string(5) "28894"

Несмотря на стремительный прогресс в медицине и фармакологии, наблюдающийся в течение последних десятилетий, лечение воспалительного процесса было и остается непростой задачей. Воспаление – это эволюционно сложившийся защитный ответ организма на воздействие широкого спектра повреждающих факторов (химических, физических или биологических), призванный ограничить зону повреждения, устранить поражающий агент и, по возможности, восстановить целостность поврежденных структур.

Основные аспекты патофизиологии воспаления
Любой воспалительный процесс характеризуется развитием 3 взаимонакладывающихся и сменяющих друг друга стадий: альтерации (повреждение тканей), экссудации (накопление в тканях жидкости) и пролиферации (разрастание клеточных и тканевых элементов) [1]. Смена и выраженность этих фаз регулируются биологически активными веществами (БАВ) – медиаторами воспаления, работающими по принципу аутокаталитической реакции со сложными механизмами обратной связи.
Первая фаза воспаления (альтерация) характеризуется дистрофическими и некротическими изменениями в очаге поражения, а также выбросом медиаторов воспаления. В этой фазе выделяют 2 стадии – первичную и вторичную альтерацию. Первичная альтерация развивается под действием повреждающего фактора и локальной гипоксии. В результате некробиоза клеток в межцеллюлярное пространство выходят гуморальные и тканевые медиаторы воспаления, способные самостоятельно оказывать деструктивное действие на окружающие ткани (вторичная альтерация).
Вслед за выбросом медиаторов, т. е. после перехода первичной альтерации во вторичную, наступает фаза экссудации, характеризующаяся последовательно развивающимися микроциркуляторными изменениями, нарушением реологических свойств крови (стаз в прекапиллярах и венулах, тромбоз), лимфостазом, повышением проницаемости сосудистой стенки, формированием воспалительного клеточного инфильтрата и экссудата (выход воды, белков и электролитов плазмы из сосудов), миграцией клеток крови и фагоцитозом.
Завершающая фаза воспаления – пролиферация – характеризуется образованием грануляционной ткани и коллагеновых волокон, восстановлением поврежденных структур и/или формированием рубца.
В развитии альтерации и сосудистых изменений важная роль отводится простагландинам, синтезирующимся из арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Под действием этих биологически активных веществ усиливаются гиперемия, проницаемость сосудистой стенки и, следовательно, экссудация, а также повышается чувствительность рецепторов афферентных болевых нервных окончаний к брадикинину и гистамину.

Выделяют 3 изофермента ЦОГ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ–3. Принято считать, что ЦОГ-1 – конститутивный фермент, т. е. синтезирующийся постоянно в физиологических условиях, в то время как ЦОГ-2 – индуцируемый, т. е. в норме отсутствующий и появляющийся вследствие повышения уровня арахидоновой кислоты в ответ на повреждение тканей при воспалении. ЦОГ-3 стоит несколько особняком, поскольку, во-первых, локализован в основном в клетках центральной нервной системы, а во-вторых, хоть и стимулирует синтез простагландинов, в воспалительном процессе участия не принимает, оказывая влияние лишь на развитие боли и лихорадки. Задача ЦОГ-1 – участие в модуляции разных физиологических процессов, таких как первичный гемостаз и выработка гастропротекторных простагландинов, а также регулирование почечного кровотока. Задача ЦОГ-2 – участие в синтезе простагландинов при воспалении.

Особенности и виды воспаления в глазном яблоке
Клинически выделяют воспаление конъюнктивы (конъюнктивит), склеры (склерит), роговицы (кератит), сосудистой оболочки (иридоциклит, увеит), сетчатки (ретинит). Воспалительный процесс может протекать локально, но чаще вовлекает несколько структур глаза (например, кератоиридоциклит). В тяжелых случаях возможна заинтересованность всех интраокулярных структур (эндофтальмит) или всего органа зрения (панофтальмит).

