтальмологии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 1997. 23 с. [Izmailov V.G. Local application of a new enzyme preparation of celiaz in ophthalmology: Author's abstract. Dis. St. Petersburg, 1997. 23 p. (in Russian)].
31. Даниличев В.Ф, Бржеский В.В. Экспериментальное изучение теридеказы и офтазы при внутриглазных кровоизлияниях I Всероссийский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 1992. С. 530 [Danilichev V.F., Brzesky V.V. Experimental study of teridecase and otazy in intraocular hemorrhages / First All-Russian National Congress "Man and medicine". M., 1992. P. 530 (in Russian)].
32. Dabbs С.К., Aaberg T.M., Aguilar H.E. et al. Complications of tissue plasminogen activator therapy after vitrectomy for diabetes // Amer. J. Ophthalmol. 1990. Vol. 110(4). P. 354–360.
33. Тульцева С.Н. Лечение внутриглазных кровоизлияний и фибриновых экссудатов рекомбинантным тканевым активатором плазминогена: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 1995. 25 с. [Tultseva S.N. Treatment of intraocular hemorrhages and fibrin exudates with recombinant tissue plasminogen activator: Abstract. Dis. St. Petersburg, 1995. 25 p. (in Russian)].
34. Cleary P.E., Davies E.W.G., Shilling J.S., Hamilton A.M. Intravitreal urokinase in the treatment of vitreous haemor-rhage // Trans. Oph-thalmol. Soc. UK. 1974. Vol. 94. P. 587–590.
35. Kohner E.M., Kohner E.M., Hamilton A.M., Bulritt C.J. Streptokinase in the treatment of central retinal vein occlusion. A controlled trial // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. 1974. Vol. 94. P. 599–603.
36. Мирошникова Л.M., Дроздовская B.C., Смидович Л.Г., Альзахер Сами Мутанос. Клиника и лечение острых сосудистых оптических нейропатий // Офтальмол. Жур. 1989. № 6. С. 374–376 [Miroshnikova L.M., Drozdovskaya V.S., Smidovich L.G., Alzacher Sami Mutanos. Clinic and treatment of acute vascular optic neuropathies // Ophthalmol. Jour. 1989. № 6. P. 374–376 (in Russian)].
37. Paques M., Vallee J., Herbreteau D. et al. Superselective ophthalmic artery fibrinolytic therapy for the treatment of central retinal vein occlusion // Br J Ophthalmol. 2000. Vol. 84(12). P. 1387–1391.
38. Астахов Ю.С., Егоров Е.А., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Мед, 2004. C. 468 [Astakhov Yu.S., Egorov E.A., Stavitskaya Т.V. Ophthalmopharmacology. Manual for doctors. М.: GEOTAR-Med, 2004. Р. 468 (in Russian)]
39. Астахов Ю.С., Николаенко В.П. Офтальмология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей. М.: Е-ното, 2016. C. 648 [Astakhov Yu.S., Nikolaenko V.P. Ophthalmology. Pharmacotherapy without errors. A guide for doctors. М.: E-noto, 2016. C. 648 (in Russian)].
40. Нарбут И.П., Нуриева С.М. Эффективность применения ферментов в лечении токсико-аллергических реакций после экстракции катаракты с имплантацией интраокулярных линз // Вестник офтальмологии. 1998. № 5. С. 21–23 [Narbut I.P., Nuriyeva S.M. Efficacy of enzymes in the treatment of toxic-allergic reactions after cataract extraction with implantation of intraocular lenses. // Bulletin of Ophthalmology. 1998. № 5. P. 21–23 (in Russian)].
41. Даниличев В.Ф. Патология глаз. Ферменты и ингибиторы. СПб.: Стройлеспечать, 1996. 240 c. [Danilichev V.F. Pathology of eyes. Enzymes and inhibitors. SPb.: Stroylespechat, 1996. 240 p. (in Russian)].
42. Verstraete M., Collen D. Optimising thrombolytic therapy in elderly patients with acute myocardialinfarction // DrugsAging. 1996. Vol. 8(1). P. 17–22.
43. Alessi M.C., Juhan-Vague I. Thrombolytics and their use // Rev. Prat. 1999. Vol. 49(15). P. 1654–1658.
44. Hugenholtz P.G., Suryapranata H. Thrombolytic agents in early myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1989. Vol. 63(10). P. 94–101.
