Методы: были обследованы пациенты с признаками ССГ и непереносимостью КЛ, у которых применяемая ранее слезозаместительная терапия была неэффективна. Рестасис назначался 2 р./сут в течение 6 мес. Оценка эффективности лечения проводилась с применением следующих методов: биомикроскопия, проба Норна, проба Джонса, оптическая когерентная томография.
Результаты: в исследование были включены 20 пациентов (40 глаз). В результате применения препарата Рестасис повысилась переносимость КЛ. Отмечено увеличение средних значений времени разрыва прекорнеальной слезной пленки по сравнению с исходным уровнем через 1 мес. медикаментозной терапии на 11,1%, через 3 мес. – на 54%, через 6 мес. – на 36,9%. Повышение уровня базальной слезопродукции составило 16,8%, 16,8%, 56% соответственно. Увеличение высоты нижнего слезного мениска от исходного уровня составило через 1 мес. 31,2%, через 3 мес. – 50%, через 6 мес. – 37,5%.
Заключение: Рестасис является препаратом выбора при неэффективности стандартной слезозаместительной терапии.
Ключевые слова: циклоспорин, синдром «сухого глаза», слезозаместительная терапия.
Abstract
Evaluation of Restasis usage in contact lens wearers with dry eye syndrome
Egorova G.B., Mitichkina T.S., Shamsutdinova A.R.
Scientific Research Institute of Eye Diseases of the Russian Academy of Medical Sciences
Purpose: to evaluate possibilities of treatment of dry eye syndrome with cyclosporine 0.05% emulsion in patients –wearers of contact lenses.
Methods: patients with dry eye syndrome, contact lenses intolerancy and resistant to previous treatment with tear substitute, were examined. Examination included biomicroscopy, Norn test, Jones test and optic coherent tomography. In all patients Restasis was prescribed 2 times a day during 6 months.
Results: 20 patients (40 eyes) were enrolled into the study. Tolerance of contact lenses was increased after the treatment. Compared to baseline average tear film breakup time raised by 11,1% in one month after the treatment, by 54% and by 36,9% in 3 and 6 months. Basal tear secretion increase was by 16,8%; 16,8%; 56%, accordingly. Height increase of an inferior tear meniscus in one month after the treatment amounted to 31,2%, in 3 months – to 50%, in 6 months – to 37.5%.
Conclusion: Restasis could be recommended as a first choice medicine in case of inefficiency of standard tear substitute treatment.
Key words: cyclosporine, dry eye syndrome, tear substitutes.
В последнее десятилетие достаточно пристальное внимание офтальмологов как за рубежом, так и в нашей стране уделяется проблеме синдрома «сухого глаза» (ССГ). Данный синдром представляет собой совокупность ксеротических изменений роговицы и конъюнктивы, вызванных систематическим нарушением стабильности слезной пленки [2].
Стабильность слезной пленки обеспечивается определенным равновесием между слезопродукцией, степенью испаряемостью слезы, а также определенной структурой и равномерностью поверхности эпителиальной мембраны роговицы, конъюнктивы век и глазного яблока. Нарушение любого звена данной системы приводит к дестабилизации слезной пленки, а значит, и к нарушению смачиваемости глазной поверхности.
Причинами возникновения ССГ могут служить аутоиммунные заболевания, эндокринные дисфункции, заболевания кожи и слизистых оболочек. Спровоцировать возникновение признаков ССГ может использование глазных капель, содержащих в своем составе консерванты, систематический прием гипотензивных, антигистаминных, антиаритмических, антипаркинсонических препаратов, гормональных контрацептивов. Фактором, вызывающим снижение секреции слезы и составляющих слезной пленки, является возрастная инволюция слезных и мейбомиевых желез [1].