Особенности воспаления глазного яблока определяются локализацией и распространенностью патологического процесса. Так, экссудативный компонент ярко выражен при поражении обильно васкуляризованных тканей – сосудистой оболочки и конъюнктивы. В бессосудистых структурах (роговица, стекловидное тело) преобладает альтерация с последующим врастанием новообразованных сосудов и их дальнейшим участием в воспалительном процессе [1]. Кроме того, иммунологическая привилегированность глаза обеспечивает относительную изоляцию передней камеры, хрусталика, стекловидного тела и нейросенсорной сетчатки глазного яблока от иммунной системы хозяина и существенно усложняет доставку лекарственных препаратов к очагу воспаления.
Еще одно важное отличие воспаления в глазу состоит в том, что даже локальный процесс, располагающийся на пути зрительной оси, нередко сопровождается стойким снижением зрительных функций за счет формирования помутнений (роговица, хрусталик), шварт в стекловидном теле, эпи- и субретинальной рубцовой ткани и т. д.

Удивительно, что в норме отсутствующий в тканях изофермент ЦОГ-2, по данным многочисленных исследований, все же присутствует практически во всех структурах глазного яблока даже вне воспалительного процесса. Так, у человека иммуногистохимический анализ позволил обнаружить экспрессию обоих изоферментов в роговице (ЦОГ-1 – во всех слоях, ЦОГ-2 – в стромальных кератоцитах), сосудистой оболочке и сетчатке (ЦОГ-1 – в микроглии, астроцитах, ганглиозных и амакриновых клетках, ЦОГ-2 – в наружном сетчатом слое, оба изофермента – в клетках пигментного эпителия сетчатки). Безусловно, развитие воспалительного процесса провоцирует многократное возрастание интраокулярной концентрации ЦОГ-2 [2–7].

Медикаментозный контроль воспалительного процесса
Лечение воспаления подразумевает поддержание сложного баланса, поскольку избыточное подавление воспалительного ответа ведет к утрате защитной функции и неполноценной репарации, а недостаточное – к чрезмерному повреждению тканей воспалительными агентами с формированием в дальнейшем грубых рубцов.
На сегодняшний день существуют 4 фармакологические группы противовоспалительных препаратов: глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), большие и малые иммунодепрессанты (хинолиновые, химиотерапевтические, цитостатические препараты и пр.). На препаратах 3-й и 4-й групп мы останавливаться не будем, поскольку они применяются только системно при тяжелых системных реакциях и назначаются врачом соответствующей специализации.

Препараты 1-й группы – глюкокортикоиды оказывают мощное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Гормональная терапия давно и весьма эффективно используется в офтальмологии, но из-за ряда серьезных побочных действий (резкое подавление иммунного ответа и репаративных процессов, повышение офтальмотонуса, катарактогенное и ульцерогенное действие вплоть до перфорации роговицы и т. д.) требует крайне осмотрительного применения. Б.Е. Вотчал в свое время очень метко сравнил гормональную терапию с ездой на тигре – «везет быстро, но слезть страшно». Поэтому в настоящей статье нам бы хотелось ограничиться лишь их упоминанием и подробно разобрать применение НПВС в офтальмологии.
НПВС в значительной мере уступают глюкокортикоидам по противовоспалительному действию, подавляя преимущественно лишь фазу экссудации (некоторые, наиболее сильные (например, индометацин), также действуют в пролиферативную фазу, уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей). Механизм действия этой фармакологической группы связан с блокированием фермента ЦОГ и, таким образом, угнетением синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты.