45. Bode C., Schuler G., Von Hodenberg E. et al. Thrombolytic therapy of acute myocardial infarct-current status and new developments // Z. Gesamte. Inn. Med. 1993. Vol. 48(6-7). P. 304–315.
46. Ong E.B., Soberano M.E., Johnson A.J., Schoellmann G. Studies on the biochemistry of urokinase // Thromb. Haemost. 1977. Vol. 38(4). P. 801–808.
47. Kasai S., Arimura H., Nishida M., Suyama T. Primary structure of single-chain prourokinase// J. Biol. Chem. 1985. Vol. 260(22). P. 12382–12389.
48. Van de Werf F., Nobuhara M., Collen D. Coronary thrombolysis with human single-chain, uro-kinase-type plasminogen activator (pro-urokinase) in patients with acute myocardial infarction // Ann. Intern. Med. 1986. Vol. 104(3). P. 345–348.
49. Бойко Э.В., Даниличев В.Ф., Кольцова С.В. Экспериментальное обоснование применения рекомбинантной проурокиназы и ее иммобилизированных форм для лечения послеоперационного фибриноидного синдрома в офтальмологии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. Т. 123, № 2. С. 201–204 [Boiko E.V., Danilichev V.F., Koltsova S.V. Experimental substantiation of the use of recombinant prourokinase and its immobilized forms for the treatment of postoperative fibrinoid syndrome in ophthalmology // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1997. T. 123, № 2. P. 201–204 (in Russian)].
50. Алябьева Ж.Ю., Матвеев М.Ю., Евграфов В.Ю. и др. Фармакокинетика рекомбинантной проурокиназы // Вестн. офтальмол. 1998. № 1. С. 38–41 [Alyabyeva J.Yu., Matveev M.Yu., Evgrafov V.Yu. et al. Pharmacokinetics of recombinant prourokinase // Annals of Ophthalmology. 1998. № 1. P. 38–41 (in Russian)].
51. Бойко Э.В., Даниличев В.Ф., Сажин Т.Г., Мартюшин С.В. Экспериментальное исследование фармакокинетики рекомбинантной проурокиназы (Гемазы) радионуклидным методом // Офтальмологический журнал. 2003. № 5(394). С. 66–70 [Boiko E.V., Danilichev V.F., Sazhin T.G., Martyushin S.V. Experimental study of pharmacokinetics of recombinant prourokinase ("Gemase") by radionuclide method / Ophthalmological Journal. 2003. № 5(394). P. 66–70 (in Russian)].
52. Сажин Т.Г. Оптимизация применения гемазы при внутриглазных кровоизлияниях, тромбо- и фибринообразовании (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005. 23 с. [Sazhin T.G. Optimization of the use of gemase in intraocular hemorrhages, thrombotic and fibrinogenesis (experimental and clinical study). Dis. M., 2005. 23 p. (in Russian)].
53. Бойко Э.В., Сажин Т.Г., Суворов А.С., Алекперов С.И. Сравнительное исследование фармакокинетики рекомбинантной проурокиназы при субконъюнктивальном и инстилляционном методах введения // Российский офтальмологический журнал. 2017. № 2. С. 15–18 [Boiko E.V. Sazhin T.G., Suvorov A.S., Alekperov S.I. Comparative study of pharmacokinetics of recombinant prourokinase in subconjunctival and instillation methods of administration // Russian Ophthalmological Journal. 2017. № 2. P. 15–18 (in Russian)].
54. Morgan C., Schatz H., Vine A.K. Ocular complications associated with injections // Ophthalmology. 1988. Vol. 95. P. 660–665.
55. Даниличев В.Ф., Бойко Э.В., Сажин Т.Г. Энзимотерапия фибриноидного синдрома после экстракции катаракты // Офтальмохирургия. 2005. № 3. С. 25–28 [Danilichev V.F., Boiko E.V., Sazhin T.G. Enzymotherapy of fibrinoid syndrome after cataract extraction // Ophthalmic surgery. 2005. № 3. P. 25–28 (in Russian)].
56. Степанов А.В., Болквадзе Е.Р., Белогуров А.А. и др. Возможности терапии внутриглазных травматических кровоизлияний с помощью нового фибринолитика гемаза // Вестник офтальмологии. 2002. № 5. С. 25–27 [Stepanov A.V., Bolkvadze E.R., Belogurov A.A. et al. Possibilities of therapy of intraocular traumatic hemorrhages with the help of a new fibrinolytic Gemase // Bulletin of Ophthalmology. 2002. № 5. P. 25–27 (in Russian)].
