С целью решения данной проблемы, уменьшения системной абсорбции и улучшения точности дозирования были предложены лечебные мягкие контактные линзы (МКЛ), насыщенные ЛВ. Биодоступность лекарств при использовании таких линз достигает 50%, а при инстилляции капель – только 2–3% [5]. Впервые предложили насытить МКЛ ЛВ Wichterle O. и Lim D. в 1965 г. Для осуществления данной идеи ими были разработаны МКЛ из поли-2-гидроксиэтилметакрилата. Насыщение МКЛ было основано на механизме абсорбции гидрогелем гидрофильного ЛВ, проводили его путем замачивания дегидратированных линз в растворе борной кислоты [6]. Метод оказался достаточно простым в использовании, что позволило применять его для насыщения МКЛ из разных материалов. Впоследствии было опубликовано много работ о насыщении МКЛ с использованием метода замачивания МКЛ в растворах разных ЛВ [7, 8].
В последнее время предпочтение стали отдавать насыщению силикон-гидрогелевых МКЛ ввиду их повышенной кислородопроницаемости по сравнению с гидрогелевыми МКЛ. С целью замедления выхода ЛВ из МКЛ на глазную поверхность в линзы стали дополнительно загружать витамин Е. В эксперименте было доказано, что концентрация витамина Е в линзах не меняется с течением времени [9], а продолжительность высвобождения ЛВ из МКЛ, по сравнению с линзой без него, увеличивается в 20–100 раз для гидрофильных препаратов [10] и в 7–15 раз – для гидрофобных лекарственных средств [11].
Несмотря на значительный прогресс в этой области, остаются трудности, связанные с насыщением МКЛ высокомолекулярными и липофильными веществами. Ali M. et al. [12] сделали попытку решения этой проблемы путем создания молекулярно-импринтированных МКЛ, которые насыщали ЛВ с высокой молекулярной массой: гиалуроновой кислотой и гидроксипропилметилцеллюлозой. Метод предполагал образование нековалентных взаимодействий и водородных связей между полимером линзы и ЛВ, за счет чего препарат удерживался в МКЛ [13]. Другой способ предложили Chauhan А. et al. [14]. Они разработали липосомы (сферические емкости, состоящие из липидного бислоя) и микроэмульсии, содержащие крупные молекулы ЛВ, которые загружали в МКЛ. По данным авторов, ЛВ из МКЛ выходили в течение 4–8 дней в зависимости от размера частиц. Другие исследователи предложили модифицировать поверхности МКЛ с помощью реакции полимеризации для увеличения сроков выхода вещества из МКЛ [15]. Ciolino J.B. et al. [16] разработали слоистые МКЛ, состоящие из нескольких слоев из разных материалов и ЛВ. Такое строение МКЛ способствовало замедлению диффузии лекарства на глазную поверхность. Weiner A.L. [17] запатентовал МКЛ, в которой ЛВ содержалось в разделенной на отсеки кольцевидной полости, проходящей по краю, в толще линзы.
Для всех вышеперечисленных моделей лекарственных линз характерен единый механизм выхода препарата из МКЛ, основанный на диффузии по градиенту концентрации (из лечебной МКЛ на глазную поверхность). Ни в одном из описанных исследований не учитывалось влияние давления век на поверхность лечебной МКЛ при моргании, хотя оно оказывает значительное воздействие на скорость выхода ЛВ из МКЛ и суммарную концентрацию вещества на глазной поверхности [18]. Для всех описанных выше линз характерен ряд нерешенных задач. Во-первых, возможна потеря части ЛВ из МКЛ вследствие механического и химического воздействия во время стерилизации. Во-вторых, не решен вопрос хранения лечебных МКЛ, насыщенных вышеперечисленными способами. При замачивании таких МКЛ в буферных растворах ЛВ будет диффундировать из линзы в раствор.
Waite S. [19] предложил модель лечебной МКЛ, в которой учитывалось давление век на поверхность МКЛ при моргании как фактор, влияющий на концентрацию лекарства на глазной поверхности. Она содержала встроенный в толщу линзы модуль, сквозные и несквозные отверстия которого были заполнены оптически прозрачным ЛВ. Такое строение лечебной МКЛ позволяло применять ее длительно, периодически перенасыщая ЛВ, и хранить уже насыщенную линзу в буферных растворах до востребования. Основным недостатком этой модели являлась невозможность насыщения лечебной МКЛ оптически непрозрачными веществами из-за локализации модуля в оптической зоне. Расположение отверстий на задней поверхности линзы позволяло воздействовать только на подлежащие ткани.