НПВС в офтальмологии
По фармакологическому действию НПВС подразделяют на 2 группы: селективные, блокирующие только ЦОГ-2, и неселективные, подавляющие действие обоих изоферментов. На территории Российской Федерации в офтальмологической практике зарегистрированы и рекомендованы к местному применению только неселективные НПВС: индометацин 0,1%, диклофенак 0,1%, непафенак 0,1%, бромфенак 0,09% и кеторолак 0,4%.
Показания к применению НПВС в офтальмологии становятся очевидны, если разобрать изменения, происходящие в глазном яблоке под действием простагландинов [22, 23]:
– вазодилятация и повышение проницаемости сосудистой стенки с последующим обильным выходом белка в водянистую влагу (ВВ) (опалесценция) и подъемом внутриглазного давления;
– провокация местных болевых ощущений за счет повышения чувствительности ноцицепторов к брадикинину;
– сокращение гладкой мускулатуры зрачкового сфинктера (миоз) путем воздействия на IP3 рецепторы радужки и выброс Ca2+;
– расслабление гладкой мускулатуры цилиарного тела на фоне стимуляции синтеза цАМФ, ведущее к увеличению увеосклерального оттока и снижению офтальмотонуса.
Таким образом, местное назначение НПВС оправданно в составе комплексной терапии воспалительных процессов переднего и заднего отрезка глаза, лечения и профилактики воспалительных осложнений в постоперационном периоде (в т. ч. кистозного отека макулы), после хирургических вмешательств для обеспечения анальгезирующего эффекта, а также с целью ингибирования миоза во время операций на глазном яблоке.

НПВС и борьба с постоперационным воспалением
Чаще всего НПВС назначают именно с целью купирования воспалительного процесса в пред- и постоперационном периоде. При этом следует учитывать, что, несмотря на сходство химической структуры и фармакологического действия, НПВС существенно отличаются по выраженности эффекта и частоте развития осложнений. Принято считать, что наиболее сильным противовоспалительным действием обладает индометацин. Это подтверждает исследование ученых университетской глазной клиники (Гиссен, Германия), проведенное с участием 90 пациентов в возрасте 52–89 лет [9]. Целью исследования было сравнить эффективность профилактики постоперационного воспаления и уровень концентрации в ВВ 3 препаратов (индометацин 0,1%, диклофенак 0,1% и флурбипрофен 0,03%) при экстракапсулярной хирургии катаракты с имплантацией ИОЛ. Пациентам за 1 сут до операции назначали местные инстилляции НПВС. Критерием активности воспалительного процесса была опалесценция ВВ, оцениваемая посредством laser flare-cell meter. Также интраоперационно проводили забор ВВ и с помощью жидкостной хроматографии высокого давления определяли концентрацию НПВС. Ученые сообщили, что максимальный противовоспалительный эффект наблюдался при местном применении индометацина 0,1% (легкая опалесценция в 5% случаев, концентрация в ВВ – 430–30 мкг/л), наименьший – у диклофенака (опалесценция в 20% случаев, концентрация в ВВ – 80–30 мкг/л).
В 2001 г. L. Missotten et al. было проведено рандомизированное двойное маскированное исследование, в рамках которого сравнили эффективность местного применения 0,1% индометацина и 0,1% дексаметазона после оперативного удаления катаракты [12]. В исследовании приняли участие 145 пациентов, получавших в постоперационном периоде по 4 инстилляции/сут того или иного препарата в течение 1 мес. Исследователи сообщают о сопоставимой противовоспалительной активности препаратов.

Местное применение НПВС с целью обезболивания
Купирование болевого синдрома после операций тоже является показанием к местному назначению НПВС. Анальгезирующим действием в той или иной степени обладают все применяемые в офтальмологии НПВС. Ряд исследований, посвященных сравнению силы местных НПВС в купировании болевого синдрома после рефракционных операций, указывает на более выраженный анальгетический эффект индометацина [13, 37, 39].
Применение НПВС с целью облегчения болевого синдрома также рекомендовано при лечении эрозий роговицы [34, 35].

Роль НПВС в лечении воспаления в заднем отрезке глаза
НПВС успешно применяют для контроля воспалительных процессов не только в переднем, но и в заднем отрезке глаза. Основные показания – в составе комплексной терапии увеитов и для профилактики или лечения кистозного отека сетчатки (КМО) в постоперационном периоде.
На экспериментальной модели эндотоксин-индуцированного увеита ученые кафедры клинической и молекулярной биомедицины Университета Катании (Италия) оценили влияние НПВС (индометацин, бромфенак и непафенак) на биомаркеры воспаления и степень пропотевания стенки кровеносных сосудов сетчатки [10]. Анализ данных показал статистически достоверное (р<0,01) уменьшение экстравазального выхода красителя из сосудов на фоне местной терапии индометацином, чего не наблюдалось в группах, получавших бромфенак и напафенак. Продукцию простагландина PGE2 снижали все 3 препарата, при этом более выраженный эффект продемонстрировали индометацин и бромфенак. Р. Allegri et al. также сообщают о значительном уменьшении макулярного отека при увеите на фоне местной терапии индометацином [8].