57. Евграфов В.Ю., Крутенков А.О. Результаты применения препаратов, активирующих фибринолиз для лечения диабетического гемофтальма // Офтальмохирургия и терапия. 2002. том 2. № 1. С. 22-24 [Evgrafov V.Ju., Krutenkov O.A. Treatment of diabetic vitreous hemorrhage by fibrinolysis activators // Ophthalmic surgery and therapy. 2002. Vol. 2. №1. P. 22-24 (in Russian)].
58. Норматова Н.М. Результаты использования препарата гемаза при лечении гемофтальма у больных с диабетической ретинопатией // Сахарный диабет. 2010. № 2. С. 15. [Normatova N.M. Results of the use of the drug gemase in the treatment of hemophthalmia in patients with diabetic retinopathy // Diabetes mellitus. 2010. № 2. P. 15 (in Russian)].
59. Полунин Г.С., Анджелова Д.В., Киселева Т.Н. Ферментотерапия в комплексном лечении гемофтальма у больных сахарным диабетом // Вестник офтальмологии. 2004. № 5. С. 14–16 [Polunin G.S., Angelova D.V., Kiseleva T.N. Fermentotherapy in a complex treatment of hemophthalmia in diabetic patients // The Bulletin of Ophthalmology. 2004. № 5. P. 14–16 (in Russian)].
60. Нестеров А.П. Балашова Л.М., Бибилашвили Р.Ш. и др. Лечение гемофтальма при диабетической ретинопатии с применением расширенной периферической транссклеральной криопексии сетчатки в сочетании с инъекционным введением рекомбинантной проурокиназы (Гемазы) / Тезисы докладов I Междунар. научно-практической конф. «Пролиферативный синдром в офтальмологии». 2000. С. 54 [Nesterov A.P., Balashova L.M., Bibilashvili R.Sh. et al. Treatment of hemophthalmia in diabetic retinopathy using extended peripheral transscleral cryopexy retina in combination with injection of recombinant prourokinase (Gemase) // Thesis of the report on the I of the Intern. Scientific and practical conf. "Proliferative syndrome in ophthalmology." 2000. P. 54 (in Russian)].
61. Тульцева С.Н., Куликов В.С.,Ширяев И.В. и др. Окклюзия ветви центральной вены сетчатки. Патогенез, прогноз зрительных функций, современные способы лечения // Офтальмологические ведомости. 2009.Т. 2. № 2. С. 30–40 [Tultseva S.N., Kulikov V.S., Shiryaev I.V. et al. Occlusion of the branch of the central vein of the retina. Pathogenesis, prognosis of visual functions, modern methods of treatment. // Ophthalmological sheets. 2009. Vol. 2(2). P. 30–40 (in Russian)].
62. Бойко Э. В., Даниличев В. Ф., Сажин Т. Г. и др. Влияние способов введения Гемазы на эффективность лечения гемофтальма при диабетической ретинопатии // Офтальмологические ведомости. 2008.Т. 1. № 2. С. 42–47 [Boiko E.V., Danilichev V.F., Sazhin T.G. et al. Influence of methods of introduction of Gemase on the effectiveness of hemophthalmia treatment in diabetic retinopathy // Ophthalmic Bulletin. 2008. Vol.1(2). P. 42–47 (in Russian)].
63. Степанов А.В., Товарова И.И., Болквадзе Е.Р. Гемаза в лечении длительно нерассасывающейся травматической гифемы / Тезисы доклада / VII съезд офтальмологов России. М., 2000. Т. 2. С. 96 [Stepanov A.V., Tovarova I.I., Bolkvadze E.R. Gemaze in the treatment of a long-term non-absorbable traumatic hyphema / Thesis of the reports. / VII Congress of Ophthalmologists of Russia. M., 2000. T. 2. P. 96 (in Russian)].
64. Алябьева Ж.Ю., Егоров Е.А. Применение препарата гемаза для лечения внутриглазных кровоизлияний и послеоперационного фибриноидного синдрома // РМЖ. Клиническая Офтальмология. 2002. № 3. С. 114 [Alyabyeva J.Yu., Egorov E.A. The use of the drug Gemase for the treatment of intraocular hemorrhages and postoperative fibrinoid syndrome // RMJ. Clinical Ophthalmology. 2002. № 3. P. 114 (in Russian) ].