Таким образом, на сегодняшний день остается нерешенной проблема создания модели лечебной МКЛ для насыщения оптически непрозрачными и липофильными ЛВ, учитывающей влияние давления век.
Цель работы: разработка лечебной МКЛ, позволяющей использовать для насыщения оптически непрозрачные и липофильные вещества.
Материал и методы: материалом линзы является силикон-гидрогель. Линзы изготавливают методом сферотокарного точения лазерным инструментом. Депо получают методом гравировки газовым СО2-лазером на длине волны 10,6 мкм, мощность излучения – 30 Вт. ЛВ под действием вакуума загружают в депо МКЛ. Насыщенные МКЛ стерилизуют и помещают в буферный раствор до востребования.
Результаты: была создана модель линзы, представляющая собой диск с прозрачным оптическим центром. Она имеет несквозные депо на периферии с внутренней или внешней стороны, заполненные ЛВ. Диаметр линзы варьирует от 14,3 до 15 мм в зависимости от размеров глаза и с учетом перекрытия линзой лимбальной зоны. По краю линза имеет фаску шириной 1 мм, радиусом на 1 мм больше внутреннего радиуса МКЛ. Такая форма МКЛ способствует минимальному смещению при моргании при экскурсии глазного яблока, увеличению подлинзового пространства. В результате ЛВ дольше сохраняется в подлинзовом пространстве, что пролонгирует его действие. За счет прозрачного оптического центра возможно насыщение линзы ЛВ с любой оптической плотностью, что расширяет арсенал применяемых лечебных средств, одновременно позволяя сохранить высокие зрительные функции. Депо расположены на наружной или внутренней поверхности МКЛ в зависимости от локализации патологического процесса, что расширяет показания к ее использованию. При поражении век и тарзальной конъюнктивы депо следует располагать на наружной поверхности МКЛ, в частности, в количестве от 50–750 шт., в зависимости от необходимой концентрации ЛВ. При этом депо локализуются в виде сетки за исключением оптического центра, благодаря чему возможно максимально использовать поверхность МКЛ и увеличить объем депонированного вещества. При поражении бульбарной конъюнктивы, роговицы, склеры и подлежащих тканей возможно размещение депо в кольцевидных углублениях, проходящих на периферии с внутренней стороны МКЛ. Количество депо, в частности, составляет от 50 до 300 шт. и имеет ширину по 1,0 мм. Размещение депо в кольцевидных углублениях связано с возможным раздражением микронасечками поверхности эпителия конъюнктивы при расположении их на внутренней поверхности линзы. Количество кольцевидных углублений с встроенными депо может варьировать от 1-го до 3-х в зависимости от необходимой концентрации ЛВ. Каждое депо представляет собой полусферу с микронасечками на ее поверхности и может иметь диаметр 100 мкм, глубину – 30–40 мкм, микронасечки длиной от 5 до 10 мкм, шириной – от 500 нм до 4 мкм. Расположение депо в виде сетки не деформирует форму и поверхность МКЛ. Микронасечки за счет поверхностного натяжения раствора способствуют ингибированию диффузии ЛВ из линзы. Данная конфигурация депо дает возможность загрузить большее количество ЛВ в МКЛ. Локализация депо на наружной или внутренней поверхности МКЛ в зависимости от заболевания позволяет более целенаправленно и дозированно доставлять ЛВ в пораженную ткань.
На рисунке 1 представлено схематическое изображение лечебной МКЛ с депо на наружной поверхности линзы, где 1 – фаска, 2 – депо, заполненные ЛВ.
На рисунке 2 представлена лечебная МКЛ с депо на внутренней поверхности линзы, где 1 – фаска, 2 – депо, заполненные ЛВ, 3 – кольцевидное углубление с депо на внутренней поверхности МКЛ.
После надевания насыщенной лекарственным препаратом МКЛ на глаз пациента лекарство выходит из линзы под действием давления век при моргании, которое составляет 3–20 мм рт. ст. Концентрация ЛВ на глазной поверхности зависит от количества депо и частоты моргания. Это позволяет эффективно использовать лечебную МКЛ в течение 5–14 дней до полного опорожнения депо. Для пролонгации терапии необходимо повторное насыщение той же МКЛ ЛВ.