Об эффективности местного применения НПВС в профилактике кистозного отека макулы (КМО) сообщают G.F. Yavas et al., применявшие в течение 3 сут до фако­эмульсификации и 1 мес. после индометацин 0,1% (в исследовании приняли участие 189 пациентов) [38]. В книге, посвященной доказательной медицине в офтальмологии, обобщены результаты 13 крупных независимых исследований касательно местного применения НПВС, проведенных в 1980–1995 гг. [11]. В 4 из них на большой группе пациентов сравнивали местное применение индометацина vs плацебо при КМО после хирургии катаракты, выявлено статистически достоверное уменьшение макулярного отека (по данным ангиографии).

Влияние химического состава препарата на эффект лечения
Врач, сталкиваясь с той или иной патологией, должен выбрать из целого ряда препаратов и дженериков какой-то один. Сложность состоит в том, что разные препараты, даже при одинаковом действующем веществе, нередко разительно отличаются по эффективности и вероятности развития побочных действий. Как же «помочь и не навредить»? Тут нас выручает химия, ведь каждый представленный на рынке препарат – не только активное вещество, но и целый ряд вспомогательных – стабилизаторов и консервантов. Добавлены они с целью максимально сохранить эффективность лекарства и обеспечить его проникновение через биологические мембраны.
Биодоступность препарата зависит от степени ионизации химического вещества и его растворимости в жирах. Чем выше степень ионизации, тем хуже вещество растворяется в липидах и, соответственно, хуже проходит биологические барьеры. И, наоборот, неионизированное вещество является липофильным, плохо растворяется в воде и хорошо проходит клеточные мембраны. Лекарственные препараты представляют собой слабые кислоты или слабые основания, и степень их ионизации зависит от уровня pH сред организма: так, например, слабые кислоты будут хорошо всасываться в кислой среде и плохо – в щелочной.

Все НПВС представляют собой слабые кислоты с pKa1 между 3,5 и 4,5, нестабильные в щелочной и плохо растворимые в кислой среде [14]. Известно, что слеза имеет слабощелочную реакцию (pH 7,3–7,5). Это значит, что при физиологических условиях НПВС находятся в ионизированной форме, и их способность к проникновению в ткани глаза ограниченна. Увеличить степень проницаемости НПВС через роговицу можно путем снижения pH среды, но это повысит их местно-раздражающие свойства. Кроме того, существенное снижение pH также может сказаться на кислотности слезной жидкости, что приведет к избыточному слезотечению. С другой стороны, НПВС, будучи анионами, образуют нерастворимые комплексы с катионами, в частности, с используемым в качестве консерванта бензалкония хлоридом [21]. В литературе есть данные, указывающие на снижение проницаемости роговицы in vitro для диклофенака при добавлении в виде консерванта сорбиновой кислоты, фенилкарбинола, тиомертиолята или фенилмеркурацетата [14]. Эту особенность НПВС разработчики некоторых фармакологических препаратов смогли обойти, добавляя касторовое масло, трометамин, полисорбат 80 или циклодекстрины (о них ниже).

С целью улучшения биодоступности также было предложено использовать в виде пролекарства 2-Амино-3-бензоилбензенацетамид (непафенак), но, наравне с данными о его высокой эффективности в отношении воспалительных процессов переднего и заднего отрезка, ряд исследований говорит о нарушении интраокулярной биотрансформации в амфенак. По данным нескольких крупных (более 100 пациентов) двойных слепых исследований F.A. Bucci (Пенсильвания, США), уровень концентрации в ВВ и противовоспалительные свойства этого препарата значительно уступали аналогам [15, 16]. Кроме того, в ВВ пациентов обнаружено достаточно большое количество негидролизованного непафенака, что ставит под сомнение преимущество использования пролекарства как способа повысить степень пенетрации препарата.

