DOI: 10.21689/2311-7729-2016-16-4-214-219
Общепринятое понятие «глаукома» в настоящее время трактуется как «группа хронических заболеваний глаз с различной этиологией, сопровождающихся триадой признаков: периодическим или постоянным повышением уровня внутриглазного давления (ВГД) за пределы толерантного, атрофией зрительного нерва (с экскавацией) и характерными изменениями поля зрения» [1]. Среди всех форм заболевания наиболее распространена первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), для которой характерны непрерывный, хронически прогрессирующий патологический процесс и постепенное снижение эффективности всех (любых) методов лечения [2].Постепенное снижение эффективности действия препаратов/методов напрямую связано с необходимостью пожизненного лечения пациентов с глаукомой. Наряду с нарушением толерантности к действию препаратов, трактуемым как «снижение реакции на повторяющееся введение лекарственных средств (ЛС) и привыкание организма, ввиду чего требуется все большая и большая доза для достижения присущего веществу эффекта», существует еще ряд причин. К их числу следует отнести незнание этиологии заболевания, позднюю выявляемость, наличие сопутствующей патологии, присутствующей у большинства пациентов пожилого возраста, низкую приверженность лечению и, что немаловажно, ограниченную доступность (по ряду причин, например, вследствие плохой информированности, низкого уровня организации сотрудничества «врач – пациент», недостаточного уровня образования специалистов, высокой цены и др.) современных антиглаукомных препаратов.
Сумма вышеуказанных факторов должна приниматься во внимание при выборе стратегии лечебно-диагностического процесса для осуществления ее рационального применения.
Одним из критериев эффективности антиглаукомной терапии при длительных сроках наблюдения является оценка сохранности зрительных функций, в первую очередь периметрических показателей. Опубликованный в Кокрановской электронной библиотеке метаанализ по вопросам медикаментозного и хирургического лечения открытоугольной глаукомы позволяет сделать несколько выводов относительно эффективности данных методов [3]. Так, в известном исследовании, посвященном подходам к лечению заболевания с момента его обнаружения (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study, CIGTS), выраженная отрицательная динамика поля зрения (изменение показателя светочувствительности сетчатки более 3 дБ от исходного уровня) наблюдалась спустя 5 лет антиглаукомной терапии у 15,9% пациентов, а при сроке 8 лет – уже у 25,5% больных (рис. 1) [4].
В более ранних работах (исследования Glasgow Trial-1988 и Moorfield PTT-1994) ухудшение периметрических показателей имело место у 47% пациентов при среднем сроке наблюдения 4,6 года и 63% пациентов при среднем сроке наблюдения 2 года соответственно [3, 5]. Разницу в приведенных показателях можно объяснить различием в спектре использованных антиглаукомных средств (в частности, появлением и широким внедрением в практику аналогов простагландинов). Впрочем, общая картина, свидетельствующая о недостаточной эффективности медикаментозной терапии у части больных глаукомой при длительном наблюдении, от этого не меняется.
Даже при применении наиболее эффективной с позиций гипотензивных свойств группы (аналоги простагландинов) доля пациентов, которым потребовалась дополнительная терапия уже в течение первого года использования, составила от 22,5 до 30,2% (в зависимости от конкретного препарата) [6]. Представленные в литературе данные о количестве больных с недостаточным либо выраженным гипотензивным эффектом применения разных простагландинов и простамидов не позволяют сделать однозначного заключения о причинах неодинаковой эффективности. Предполагается, в частности, что простагландины и простамиды взаимодействуют с различными рецепторами. В случае с латанопростом также следует учитывать, что он является пролекарством, и недостаточный гипотензивный ответ может объясняться неполной деэтерификацией пролекарства до фармакологически активной свободной жирной кислоты [7, 8].