Признаки ССГ могут возникать как следствие различных кераторефракционных операций. Такие хирургические вмешательства на роговице, как радиальная кератотомия, сквозная пересадка роговицы приводят к нарушению регулярности поверхности роговицы, деформациям в области рубцов, возникновению эпителиопатии. Имеет значение также возможное повреждение нервов роговичного сплетения, что приводит к снижению чувствительности роговицы и нарушению нейрорефлекторной регуляции слезопродукции [10]. Известно также, что эксимерлазерные вмешательства (LASIK) также могут усугублять уже существующий ССГ либо запускать его механизм у пациентов при отсутствии признаков заболевания перед проведением кераторефракционной операции [15].
Однако в настоящее время все чаще приходится констатировать признаки ССГ, возникающие без наличия каких-либо значимых факторов или вмешательств, при отсутствии системных заболеваний. Нарушение смачиваемости глазной поверхности в данном случае возникает в результате ее соприкосновения с внешней средой. Условия современной жизни (особенно в мегаполисах) предполагают, как правило, воздействие таких неблагоприятных факторов, как смог, кондиционированный воздух с пониженным уровнем влажности, длительная работа за компьютером.
Одним из значимых факторов риска возникновения ССГ являются и контактные линзы, которые получают все большее распространение и используются в основном достаточно молодыми людьми, работающими за компьютерами в условиях офисов.
ССГ ассоциируется с симптомами дискомфорта, возможно появление чувства сухости, жжения, ощущения инородного тела. В ряде случаев возникают нечеткость зрения, светобоязнь, появляется зрительная утомляемость. Дискомфорт вследствие нарушения смачиваемости глазной поверхности и возникновение эпителиопатии являются одними из самых частых причин отказа от средств контактной коррекции [9].
КЛ оказывают непосредственное механическое влияние на слезную пленку и эпителий роговицы и конъюнктивы, а также провоцируют длительное состояние относительной гипоксии, следствием которой являются метаболические нарушения в эпителии и строме роговицы и конъюнктивы. Имеют значение также возможные реакции, в т. ч. и аллергические, на составляющие средств ухода за КЛ, содержащих в своем составе консерванты.
КЛ действуют на глазную поверхность как раздражитель, что индуцирует возникновение нейрогенного воспаления и способствует активации генов, ответственных за синтез кератина в клетках эпителия.
Совокупность данных факторов может приводить к трансформации конъюнктивального эпителия по типу плоскоклеточной метаплазии, кератинизации, потери способности формировать бокаловидные клетки, приводя к уменьшению их плотности, вплоть до полного исчезновения.
Непосредственное воздействие КЛ на конъюнктиву век, метаболические сдвиги, наличие воспалительного компонента, а также снижение чувствительности роговицы на фоне ношения КЛ неизбежно ведет к снижению слезопродукции и изменению состава слезы [4, 5, 13].
Однако в настоящее время существует возможность профилактики и медикаментозной коррекции ССГ с помощью средств слезозаместительной терапии, которые могут применяться в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. В качестве слезозаменителей применяют препараты низкой вязкости и препараты повышенной вязкости на гелевой основе.
Из препаратов низкой вязкости наиболее оптимальными при ношении КЛ являются препараты на основе гиалуроновой кислоты, бесконсервантные (Хило – Комод, Ursapharm Artzneimittel; Хилабак,Thea; Визмед лайт, TRB Chemedica) или препараты, содержащие биораспадающие формы консерванта (Оксиал, Bausch & Lomb). Основным недостатком препаратов «искусственной слезы» на водной основе является необходимость их частых инстилляций. Недостаточная вязкость препаратов не обеспечивает долговременного эффекта, однако их использование может повысить комфорт при ношении КЛ [7].
Использование слезозаменителей позволяет стабилизировать слезную пленку, снизить степень механического воздействия КЛ на глазную поверхность, увеличить подвижность КЛ, обмен слезы в подлинзовом пространстве, тем самым увеличивая доступ кислорода к поверхности эпителиальной мембраны. В результате улучшается состояние эпителия, сохраняются его специфические функции, что предотвращает нарушения метаболизма в строме роговицы.