Элегантным решением обеих проблем (сложность проникновения НПВС в ткани глаза в щелочной среде и усиление местных побочных эффектов при снижении pH препарата) представляется добавление циклодекстринов в качестве стабилизаторов [17–19]. Циклодекстрины – это олигосахариды с гидрофобной полостью и гидрофильной поверхностью, образующие с липофильными препаратами водорастворимые комплексы. При этом лекарственный препарат, как в скорлупу, прячется внутри циклодекстрина, что позволяет сохранять высокие концентрации вещества на поверхности роговицы и повышает его биодоступность. Немаловажно еще и то, что «упакованные» в циклодекстрины НПВС практически не оказывают местного раздражающего действия [20]. Использование крупных гидрофильных циклодекстринов, таких, например, как гидроксипропилбетациклодекстрин (входит в состав Индоколлира), считается особенно эффективным и безопасным, поскольку они не способны проходить через липофильную роговицу внутрь глаза, куда проникает только активное вещество препарата [17, 20]. Учеными кафедры клинической и молекулярной биомедицины Университета Катании (Италия) в эксперименте на кроликах изучена фармакокинетика индометацина (Индоколлир) при местном применении. С помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии после однократной инстилляции максимальная концентрация препарата в ВВ и стекловидном теле зафиксирована через 60 мин (163±4,1 и 6,37±3,6 нг/мл соответственно), в сетчатке – через 120 мин (25,5±1,73 нг/г) [40].

Побочные действия НПВС при местном применении
Под таковыми подразумевают гиперемию конъюнктивы, кератопатию, чувство дискомфорта в глазу разной степени выраженности и анестетическое действие на роговицу. Частота и выраженность побочных действий варьируют в зависимости от используемого препарата.
Кератотоксичность – наиболее распространенное побочное действие местно-применяемых НПВС. Явления кератопатии (от точечного кератита до изъязвления роговицы) пациентом ощущаются как дискомфорт, жжение, песок в глазу, светобоязнь и слезотечение. При анализе данных 129 пациентов (140 глаз) ученые из Института офтальмологии Уилмера (США) отметили, что наиболее выраженным кератотоксическим действием обладает диклофенак, на втором месте – кеторолак [30]. Более того, в литературе описаны случаи расплавления роговицы на фоне местного лечения диклофенаком [24, 25]. Случаи изъязвления с перфорацией роговицы также описаны при терапии кеторолаком, бромфенаком и даже непафенаком [27–29, 42, 43].
Огромное влияние на скорость развития и силу побочных эффектов НПВС со стороны роговицы оказывают входящие в состав препаратов стабилизаторы, растворители и консерванты. Так, например, бензалкония хлорид, входящий в состав практически всех местных НПВС, резко замедляет репарацию эпителия роговицы и обладает достаточно выраженным токсическим действием на ткани переднего отрезка глаза [31]. Расплавление роговицы на фоне терапии диклофенаком некоторые ученые связывают с использованием в составе препарата α-токоферил-полиэтиленгликоль сукцината, провоцирующего чрезмерную активность матриксных металлопротеиназ [26].