Еще менее оптимистичные данные, относящиеся к возможной продолжительной гипотензивной эффективности местных бета-адреноблокаторов, приводятся в работе S. Blica et al. (1982). Авторы наблюдали группу пациентов, получавших монотерапию тимололом 0,5% на протяжении 3-х лет. Компенсация уровня ВГД в конечной точке исследования имела место лишь в 33% случаев при ПОУГ и в 8% случаев – при псевдоэксфолиативной глаукоме (ПЭГ) [9]. ПЭГ изначально более резистентна к медикаментозной терапии, пациентам с ПЭГ чаще требуются назначение дополнительных препаратов, лазерное или хирургическое лечение [10]. К сожалению, в настоящее время не изучены возможности современных антиглаукомных препаратов в плане сохранения их эффективности в течение длительных сроков наблюдения у пациентов с глаукомой на фоне псевдоэксфолиативного процесса. Результаты анонсированного ранее международного исследования по лечению пациентов с ПЭГ (International Collaborative Exfoliation Syndrome Treatment Study, ICEST), где при сроке наблюдения 2 года изучался гипотензивный эффект различных вариантов медикаментозной терапии (бета-адреноблокаторы в комбинации с местными ингибиторами карбоангидразы, простагландинами (латанопрост 0,005%), м-холиномиметиком (пилокарпин 2%)), пока так и не были опубликованы [11].
Поиск причин снижения эффективности антиглаукомных препаратов продолжается. Повседневная практика показывает, что эффективность и переносимость одних и тех же ЛС у различных больных неодинаковы. Относительно недавно было установлено, что во многом эти отличия определяются генетическими факторами, регулирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т. д. В середине прошлого столетия появилось новое научное направление, объединившее усилия генетиков и клинических фармакологов, – фармакогенетика, предметом которой являются наследственно детерминированные реакции организма на лекарственные препараты.
Количество фармакогенетических исследований, касающихся терапии ПОУГ, в настоящее время крайне ограниченно. Тем не менее установлен ряд генов, способных оказать влияние на результаты использования антиглаукомных препаратов. Так, гипотензивный эффект тимолола зависим от полиморфизма генов цитохрома CYP2D6 и бета-адренорецептора [12, 13]. Гипотензивный эффект латанопроста зависим от полиморфизма генов простагландин-эндопероксид синтазы 1 (PTGS1), простагландин-F(2α) рецепторов (PTGFR), генов белков множественной лекарственной устойчивости (MRP4) [14, 15]. Очевидно, что дальнейшее накопление подобных знаний с последующим использованием фармакогенетических тестов позволит заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а значит, индивидуализированно подойти к выбору тактики местной гипотензивной терапии.
Существенное влияние на длительность эффективного лечения может оказывать стадия глаукомного процесса. Запущенная форма заболевания в большинстве случаев сопровождается недолговременной стабилизацией офтальмотонуса и требует применения хирургических методов. Результаты отдельных многоцентровых исследований, касающихся стадий заболевания на момент постановки диагноза, показывают, что доля начальной глаукомы крайне редко превышает цифру в 30–40% [16–19].
Еще один немаловажный фактор, имеющий отношение к срокам гипотензивного лечения, определяется термином «комплаентность». Результаты анализа около 50 исследований (1970–2010 гг.) показали, что спустя 1 год после стартовой антиглаукомной терапии только 1/3 (от 10 до 68%, по данным разных авторов) пациентов остались привержены назначенному лечению [20]. Наиболее интенсивно этот показатель снижается в первые 3 мес. от начала лечения [21–23]. C низким уровнем комплаентности ассоциированы молодой возраст пациентов и необходимая кратность инстилляций [21]. Можно упомянуть еще ряд обстоятельств и дополнительных факторов, способных вызвать отказ от длительного использования антиглаукомных препаратов. В частности, это возможное негативное влияние глазных капель на морфологические и функциональные свойства мейбомиевых желез, усиление апоптоза клеток эпителия конъюнктивы и напрямую связанные с этим развитие и прогрессирование патологии передней поверхности глаза [24–26]. Длительное использование аналогов простагландинов может уменьшить объем жировой ткани век за счет ингибирования дифференциации адипоцитов и быть причиной периорбитопатии [27, 28].