65. Лапочкин А.В. Ферментативный трабекулоклининг – новый способ хирургического лечения глаукомы на глазах с катарактой // Вестник РГМУ. 2010. № 6. С. 50–53 [Lapochkin A.V. Fermentative trabeculae cleaning - a new way of surgical treatment of glaucoma in the eyes with cataracts // Herald of the Russian State Medical University. 2010. № 6. Р. 50–53 (in Russian)].
66. Бойко Э.В., Сосновский С.В., Березин Р.Д. и др. Интравитреальные инъекции: теория и практика // Офтальмологические ведомости. 2010. Т. III. № 2. С. 28–35 [Boiko E.V., Sosnovsky S.V., Berezin R.D. et al. Intravitreal injections: theory and practice // Ophthalmological bulletins. 2010. Vol. III. № 2. P. 28–35 (in Russian)].
67. Собянин Н.А., Воеводкина Е.В., Крылова О.В., Садиков Ю.А. Эффективность и безопасность интравитреального введения гемазы у пациентов с посттравматическим гемофтальмом // РМЖ. Клиническая Офтальмология. 2013. № 1. С. 12 [Sobyanin N.A., Voevodkina E.V., Krylova O.V., Sadikov Yu.A. Efficacy and safety of intramuscular administration of gemase in patients with posttraumatic hemophthalmia // RMJ. Clinical Ophthalmology. 2013. № 1. Р. 12 (in Russian)].
68. Измайлов А.С., Балашевич Л.И. Панретинальная лазеркоагуляция при диабетической ретинопатии: показания к дополнительному лечению // Офтальмологические ведомости. 2009. Т. 2. № 4. С. 44–51 [Izmailov A.S., Balashevich L.I. Panretinal laser coagulation with diabetic retinopathy: indications for additional treatment // Ophthalmological bulletin. 2009. Vol. 2. № 4. P. 44–51 (in Russian)].
69. Волков А.А., Анафьянова Т.В., Карамчакова Л.А. К вопросу об эффективности использования зеленого лазера при лечении обширного субгиалоидного кровиизлияния // Фундаментальные исследования. 2012. № 5. С. 266–270 [Volkov A.A., Anafyanova Т.V., Karamchakova L.A. To the question of the effectiveness of the use of a green laser in the treatment of extensive subhialoid hemorrhage // Fundamental Research. 2012. № 5. P. 266–270 (in Russian)].
70. Trese M.T. Enzymatik-assisted vitrectomy // Eye. 2002. № 16. P. 365–368.
71. Maier M., Abraham S., Frank C. et al. Pharmaologicalvitreolysis with ocriplasmin as a treatment option for symptomatic focal vitreomacular traction with or without macular holes (≤400 μm) compared to tranconjunctival vitrectomy // Ophthalmologe. 2017. Vol. 114(2). P. 148–154.
72. Shah A.R., Trese M.T. Enzymatic Vitrectomy and Pharmacologic Vitreodynamics // Dev Ophthalmol. 2016. Vol. 55. P. 357–364.
73. Gandorfer A., Rohleder M., Sethi C. et al. Posterior Vitreous Detachment Induced by Microplasmin // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. Vol. 45(2). P. 641–647.
74. Raczyńska D., Lipowski P., Zorena K. et al. Enzymatic vitreolysis with recombinant tissue plasminogen activator for vitreomacular traction // Drug Des DevelTher. 2015. Vol. 27(9). P. 6259–6268.
75. Бойко Э.В., Сажин Т.Г., Суворов А.С. и др. Ультраструктурные изменения стекловидного тела под действием рекомбинантной проурокиназы в эксперименте / Пролиферативный синдром в медицине и биологии: Материалы I Российского конгресса с международным участием. М., 27–28 ноября 2014 г. Екатеринбург: Издательство Баско, 2014. С. 52–54 [Boiko E.V., SazhinT.G., Suvorov A.S. et al. Ultrastructural changes of the vitreous body under the action of recombinant prourokinase in the experiment / Proliferative syndrome in medicine and biology / Proceedings of the I Russian Congress with International Participation. M., November 27-28, 2014. Ekaterinburg: Publishers-Basko Publishing House, 2014. P. 52–54 (in Russian)].
76. Шмыков А.В., Фабрикантов О.Л., Авдеев Р.В. и др. Результаты применения гемазы в хирургическом лечении регматогенных отслоек сетчатки с локальным пристеночным гемофтальмом // Вестник Тамбовского университета. 2015. Т. 20. № 3. С. 719–723 [Shmykov A.V., Fabrikantov O.L., Avdeev R.V. et al. Results of the use of gemase in the surgical treatment of rheumatogenic retinal detachments with local wall hemophthalmia // Bulletin of the Tambov University of. 2015. Vol. 20(3). P. 719–723 (in Russian)].
77. Тахчиди Х.П., Шкворченко Д.О., Левина Л.В. и др. Использование препарата гемаза в витреоретинальной хирургии пролиферативной диабетической ретинопатии // Офтальмохирургия. 2007. № 3. С. 28–34 [Takhchidi Kh.P., Shkvorchenko D.O., Levina L.V. et al. Use of the drug Gemase in vitreoretinal surgery of proliferative diabetic retinopathy // Ophthalmic surgery. 2007. № 3. Р. 28–34 (in Russian)].
78. Тахчиди Х.П., Захаров В.Д., Бадалова Д.Э. и др. Применение гемазы для стимуляции задней отслойки стекловидного тела на глазах с отслойкой сетчатки // Офтальмохирургия. 2003. № 4. С. 14–16 [Takhchidi Kh.P., Zakharov V.D., Badalova D.E. et al. The use of gemase for stimulation of the posterior detachment of the vitreous in the eyes with retinal detachment // Ophthalmosurgery. 2003. № 4. P. 14–16 (in Russian)].
79. Злобин И.В., Якимов А.П., Кузьмин С.В. и др. Дифференцированный подход к лечению макулярных субретинальных кровоизлияний (клинический случай) // Современные технологии в офтальмологии. 2016. № 1. С. 88 [Zlobin I.V., Yakimov A.P., Kuzmin S.V. et al. A differentiated approach to the treatment of macular subretinal hemorrhages (clinical case) // Modern technologies in ophthalmology. 2016. № 1. P. 88 (in Russian)].
80. Сосновский В.В., Сдобникова С.В., Ревищин А.В. и др. Тактика хирургического лечения при субмакулярных кровоизлияниях с использованием рекомбинантной проурокиназы // Вестник офтальмологии. 2009. № 4. С. 3–8 [Sosnovsky V.V., Sdobnikova S.V., Revishchin A.V. et al. Tactics of surgical treatment for submacular hemorrhages using recombinant prourokinase // Annals of Ophthalmology. 2009. № 4. P. 3–8 (in Russian)].
81. Нестеров А.П., Басинский С.Н. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел субтенонового пространства // Вестник офтальмологии. 1991. № 5. С. 49–51 [Nesterov A.P., Basinsky S.N. A new method of medication administration to the posterior part of the subtenon space // Annals of Ophthalmology. 1991. № 5. P. 49–51 (in Russian)].
82. Степанов А.В., Белогуров А.А., Капелюшникова Н.И. и др. // Новые методы лечения внутриглазных посттравматических кровоизлияний. Пособие для врачей. МНИИ Глазных болезней им. Гельмгольца. Москва, 2004 [Stepanov A.V., Belogurov A.A., Kapelyushnikova N.I. et al. // New methods of treatment of intraocular posttraumatic hemorrhages. A manual for doctors. Institute of Eye Diseases named after. Helmholtz. Moscow, 2004 (in Russian)].
83. Даль Г.А., Вартаниян И.П., Емельянова Е.С. Новый фибринолитик в офтальмологии // Физиотерапия. 2007. С. 82–84 [Dahl G.А., Vartanian I.P., Emelyanova E.S. New fibrinolytic in ophthalmology // Physiotherapy. 2007. P. 82–84 (in Russian)].
84. Бойко Э.В., Даниличев В.Ф., Сажин Т.Г. // Современные фибринолитики в лечении заболеваний и повреждений органа зрения. Методические рекомендации. ГВМУ Министерства обороны РФ, Кафедра офтальмологии ВМА им. Кирова. Москва, 2006 [Boiko E.V., Danilichev V.F., Sazhin T.G. // Modern fibrinolytics in the treatment of diseases and damages of the eye. Guidelines. Ministry of Defense of the Russian Federation. Moscow, 2006 (in Russian)].


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?