В то же время о низкой частоте развития кератопатии при местном применении индометацина сообщают М. Weber et al., проанализировавшие в рамках рандомизированного двойного слепого исследования эффективность НПВС в постоперационном периоде [41]. В исследовании приняли участие 86 пациентов, получавших инстилляции индометацина 0,1% или кеторолака 0,5% после хирургии катаракты. Ученые отметили существенно лучшую переносимость индометацина, причем если сразу после хирургии характеристики обоих препаратов были схожи, то на 7-й и, особенно, на 30-й день терапии субъективно оцениваемая степень комфорта была несравнимо выше при терапии индометацином.
Выраженность кератотоксического действия того или иного НПВС особенно важно учитывать при необходимости проведения длительных курсов противовоспалительной терапии в постоперационном периоде у пациентов с такими сопутствующими патологиями, как диабетическая или посттромботическая ретинопатия, хронические увеиты, влажная форма ВМД, пигментный ретинит и эпиретинальный фиброз, поскольку на их фоне риск отсроченных воспалительных осложнений значительно выше среднего. Так, например, даже в случае микроинвазивных вмешательств макулярный отек у этой категории пациентов в среднем развивается на 4–8 нед. постоперационного периода, и появившиеся к тому времени явления кератопатии могут привести к вынужденному отказу от лечения.
Еще одно неприятное свойство НПВС при местном применении – снижение чувствительности роговицы. Чувствительная иннервация роговицы осуществляется нервными окончаниями первой ветви тройничного нерва, которые, входя в строму, теряют миелиновую оболочку и формируют 2 сплетения – поверхностное (субэпителиальное) и глубокое (стромальное). С. Belmonte et al. сообщают о функциональной гетерогенности нервов роговицы [45, 46]. По их данным, 20% рецепторов возбуждаются только грубым механическим воздействием (механоноцицепторы), 10% – низкими температурами (холодовые рецепторы) и 70% – действием высоких температур, экзогенных химических агентов и эндогенных воспалительных медиаторов (полимодальные ноцицепторы). Таким образом, опосредованное НПВС снижение чувствительности роговицы может быть связано как с их прямым токсическим действием на возбудимость полимодальных нервных окончаний, так и со снижением рецепторного ответа за счет блокады медиаторов воспаления (простагландинов) [44]. Этот, казалось бы, безобидный эффект может иметь весьма печальные последствия – например, позднее обращение пациента за помощью при изъязвлении или травме роговицы. Кроме того, низкая чувствительность роговицы ассоциирована с более редкими моргательными движениями и ведет к развитию синдрома «сухого глаза». Особенно анестетическое действие характерно для диклофенака, хотя описано также и у кеторолака, бромфенака и непафенака [32, 33, 36].

Выводы для практической офтальмологии
Эффективность противовоспалительной терапии, особенно при длительных курсах, нередко напрямую зависит от скорости развития и выраженности побочных действий лекарства. Во многом это определяется входящими в состав препарата стабилизаторами, растворителями и консервантами.
Ульцерогенное действие наиболее характерно для диклофенака и, в меньшей степени, кеторолака. Входящий в состав большинства НПВС консервант бензалкония хлорид резко снижает скорость репарации роговичного эпителия и оказывает токсическое действие на ткани переднего отрезка глаза. Проблема несовместимости диклофенака с бензалкония хлоридом решена лишь в 3 препаратах, таких как Диклоф (добавлены касторовое масло и трометамин), Вольтарен Офта и Наклоф (добавлен циклодекстрин).
Единственный местно-применяемый нестероидный противовоспалительный препарат, в состав которого не входит бензалкония хлорид, – Индоколлир, что, в совокупности с низкой степенью кератотоксического действия индометацина, позволяет при необходимости пролонгировать курсы терапии до нескольких месяцев (у большинства применяемых в офтальмологической практике НПВС рекомендованная длительность курса не превышает 2 нед.).

Назначая в профилактических целях в предоперационном периоде НПВС, важно учитывать, что в физиологических условиях за счет слабощелочной среды слезной жидкости в необходимых количествах наиболее эффективно внутрь глаза будут проникать препараты, содержащие циклодекстрины.
При назначении НПВС в виде пролекарств следует помнить, что свое действие они оказывают не сразу, а лишь после перехода в активную форму, и в ряде случаев выявлены нарушения биотрансформации с последующим снижением эффективности препарата.
Таким образом, выбор местного НПВС целесообразно осуществлять исходя из сильных сторон того или иного препарата с учетом механизма его действия, возможности развития побочных эффектов и особенностей течения воспалительного процесса в глазном яблоке, поскольку стратегически верно выбранное лекарственное средство позволит максимально быстро и эффективно добиться желаемого результата.