С другой стороны, продолжительное эффективное лечение может получить большее число пациентов, чем получает в настоящее время. Такая уверенность обусловлена возможностью повышения мотивации к диспансеризации и лечению; активному выявлению и лечению сопутствующей патологии; совершенствованием возможностей диагностической техники и появлением новых (более эффективных и безопасных) антиглаукомных препаратов; развитием фармакологического рынка в целом, что также должно привести к усилению конкурентной борьбы и, как следствие, появлению выбора и снижению цены; формированием четких и понятных алгоритмов лечения (стандарты, порядки, рекомендации); направленным обучением специалистов всех уровней.
Одним из наиболее востребованных приемов из числа перечисленных выше является внедрение обучающих (научных, сертификационных и др.) программ для врачей и пациентов с целью доведения до конечного звена результатов проведенных исследований, подтверждающих эффективность того или иного метода лечения, и повышения таким образом общей информированности сообщества. Зачастую информация об эффективности действия конкретной группы препаратов и возможной продолжительности применения отдельных ЛС и их комбинаций недостаточно представлена в профессиональных изданиях, что ограничивает возможность использования данных ЛС.
В этой связи необходимо дать представление об установленной ранее продолжительности действия гипотензивной антиглаукомной терапии либо других методов лечения. Преамбулой этой части обзора следует считать высказывание Т.И. Ерошевского, который еще 40 лет назад сообщил, что «при оценке действенности операции желательно учитывать критерии длительности наблюдения до 8–10 лет и следует соблюдать осторожность при оценке тех операций, над которыми ведутся кратковременные наблюдения».
Например, ранее уже было установлено, что гипотензивная эффективность непроникающей глубокой склерэктомии (НГСЭ) у лиц с начальной стадией глаукомы составила 76% при сроке наблюдения от 5 до 10 лет [29]. В то же время эффективность оперативного лечения в целом у лиц с продвинутыми стадиями глаукомы была значительно ниже [30]. Так, по данным ряда авторов, проводивших исследования в это же время, было установлено, что гипотензивная поддержка после хирургического лечения не требовалась 48–72% пациентов в течение первого года наблюдения. Такие результаты позволяют предположить, что у группы больных с начальной стадией глаукомы медикаментозное гипотензивное лечение также до определенного периода может быть эффективным [29].
Приведенная цитата сохраняет актуальность до настоящего времени, в частности, из-за того, что за этот период времени арсенал антиглаукомных ЛС и методик лечения значительно расширился.
Наиболее часто научные исследования в области гипотензивного действия отдельных классов антиглаукомных препаратов продолжаются на протяжении 3–6 мес. Такой срок является достаточным для объяснения возможностей ЛС и определения наиболее эффективного среди них.
В работе J.W. Cheng et al. (2012) был проведен метаанализ публикаций за период 2008–2011 гг., в которых оценивалась эффективность комбинированных антиглаукомных препаратов, содержащих тимолол. Авторы проанализировали 913 публикаций (813 тезисов и 100 оригинальных статей), из которых была отобрана 41 работа из США, стран Европы, Латинской Америки, а также Канады, Австралии, Израиля, Турции, Сингапура и Тайваня, выполненная в рамках рандомизированных исследований. При сравнении гипотензивной эффективности препаратов ксалаком (фиксированная комбинация (ФК) латанопроста 0,005% и тимолола 0,5%), дуотрав (ФК травопроста 0,004% и тимолола 0,5%) и косопт (ФК дорзоламида 2% и тимолола 0,5%) было установлено, что ксалаком и дуотрав лучше понижают уровень ВГД в течение суток, чем косопт (на 3,8 и 2,3 мм рт. ст., p<0,011 и p<0,001 соответственно) и при этом сопоставимы между собой (p>0,05) [31]. В другом случае авторы в течение 12 мес. проводили мониторинг уровня ВГД и зрительных функций 162 пациентов с ПОУГ, получавших ФК латанопроста 0,005% и тимолола 0,5% (ксалаком), которая была назначена взамен аналогичной, но раздельной комбинированной терапии. Было обнаружено, что через 6 мес. после проведения такой смены уровень офтальмотонуса был компенсирован у большинства больных (и при этом достоверно понизился более чем на 2 мм рт. ст. у 10,6% пациентов), а через 1 год – у каждого пятого (21,8%) [32]. В другом годичном рандомизированном исследовании, которое осуществлялось в нескольких клинических центрах, было проведено сравнение гипотензивной эффективности препаратов косопт и азарга (ФК бринзоламида 1% и тимолола 0,5%) [33]. Авторы установили, что оба препарата статистически достоверно понижают уровень ВГД, при этом понижение офтальмотонуса у пациентов, получавших азаргу, составило от 7,2 до 9,2 мм рт. ст., а у лиц, получавших косопт, – от 7,4 до 8,9 мм рт. ст.