Предлагаемая модель лечебной МКЛ может быть использована для лечения разных неинфекционных офтальмологических заболеваний, требующих длительных инстилляций препаратов, таких как хронические блефариты, синдром «сухого глаза», кератоконъюнктивиты, передние увеиты, язвы и дистрофии роговицы, глаукома. Линза нами была применена для лечения сухого кератоконъюнктивита и хронического заднего блефарита. Ниже представлены клинические примеры.
Клинический пример № 1
Пациентка М., 1971 г. р. Впервые обратилась в НИИ глазных болезней в 2006 г. Были диагностированы ОU – сухой кератоконъюнктивит тяжелой степени на фоне болезни Шегрена, нитчатый кератит, гиполакримия III степени. Постоянно предъявляла жалобы на ощущение инородного тела в глазах, сухость, жжение, светобоязнь, снижение остроты зрения. На протяжении многих лет получала репаративную, слезозаменительную терапию с использованием различных глазных капель «Искусственная слеза», которые закапывала до 10 р./сут, периодически капала кортикостероиды. Выраженного положительного эффекта капли не оказывали, нитчатый кератит сохранялся.
При обследовании: острота зрения 0,7 с коррекцией. По данным теста Ширмера базальная секреция была равна 3 мм с 2-х сторон, отмечали снижение рефлекторного компонента до 2 мм. Проба Норна составляла 4 с с 2-х сторон. Проведение тестов с витальными красителями демонстрировало окрашивание роговицы флюоресцеином по всей поверхности, а лиссаминовым зеленым – окрашивание бульбарной конъюнктивы с носовой стороны в экспонируемой зоне.
Пациентке были надеты МКЛ, насыщенные циклоспорином А. Диаметр линз составил 14,5 мм, базовая кривизна – 8,5 мм, диаметр зрачковой зоны – 6 мм. Депо с ЛВ локализовались на внутренней поверхности линзы в 2-х кольцевидных углублениях в количестве 500 (по 250 в каждом углублении). Депо сформированы из микронасечек в количестве 100 длиной 7 и шириной 2 мкм. Лечебные линзы на фоне слезозаменительной терапии хорошо переносились больной, не вызывали чувство дискомфорта и раздражения в глазах. Ношение МКЛ, насыщенных 0,05% циклоспорином А, позволило с первых дней лечения улучшить состояние пациентки, значительно уменьшить жалобы. Через 1 нед. линзы были сняты. При осмотре отмечали полную эпителизацию роговицы (отсутствовало окрашивание роговицы флюоресцеином). Острота зрения повысилась до 1,0. Была отмечена положительная динамика по данным функциональных тестов: базальная секреция по тесту Ширмера возросла до 4 мм, проба Норна – до 7 с с обеих сторон. Пациентка была переведена на инстилляции слезозаменителя.
Клинический пример № 2
Пациентка Н., 1953 г. р. Обратилась в НИИ глазных болезней с жалобами на покраснение глаз, ощущение дискомфорта и жжения в глазах, отек и покраснение век. В анамнезе: хронический гастрит с наличием Helicobacter pylori. После обследования было диагностировано ОU–обострение хронического блефароконъюнктивита. При осмотре отмечены утолщение краев век, расширение сосудов межреберного края, отек век и переходной складки, гиперемия тарзальной и бульбарной конъюнктивы. При проведении тестов с витальными красителями зафиксировано тотальное окрашивание тарзальной конъюнктивы и бульбарной конъюнктивы в нижнем квадранте. Больной были надеты лечебные МКЛ, насыщенные 0,3% офлоксацином. Диаметр линз составил 14,7 мм, базовая кривизна – 8,7 мм, диаметр зрачковой зоны – 7,0 мм. Депо с ЛВ локализовались с наружной поверхности линзы для максимального приближения к пораженной ткани в количестве 650. Депо сформированы из микронасечек в количестве 50 длиной 5 и шириной 1 мкм. Через 2 нед. (при опорожнении депо) линзы были сняты. Пациентка отмечала уменьшение выраженности гиперемии, отсутствие дискомфорта и жжения. При осмотре констатировали отсутствие отека, следовую гиперемию век и конъюнктивы, отсутствие окрашивания конъюнктивы витальными красителями. Пациентка была переведена на поддерживающую терапию, включающую гигиену век – обработку краев век лечебными салфетками и увлажняющим гелем.
Вывод: разработана новая модель лечебной МКЛ, которую возможно насыщать различными ЛВ, в т. ч. оптически непрозрачными и липофильными. Это может увеличить время экспозиции лекарственного препарата и сократить сроки лечения.