При недостаточной эффективности слезозаместительных препаратов низкой вязкости возможна их комбинация с препаратами повышенной вязкости на гелевой основе (Видисик, Bausch & Lomb; Офтагель, Santen) при 1–2-разовых инстилляциях до использования КЛ и на ночь. Выраженная степень эпителиопатии может потребовать использования корнеотрофических средств. Целесообразно применение таких препаратов, как Корнерегель (Bausch & Lomb) и Солкосерил (Valeant), которые способствуют ускорению заживления дефектов эпителия [6].
В большинстве случаев при ношении КЛ с помощью слезозаменителей удается стабилизировать слезную пленку, уже через 1 мес. их применения получить положительную динамику увеличения времени ее разрыва, восстановления структуры липидного слоя, повышения уровня слезопродукции [3, 8]. При этом пациенты отмечают исчезновение признаков дискомфорта при ношении КЛ.
Однако существует ряд клинических ситуаций, при которых использование всего возможного спектра слезозаменителей и корнеотрофических средств не позволяет достигнуть желаемого результата. Как правило, в этих случаях наиболее значимым признаком заболевания является эпителиопатия со значительными изменениями регулярности роговичной поверхности, часто отмечаются признаки хронического воспаления конъюнктивы и аллергического фона.
Такое состояние возникает в ряде случаев при многолетнем использовании КЛ в сочетании со значительным снижением слезопродукции. Как правило, наблюдается эпителиопатия в виде множественных дефектов поверхностного слоя эпителия, что сопровождается выраженным раздражением глаз, на линзах возникают отложения. При этом средств слезозаместительной терапии недостаточно для обеспечения хорошей переносимости КЛ.
После перенесенных вирусных конъюнктивитов на фоне ношения КЛ часто остаются признаки хронического воспаления конъюнктивы век, при попытке использования КЛ возникают обострения. При этом наблюдаются признаки аллергической реакции, эпителиопатии, пациенты испытывают дискомфорт при ношении КЛ, переносимость снижается, что в итоге приводит к невозможности их использования.
При кератоконусе даже на ранних стадиях достаточно часто выявляется снижение суммарной слезопродукции. Наряду с этим одним из основных патогенетических признаков заболевания является эпителиопатия, степень которой нарастает по мере прогрессирования кератоконуса. КЛ в данном случае являются дополнительным фактором неблагоприятного воздействия. При кератоконусе III–IV стадии в ряде случаев не удается справиться с явлениями эпителиопатии, осложняющей ношение КЛ, с помощью слезозаменителей и корнеотрофических средств, особенно на фоне значительного снижения слезопродукции, наличия воспалительного компонента и аллергического фона. Подобная ситуация возникает при необходимости использования КЛ при вторичных эктазиях после кераторефракционных операций, при дистрофических заболеваниях роговицы с вторичной деформацией.
В таких случаях при неэффективности слезозаместительной терапии и других средств корнеопротекции можно ожидать положительного результата от местного применения 0,05% эмульсии циклоспорина (Restasis; Allergan Inc). Изучение эффективности данного препарата при ношении КЛ представляет научный и практический интерес.
Циклоспорин – циклический ундекапептид (нерибосомный), продуцируемый почвенными грибками вида Beauveria nivea и Tollypocladium inflatum. Циклоспорин широко применяется в качестве имунносупрессора при трансплантации органов и лечении аутоиммунных заболеваний. В 0,05% концентрации в качестве эмульсии циклоспорин используется как иммуномодулятор. При лечении ССГ используются фармакологические эффекты местного действия данного препарата, основанные на возможности ингибировать активацию Т-хелперов и опосредованно Т-цитотоксических клеток, при этом циклоспорин подавляет образование и секрецию провоспалительных цитокинов, в т. ч. интерлейкина-2 и других лимфокинов, а также способность подавления ключевых механизмов, запускающих апоптоз [11, 16].
Следствием фармакологического эффекта циклоспорина является снижение степени воспалительной инфильтрации эпителиального слоя, в т. ч. слезных желез, а также уменьшение апоптоза эпителиальных клеток конъюнктивы и повышение плотности бокаловидных клеток. В результате уменьшается выраженность плоскоклеточной метаплазии эпителия конъюнктивы и отмечается повышение слезопродукции [12, 14].
Цель работы: оценить возможность коррекции ССГ при ношении КЛ с помощью эмульсии циклоспорина 0,05%.
Методы
Под наблюдением находилось 20 пациентов (40 глаз) с признаками ССГ и явлениями эпителиопатии роговицы различной степени на фоне длительного ношения КЛ, у которых отмечалась недостаточная эффективность стандартной слезозаместительной терапии. Были обследованы 4 пациента с миопией и сложным миопическим астигматизмом, носящие мягкие контактные линзы (МКЛ) после перенесенных вирусных конъюнктивитов, у которых длительно сохранялись признаки хронического конъюнктивита с аллергическим компонентом; 4 пациента со сложным миопическим астигматизмом; 8 пациентов с кератоконусом III–IV стадии на фоне многолетнего ношения жестких газопроницаемых КЛ (ЖГКЛ); 2 пациента с вторичными эктазиями после кераторефракционных операций; 2 пациента с вторичными деформациями роговицы в результате ее дистрофии.
Все пациенты закапывали эмульсию циклоспорина 0,05% 2 р./сут с интервалом 12 ч в течение 6 мес. Если пациенты продолжали хотя бы ограниченно в течение дня пользоваться КЛ, то линзы не отменяли. Препарат рекомендовали инстиллировать за 10 мин до надевания КЛ и на ночь после их снятия.
Для контроля эффективности медикаментозной терапии были использованы данные субъективной оценки пациентами переносимости КЛ, биомикроскопия с применением флюоресцеинового теста, исследование времени разрыва прекорнеальной слезной пленки (проба Норна).
Для оценки состояния слезопродукции общепринятый метод определения уровня суммарной слезопродукции (проба Ширмера) было решено не использовать, т. к. при ношении КЛ очень часто при проведении данной пробы возникает рефлекторное слезотечение и получить достоверные результаты невозможно.
Для оценки основной слезопродукции проводилась проба Джонса [Jones L.T.,1966] с использованием анестетика (инокаин). Использование пробы Джонса в данном случае более целесообразно, т. к. результаты могут быть более корректно сопоставлены с данными биометрии слезного мениска, которую в нашем исследовании проводили методом оптической когерентной томографии (Visant OCT, Zeiss). Как известно, параметры слезного мениска в наибольшей степени зависят от уровня основной слезопродукции.
Пациенты были обследованы до назначения эмульсии циклоспорина 0,05%, через 1, 3 и 6 мес. после его применения.
Результаты и обсуждение
Все обследуемые пациенты до начала лечения отмечали выраженный дискомфорт при ношении КЛ, ухудшение их переносимости, максимальное время ношения КЛ не превышало 3–4 ч, в ряде случаев наблюдалась их полная непереносимость. Основные жалобы предъявлялись на сухость глаз, покраснение, чувство жжения, затуманивание, нестабильность и снижение остроты зрения в течение дня.
При биомикроскопии была выражена гиперемия конъюнктивы век и глазного яблока, в ряде случаев – фолликулез, «шероховатость» тарзальной конъюнктивы век, отек переходных складок. На КЛ, в т. ч. и на ЖГКЛ, отмечалось образование отложений, на фоне недостатка слезы наблюдалось ограничение подвижности КЛ. У всех пациентов регистрировали признаки эпителиопатии в виде множественных дефектов поверхностного слоя эпителия, как правило, с прокрашиванием при проведении флюоресцеинового теста.
У больных на фоне применения эмульсии циклоспорина 0,05% был зафиксирован первичный эффект от лечения через 1 мес. применения препарата. Все пациенты наблюдали некоторое уменьшение частоты и выраженности субъективных симптомов ССГ, повышение переносимости контактных линз. После 6 мес. медикаментозной терапии улучшение переносимости отметили все 20 пациентов.
Трое из них, использующие МКЛ, непереносимость которых возникла после вирусных конъюнктивитов, вновь вернулись к полноценному использованию линз в течение всего дня. У 13 пациентов срок ношения КЛ составил на фоне лечения 8–10 ч. У 4 пациентов время комфортного ношения КЛ увеличилось на 2–3 ч в день.
При биомикроскопии было отмечено уменьшение гиперемии конъюнктивы, степени отека переходных складок и фолликулеза. В 60% случаев на фоне использования препарата признаки эпителиопатии отсутствовали, в 25% было отмечено значительное улучшение состояния эпителия роговицы, дефекты эпителия были единичными и выявлялись непостоянно. В 15% (кератоконус IV) случаев с эпителиопатией не удалось справиться в достаточной степени, однако улучшилась смачиваемость линз, их переносимость повысилась.
На фоне инстилляций эмульсии циклоспорина отмечена положительная динамика в отношении стабильности прероговичной слезной пленки и базальной секреции слезы (табл. 1).
Анализ данных таблицы позволяет отметить статистически достоверное увеличение средних значений времени разрыва прекорнеальной слезной пленки по сравнению с исходным уровнем через 1 мес. медикаментозной терапии на 11,1%, через 3 мес. – на 54%, через 6 мес. – на 36,9%. Хотя через 6 мес. наблюдалось некоторое уменьшение времени разрыва прекорнеальной слезной пленки, однако разница по сравнению со средней величиной данного показателя, полученной через 3 мес. наблюдения, статистически недостоверна.
Диаграмма (рис. 1) наглядно демонстрирует динамику изменений показателей. Максимальный эффект повышения стабильности прекорнеальной слезной пленки достигается через 3 мес. медикаментозной терапии. В дальнейшем изменения статистически недостоверны, в то время как наблюдается дальнейшее повышение уровня основной слезопродукции. Отсутствие положительной динамики показателей пробы Норна после 3 мес. применения препарата, возможно, связано с воздействием КЛ.
Повышение уровня базальной слезопродукции составило 16,8%; 16,8%; 56% соответственно (р<0,05).
Эффективность медикаментозной коррекции ССГ была подтверждена с помощью метода оптической когерентной томографии, позволяющей объективно судить о состоянии и параметрах слезного мениска. Выявлено достоверное увеличение средних величин его высоты и ширины в сравнении c исходными значениями (р<0,05). Данные приведены в таблице 2.
Увеличение высоты нижнего слезного мениска от исходного уровня составило через 1 мес. 31,2%; через 3 мес. – 50%; через 6 мес. – 37,5% соответственно.
Клинический пример
Пациент, 29 лет, с диагнозом кератоконус III ст. использовал ЖКЛ в течение 5 лет. Обратился с жалобами на непереносимость ЖКЛ, сопровождающуюся покраснением и сухостью глаз. При биомикроскопии выявлены выраженные признаки эпителиопатии, время разрыва слезной пленки правого и левого глаза составило 1 сек, проба Джонса: правый глаз – 2,5 мм, левый – тестовая полоска не смачивается, величина слезного мениска, определяемая с помощью оптической когерентной томографии: правый глаз – 0,41 мкм, левый глаз – 0,31 мкм. Через 1 мес. после применения эмульсии 0,05% циклоспорина при биомикроскопии явления эпителиопатии практически отсутствуют, время разрыва слезной пленки правого глаза – 3 сек, левого глаза – 2 сек, проба Джонса – 17 мм, высота слезного мениска: правый глаз – 0,45 мкм, левый – 0,58 мкм, т. е. наблюдалось увеличение в среднем в 1,9 раза от исходных данных (рис. 3).
Заключение
Таким образом, назначение местной эмульсии 0,05% циклоспорина является целесообразным в случаях, когда стандартная слезозаместительная терапия неэффективна, а именно при многолетнем использовании КЛ, кератоконусе в сочетании со значительным снижением слезопродукции, эпителиопатией, при вторичных эктазиях и после кераторефракционных операций.
При данных клинических ситуациях Рестасис является препаратом выбора, использование которого может обеспечить повышение стабильности слезной пленки и уровня основной слезопродукции и, как следствие, уменьшение степени эпителиопатии и повышение переносимости КЛ.
Циклоспорин в виде эмульсии рекомендуется закапывать 2 р./сут до надевания и после снятия КЛ. Минимальный срок применения препарата – 3–6 мес., при недостаточной эффективности срок медикаментозного лечения можно продлить до 1 года.
Литература
1. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Синдром «сухого глаза». СПб.: Аполлон, 1998. 96 с.
2. Бржеский В.В. Синдром «сухого глаза». Офтальмология: Нац. руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 388–399.
3. Егорова Г.Б., Зуева Ю.С., Митичкина Т.С. Оксиал как средство медикаментозной коррекции синдрома «сухого глаза» при ношении контактных линз // Клиническая офтальмология. 2010. № 11 (1). С. 14–16.
4. Егорова Г.Б., Федоров А.А., Митичкина Т.С. Возможности метода импрессионной цитологии в диагностике и оценке эффективности медикаментозной коррекции синдрома «сухого глаза» при ношении контактных линз // Вестник офтальмологии. 2012. № 128 (1). С. 33–35.
5. Егорова Г.Б., Федоров А.А., Митичкина Т. С., Шамсудинова А.Р. Изменения эпителиальной выстилки конъюнктивы при непереносимости контактных линз по данным импрессионной цитологии // Клиническая офтальмология. 2014. № 1. С. 17–19.
6. Егорова Г.Б., Митичкина Т. С., Шамсудинова А. Р. Корнеопротекция при применении контактных линз // Вестник офтальмологии. 2014. № 130 (2). С. 59–67.
7. Лещенко И.А. Проблемы сухости глаз при ношении контактных линз и их решение // Современная оптометрия. 2010. № 1 (31). С. 18–20.
8. Митичкина Т.С. Синдром «сухого глаза» при ношении контактных линз и возможности его медикаментозной коррекции: Автореф. дисс…. канд. мед. наук. М., 2012.
9. Пульт Х., Пурслоу К., Мурфи Д. Новый взгляд на диагностику проявлений синдрома «сухого глаза» при ношении контактных линз //Современная оптометрия. 2007. № 8. С. 8–11.
10. Ang R.T., Dartt D.A., Tsubota K. Dry eye after refractive surgery // Curr. Opin. Ophthalmol. 2001. Vol. 12. Р. 318–322.
11. Gao J., Schwalb T.A., Addeo J.V. et al. The role of apoptosis in the pathogenesis of canine keratoconjunctivitis sicca: the effect of topical cyclosporine a therapy // Cornea. 1998. Vol. 17. Р. 654–663.
12. Kunert K.S., Tisdale A.S., Gipson I.K. Goblet cell numbers and epithelial proliferation in the conjunctiva of patients with dry eye syndrome treated with cyclosporine // Arch Ophthalmol. 2002. Vol. 120. Р. 330–337.
13. Pflugfelder S.C., Beuerman R.W., Stern M.E. Dry Eye and Ocular Surface Disorders. Marcel Dekker, Inc. New York • Basel, 2004. 428 р.
14. Sall K., Stevenson O.D., Mundorf T.K. et al. CsA Phase 3 Study Group. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease // Ophthalmology. 2000. Vol. 107. Р. 631–639.
15. Toda I., Asano-Kato N., Komai-Hori Y., Tsubota K. Dry eye after laser in situ keratomileusis // Am. J. Ophthalmol. 2001. Vol. 132. Р. 1–7.
16. Turner I., Pflugfelder S.C., Ji Z. et al. Interleukin-6 levels in the conjunctival epithelium of patients with dry eye disease treaded with cyclosporine ophthalmic emulsion // Cornea. 2000. Vol. 19. Р. 492–496.