Два года терапии зачастую являются критическим сроком при назначении антиглаукомного лечения. В частности, было установлено, что после 2-х лет инстилляций бета-адреноблокаторов 48,5% пациентов с ПОУГ или офтальмогипертензией (ОГ) изменили терапию вследствие ее неэффективности [34]. Позже отечественные исследователи увеличили срок наблюдения почти до 4-х лет и при этом выявили, что монотерапия с использованием бета-блокаторов была эффективной в 51% случаев наблюдения у лиц с начальной стадией глаукомы [35]. Вместе с тем было доказано, что после 2-х лет монотерапии более 75% пациентов (разные стадии болезни) нуждаются в 2-х или более антиглаукомных препаратах для компенсации уровня ВГД и стабилизации зрительных функций [36]. Количество лиц, у которых различная антиглаукомная терапия была эффективной на протяжении вышеуказанного срока наблюдения, варьирует от исследования к исследованию. В частности, в работе О. Schwenn et al. были изучены данные 2339 пациентов с ПОУГ и ОГ, которые инстиллировали антиглаукомные капли ксалаком на протяжении 2-х лет. Исходный уровень ВГД (Ро) составил 20,3±4,2 мм рт. ст. Через 2 года он был понижен в среднем на 4,2±4,7 мм рт. ст. и составил 16,2±3,2 мм рт. ст. К концу 2-го года наблюдений 1317 пациентов (56,2%) по-прежнему получали ксалаком, и их зрительные функции были стабилизированы (рис. 2).
Отдельного упоминания заслуживает тот факт, что большая часть пациентов «покинула» группу наблюдения вследствие того, что… их просто «не могли найти», и только 402 пациента (17,2%) стали получать еще один препарат вследствие недостаточной эффективности используемой схемы лечения [37]. В отечественной работе были продемонстрированы возможности гипотензивной терапии сходного антиглаукомного препарата (дуотрав) как у больных с впервые выявленной глаукомой, так и у лиц, уже получавших медикаментозное лечение ранее. Среди препаратов, применявшихся в ходе предшествовавшей терапии, были аналоги простагландинов, фиксированные и нефиксированные комбинации аналогов простагландинов и бета-блокаторов. Автор нашел применение дуотрава достаточно эффективным у 56% пациентов с ПЭГ. В финале исследования уровень офтальмотонуса (Pt) у пациентов с начальной стадией глаукомы составил (правый и левый глаз соответственно): 19,5±0,9 и 18,8±0,6 мм рт. ст.; у больных с развитой стадией – 19,1±0,4 и 18,5±0,4 мм рт. ст.; у лиц с далеко зашедшей стадией глаукомы – 19,2±0,9 и 18,00 мм рт. ст. [38]. Уже упомянутые выше авторы продолжили свое исследование по изучению эффективности препарата ксалаком до 36 мес. наблюдения [39]. По окончании этого срока они обнаружили, что уровень ВГД стал ниже на 2 мм рт. ст. первоначального уровня у 13% пациентов, и еще в 77% случаев уровень офтальмотонуса был снижен на величину менее 2 мм рт. ст. (Po), что в целом позволило сделать вывод о продолжительной эффективности действия этой ФК ЛС (рис. 3). Авторы нашли, что отказ от применения ксалакома вследствие недостаточного понижения уровня ВГД был установлен только у 33 больных (20,4%).
