Введение
Распространенным методом лечения заболеваний глаз, особенно переднего отрезка, является местная фармакотерапия. Основным достоинством методов местного лечения является достижение эффективности лекарственного средства (ЛС) при минимальном побочном действии или при отсутствии его.
Эффективность лекарственного препарата, его биодоступность зависят не только от дозы и физико-химических свойств лекарственного вещества (величина молекул действующего вещества, рН, осмотическое давление и пр.), которые влияют на проникновение лекарственных препаратов в ткани глаза, но и от продолжительности контакта лекарственного препарата с конъюнктивой и поверхностью роговицы, ферментации и связывания лекарственных компонентов белками слезы, а также от физиологических защитных механизмов глаза: образования слезной жидкости, моргания и эвакуации вещества через носослезный канал [1, 2]. Перечисленные выше факторы являются причиной низкой (0,5–5%) биодоступности большинства лекарственных препаратов при традиционных методах местной офтальмотерапии [3]. Поэтому одним из важных вопросов офтальмофармакологии остается совершенствование методов эффективного и безопасного применения лекарственных препаратов, в частности поиск способов их пролонгированного введения в глаз.
Традиционные неинвазивные формы местной фармакотерапии глазных болезней
С давних пор широкое применение в офтальмологии находит инстилляционная терапия. Инстиллируемый в глаз лекарственный препарат лишь частично проникает в переднюю камеру через роговую оболочку, большая же часть его быстро всасывается конъюнктивой глаза, сосудами лимбальной области и слизистой оболочкой носа. Физиологические механизмы глаза, слезотечение и моргание, носослезный дренаж, низкая проницаемость роговицы обусловливают основные недостатки глазных капель: сокращенное время пребывания лекарства в слезной пленке (1–3 мин), а следовательно, непродолжительность воздействия его на слизистую оболочку и роговицу и низкая биодоступность (1–3%), большой расход препарата [1, 4–8]. Недостаточная эффективность лечебного действия капель вынуждает повышать кратность инстилляций и дозы вводимых лекарственных препаратов, что увеличивает риск нежелательных побочных реакций [7, 9, 10].
Пролонгированию терапевтического эффекта инстиллируемых лекарственных веществ способствует использование некоторых приемов: инстилляции на верхнюю половину глазного яблока, механическая окклюзия слезоотводящих путей, а также использование глазных капель с пролонгирующими компонентами (поливиниловый спирт, полиглюкин, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и др.) [7, 11, 12]. Еще одним традиционным методом офтальмотерапии является применение лекарственных веществ в форме глазной мази, эмульсии, гелей. Образующаяся после аппликации мази водно-масляная взвесь задерживается в конъюнктивальном мешке и создает на поверхности роговицы маслянистую пленку, из которой действующее вещество постепенно поступает в глазное яблоко. Замедленное его всасывание позволяет увеличить концентрацию активного вещества по сравнению с таковой при использовании глазных капель [12–14]. К недостаткам этих форм введения лекарственных препаратов следует отнести неудобство дозирования, а также временный дискомфорт вследствие снижения остроты зрения после их нанесения [1, 15, 16]. Кроме того, мази и эмульсии чаще, чем капли, вызывают аллергические реакции, так как аллергенами являются не только действующие вещества, но и основы мазей или эмульсий.
Ряд экспериментальных и клинических исследований посвящен оценке эффективности различных методик локального физиотерапевтического лечения глаза и изучению фармакокинетики лекарственных веществ при введении их в глаз под действием физических факторов (гальванического тока, ультразвука) [17–19]. Основным преимуществом данного метода офтальмотерапии является комбинация фармакологического действия лекарственного вещества со специфическим воздействием на глаз и на препарат используемого физического фактора (например, активизация метаболизма в тканях глаза под действием гальванического тока, в результате чего достигается более выраженный и направленный лечебный эффект [20].
Наиболее распространенным методом электролечения является лекарственный электрофорез — сочетанный физико-химический метод локального воздействия постоянным электрическим током и ЛС, вводимыми из водных растворов с помощью электрического тока. При прохождении через ткани, на которые наложены электроды с противоположными знаками, электрический ток встречает сопротивление, зависящее от электропроводности тканей. В глазу наибольшей электропроводностью обладает внутриглазная жидкость, а наименьшей — эпидермис век — это ткани с различным физико-химическим состоянием. В зависимости от него гальваническая реакция, то есть сила воздействия тока на ткани, различна и значима в физиологическом смысле. В тканях глаза усиливается крово- и лимфообращение, усиливается их резорбционная способность, улучшается секреторная функция желез, повышается проницаемость гематоофтальмического барьера. В связи с улучшением трофических процессов в глазу, на фоне лечения электрофорезом продлевается действие ЛС в дозе меньшей, чем требуется обычно при парентеральном введении. Кроме того, происходит накопление ЛС в тканях глаза и придаточного аппарата, что обусловливает пролонгирование его лечебного воздействия на патологический очаг [21].
Из неинвазивных физиотерапевтических методов лечения также применяется фонофорез — это сочетание воздействия на глаз звуковых колебаний ультравысокой частоты и ЛС. Терапевтический эффект обусловлен как действием ультразвука, так и лекарственным препаратом. Ультразвуковое воздействие оказывает механический лечебный эффект, связанный с переменным акустическим давлением и чередованием зон сжатия и разряжения на клеточном и субклеточном уровне. Тепловой эффект ультразвука происходит из-за поглощения ультразвуковых колебаний тканями и превращения их в тепло. Оба вида воздействия обеспечивают лечебные эффекты ультразвука: противовоспалительный, обезболивающий, спазмолитический, метаболический, рассасывающий фиброзные спайки [21].
Физиотерапевтические методы введения лекарственного препарата, безусловно, имеют ряд доказанных достоинств в лечении заболеваний глаз, однако для пролонгирования терапевтического эффекта лечения требуется повторное и неоднократное проведение процедуры, которая осуществляется в условиях медицинского учреждения.
В настоящее время проводятся исследования новых форм введения лекарственных препаратов, таких как микроэмульсии, офтальмологические спреи, гели in situ — растворы полимеров, гелеобразование которых происходит непосредственно на слизистой оболочке, лекарственные композиции в форме мини-таблеток, которые закладывают за веко [2, 8, 22–25].
Поиски более совершенных методов местной лекарственной терапии привели к использованию насыщенных лекарственными препаратами полимерных систем, к числу которых относятся глазные лекарственные пленки (ГЛП), мягкие контактные линзы (МКЛ).
Полимерные мембраны, содержащие лекарственный препарат
Растворимыми полимерными мембранами, содержащими лекарственные препараты, являются ГЛП. Следует отметить, что появлению ГЛП предшествовали такие резервуары для лекарственного препарата, как коллоидные капсулы или «диски Водовозова», которые пролонгировали выведение лекарственного вещества, в частности пенициллина, и обеспечивали постоянную его концентрацию в конъюнктивальной полости в течение 24 ч [26].
Первые ГЛП были разработаны в СССР в 1980-х годах ВНИИ медицинской техники совместно с МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца [27] и хорошо переносились пациентами. Преимуществами ГЛП по сравнению с традиционными формами введения лекарственного препарата являются: пролонгирование действия ЛС; уменьшение частоты применения препарата, точное его дозирование и снижение его токсического действия на ткани глаза; сохранение естественной защитной слезной пленки роговицы, разрушающейся при частых инстилляциях; стабильность препарата при длительном хранении; сокращение расхода лекарственного вещества.
В нерастворимых мембранных системах типа Ocusert (Ocusert, Alza Corp., США) лекарственный препарат окружен синтетической полимерной мембраной (как правило, из силикона) [28], позволяющей лекарственному препарату диффундировать в окружающую среду с заданной частотой и скоростью [29, 30]. Основные преимущества этого способа введения — длительное постепенное дозированное выведение терапевтических доз лекарственных препаратов. Такие полимерные системы, содержащие пилокарпин, могли поддерживать гипотензивный эффект в течение 7 сут [12, 31, 32].
Основным недостатком перечисленных выше мембранных систем и ГЛП является отсутствие длительного контакта лекарственного препарата с роговицей вследствие локализации мембран в нижнем конъюнктивальном своде, а значит, и потери препарата при адсорбции его конъюнктивой и со слезой (по слезоотводящим путям), к недостаткам также можно отнести ощущение инородного тела в глазу при их введении и возможность незаметной потери (выпадения пленки из глаза) [22, 31–34].
Появившиеся в последние десятилетия прошлого столетия [35–39] работы по исследованию диффузионных свойств и выведению веществ из пленок коллагена, в том числе в форме контактных линз, которые растворяются в конъюнктивальной полости и выводят лекарственное вещество в течение определенного времени, получили свое развитие в современных разработках средств доставки лекарственных препаратов [1, 8, 40].
Первые МКЛ, пропитанные лекарственными препаратами
Идея использовать МКЛ для введения лекарственных препаратов родилась в 1960-х годах. J. Sedlacek et al. [41] были первыми, кто предложил этот способ введения для гоматропина и мезокаина. Однако первые научные исследования диффузии флюоресцеина из КЛ Sauflon в глаз кролика проведены в 1970 г. американскими учеными S.R. Waltman и H.F. Kaufman [42]. Основные работы по исследованию этого метода введения лекарственных препаратов относятся ко второй половине XX в.
В основе применения МКЛ для введения лекарственных веществ лежит способность гидрофильного полимера пропускать кислород, ионы Na, Cl, молочную кислоту и другие вещества [43], сорбировать вещество при погружении в него МКЛ и затем десорбировать это вещество в глаз. На кинетику веществ в МКЛ и концентрацию вещества в тканях глаза при введении его с помощью КЛ влияет строение полимера, его ионность и влагосодержание, а также вес молекул, концентрация диффундирующего вещества и время нахождения МКЛ в растворе ЛС [44–47].
Гидрогелевые КЛ, особенно из ионных гидрогелей, лучше десорбируют вещества, чем КЛ из силикон-гидрогелей [47–51]. Установлено, что низкогидрофильная (с низким влагосодержанием) МКЛ хорошо проницаема для веществ, молекулярная масса которых не превышает 500 единиц [43], и десорбция вещества из КЛ уменьшается при увеличении его молекулярной массы [52]. Высокогидрофильные (с высоким влагосодержанием) КЛ сорбируют и десорбируют лекарственное вещество быстрее, чем низкогидрофильные. Концентрацию вещества в тканях глаза можно также изменять, насыщая лекарственным препаратом МКЛ различной толщины [53].
В работах ряда авторов [44, 53–64] изучена кинетика введения с помощью МКЛ ряда препаратов: гипотензивных — для снижения офтальмотонуса, кортикостероидов, противовирусных препаратов, антибиотиков, а также противоожоговых нейтрализаторов, что явилось обоснованием их клинического использования в комплексном лечении заболеваний глаз.
Исследование фармакокинетики рекомбинантной проурокиназы при неинвазивных методах введения показало, что ее введение с помощью гидрогелевой КЛ, насыщенной данным ЛС, наряду с исследуемыми форсированными инстилляциями и электрофорезом позволяет достичь достаточной концентрации фермента во влаге передней камеры глаза и может быть использовано для лечения фибриноидного синдрома. Применение такой МКЛ возможно в тех случаях, когда имеется патология роговицы, например, в виде участков деэпителизации роговицы в сочетании с фибринозным выпотом в передней камере [65].
В клинической практике большое внимание, в том числе в современных работах, уделено использованию МКЛ, насыщенных антибиотиками, в профилактике внутриглазных инфекций. Установлено, что КЛ, насыщенная раствором антибиотика, в течение длительного периода (17 ч для хлорамфеникола и тетрациклина, до 3 сут для гентамицина) поддерживает бактерицидный уровень (более 1,6 мкг/мл) концентрации антибиотика в прекорнеальной слезной пленке [60, 61], а также создает более высокие концентрации антибиотиков во влаге передней камеры, чем при инстилляционном и подконъюнктивальном методе введения [48, 51, 56, 61, 62, 66].
Несмотря на выявленные преимущества фармакокинетики насыщенных лекарствами МКЛ, их широкое применение в терапии глазных болезней ограничено вследствие непродолжительного времени десорбции большинства лекарственных препаратов из КЛ, необходимости повторного насыщения и манипуляций с КЛ. В частности, низкомолекулярные вещества, такие как преднизолон, пилокарпин, тимолол, ципрофлоксацин, сорбировались и десорбировались из КЛ в течение нескольких часов, что было недостаточно для эффективного лечения [59, 67–69], а высокомолекулярные вещества, такие как гиалуроновая кислота, сорбируются только на поверхности КЛ и вследствие этого оказались неэффективны в лечении, например, синдрома «сухого глаза», так как быстро смывались слезой [70].
Заключение
Развитие идеи повышения эффективности местной офтальмотерапии нашло свое отражение в многочисленных исследованиях использования различных типов МКЛ, насыщенных лекарственными препаратами. Выявленные достоинства этого метода: пролонгирование времени контакта лекарственного препарата с роговицей и лечебного воздействия препарата на глаз, увеличение биодоступности ЛС, вводимого в глаз с помощью МКЛ по сравнению с инстилляциями, демонстрируют перспективность дальнейших разработок современных систем КЛ, содержащих лекарственные препараты.
Дальнейшее развитие метода применения МКЛ в офтальмофармакотерапии и современные технологии создания терапевтических МКЛ с лекарственным препаратом будут рассмотрены во 2-й части обзора.
Сведения об авторах:
Егоров Евгений Алексеевич — д.м.н., профессор, профессор кафедры офтальмологии им. академика А.П. Нестерова Института клинической медицины ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-1132-8031
Романова Татьяна Борисовна — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии им. академика А.П. Нестерова Института клинической медицины ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000 0002-3865-2691
Рыбакова Елена Геннадьевна — д.м.н., профессор кафедры офтальмологии им. академика А.П. Нестерова Института клинической медицины ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2858-5402
Контактная информация: Романова Татьяна Борисовна, e-mail: romanova2804@mail.ru
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 29.09.2024.
Поступила после рецензирования 22.10.2024.
Принята в печать 25.11.2024.
About the authors:
Evgeniy A. Egorov — Dr. Sc. (Med.), Professor of Acad. A.P. Nesterov Department of Ophthalmology of the Clinical Medicine Institute, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1132-8031
Tatiyana B. Romanova — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of of Acad. A.P. Nesterov Department of Ophthalmology of the Clinical Medicine Institute, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000 0002-3865-2691
Elena G. Rybakova — Dr. Sc. (Med.), Professor of of Acad. A.P. Nesterov Department of Ophthalmology of the Clinical Medicine Institute, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2858-540
Contact information: Tatiyana B. Romanova, e-mail: romanova2804@mail.ru
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 29.09.2024.
Revised 22.10.2024.
Accepted 25.11.2024.