В течение 4-х лет проводилось открытое проспективное исследование по сравнению гипотензивной эффективности препаратов косопт и ксалаком и сохранности зрительных функций у 178 больных глаукомой. К концу срока наблюдения в обеих группах уровень ВГД (Ро) был понижен статистически достоверно (14,7±1,9 и 14,7±2 мм рт. ст., p<0,001). Стабилизация глаукомного процесса, мониторинг которого авторы осуществляли при последовательных исследованиях поля зрения пациентов, была достигнута у 70,9% больных, получавших косопт, и у 17,9% пациентов, которым был назначен ксалаком [40].
В настоящее время существует ограниченное количество работ, в которых гипотензивная эффективность того или иного класса ЛС прослежена на протяжении 5-летнего периода наблюдения. К числу таких работ прежде всего следует отнести исследование по оценке степени изменений пигментации радужной оболочки и гипотензивной эффективности препарата ксалатан (латанопрост 0,005%), завершенное в 2004 г. [41]. Обследовав 519 пациентов, авторы установили, что понижение уровня ВГД не менее чем на 25% от исходного было достигнуто без дополнительной гипотензивной терапии у 70% больных. Через некоторое время были опубликованы данные с тем же дизайном, но при применении препарата ксалаком [42]. В исследовании были проанализированы данные 974 пациентов с ПОУГ и ОГ, из них 525 (59%) были включены в финальный протокол. Исходный уровень ВГД (Po) составил 21,0±3,4 мм рт. ст., и через 5 лет он был достоверно понижен в среднем на 4,0±4,2 мм рт. ст. (рис. 4).
Среди больных, которые не смогли продолжать инстилляции (всего – 449 человек), только 122 пациента (12,5%) отказались от назначенной терапии вследствие недостаточной гипотензивной эффективности препарата. Последняя оказалась сопоставимой у пациентов с изменившимся вследствие лечения цветом радужной оболочки и больных, у которых таких изменений обнаружено не было.
А. Martinez и М. Sanchez-Salorio (2009) изучили влияние препаратов косопт и азарга на ретробульбарную гемодинамику и понижение уровня офтальмотонуса у пациентов с ПОУГ при наблюдении на протяжении 60 мес. При одинаковой гипотензивной эффективности (оба препарата в конце исследования достоверно понизили уровень ВГД на 4,3 мм рт. ст. по отношению к исходному) использование комбинации, содержащей дорзоламид, дополнительно привело к улучшению гемодинамических показателей (повышение конечной диастолической скорости кровотока и снижение индекса резистентности в глазничной артерии) (p<0,001) [43].
Глаукома – хроническое прогредиентное заболевание, что подразумевает наличие болезненного состояния и необходимости проводить лечение в течение всей жизни пациентов от момента его установления. Немаловажным аспектом выбранной стратегии лечения является показатель вероятной продолжительности жизни пациентов с глаукомой. Ранее было определено, что средняя ожидаемая продолжительность жизни состоящих на диспансерном учете больных ПОУГ (n=573) составляет 12,0±0,8 года [44]. В таком случае следует признать, что существующие возможности медикаментозной терапии позволяют проводить эффективное лечение на протяжении почти половины этого срока.
В рамках данного обзора предпринята попытка обосновать причины неэффективности гипотензивной антиглаукомной терапии и представить современные возможности медикаментозного лечения с акцентом на его продолжительность и с учетом опубликованных клинических исследований. Действительно, медикаментозная гипотензивная терапия может быть безопасной и эффективной, несмотря на многочисленные проблемы, связанные с индивидуальными иммуно-метаболическими процессами, приверженностью пациентов лечению и т. д. Акцент в современных исследованиях в области изучения продолжительной эффективности использования антиглаукомных препаратов, по всей видимости, будет сделан на персонифицированном подходе к лечению с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента.