Роговично-конъюнктивальный ксероз при вирусном гепатите С: особенности течения и аспекты терапии

    Связь патологии печени с патологией глаз была отмечена еще в конце XIX в., а работы современных исследователей лишь подтверждают это положение [1–4]. Хронический вирусный гепатит С (ХГВС) является одной из важнейших медико-социальных проблем во всем мире, поскольку, по данным ВОЗ, вирусом гепатита С (ВГС) инфицировано около 3% населения Земли, что составляет примерно 180 млн человек [5–7]. ХГВС – это длительно текущее (годами) системное заболевание, характеризующееся как специфическим процессом в клетках печени, так и широким спектром внепеченочных проявлений. Ткани глаза при этом не являются исключением, частота их вовлечения составляет до 20% случаев [3, 8–11]. Одним из распространенных видов офтальмопатологии при ХГВС является роговично-конъюнктивальный ксероз (РКК) [4, 7, 9, 12]. Согласно современным представлениям, при ХГВС имеются 2 основных патогенетических механизма его развития [9, 13, 14]. Первый связан с синтезом патологических белков (криоглобулинов) под воздействием хронической персистенции ВГС в организме и отложением этих иммунных комплексов в ткани слезной железы. Второй механизм обусловлен биологическими свойствами ВГС, а именно способностью проникать в клетки секреторных желез (слезных и слюнных), а также эпителия конъюнктивы и роговицы с нарушением их метаболизма [11, 15].
    Известно, что на фоне проведения противовирусной терапии ХГВС в тканях глаза могут развиваться новые и усиливаться имеющиеся патологические изменения со стороны как переднего, так и заднего сегмента глаза [16, 17]. В доступной отечественной литературе мы нашли единичные публикации, посвященные данной проблематике [4, 7, 16]. Отсутствие системных представлений о взаимосвязи длительности течения, активности ХГВС с его внепеченочными проявлениями со стороны переднего сегмента глаза, а также тактики слезозаместительной терапии в этих ситуациях и определили цель настоящего исследования.
    Цель: изучить особенности клинического течения РКК у больных ХВГС и эффективность применения слезозаместительной и кератопротективной терапии при этом состоянии.
    Материал и методы. Настоящее исследование имело как ретроспективный, так и проспективный характер. Проведен ретроспективный анализ 35 историй болезни пациентов (19 мужчин (54,3%), 16 женщин (45,7%)) с ХВГС, составивших группу А. Обследуемые с длительностью инфицирования ХВГС до 5 лет составили 14,29% случаев (n=5) подгруппа А1), более 5 лет – 85,71% (n=30) (подгруппа А2).
    Собственные наблюдения представлены 20 пациентами (8 мужчин (40,0%), 12 женщин (60,0%)) с ХВГС, составившими группу Б. В зависимости от длительности инфицирования ХГВС пациенты распределились на 2 подгруппы: до 5 лет – 35,0% случаев (n=7) и более 5 лет – 65,0% (n=13) (Б1 и Б2 соответственно).
     Пациенты обеих групп (А и Б) наблюдались в консультативно-диагностических отделениях ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. профессора А.Ф. Агафонова» Минздрава Республики Татарстан (ГАУЗ РКИБ МЗ РТ) и ГАУЗ «Республиканская клиническая офтальмологическая больница» Минздрава Республики Татарстан (ГАУЗ РКОБ МЗ РТ): группа А – с 2012 по 2014 г., группа Б – с 2015 по 2016 г. Обе группы пациентов были сопоставимы по полу и возрасту, средний возраст обследуемых составлял 40,4±5,3 года.
    Диагноз ХВГС устанавливался на основании эпидемиологических, клинико-лабораторных данных и подтверждался выявлением РНК ВГС (с генотипированием) в биологических жидкостях (кровь, слеза) методом ПЦР. Все пациенты были консультированы гастроэнтерологом и офтальмологом.
    Офтальмологическое обследование в обеих группах проводилось до начала ПВТ и на ранней стадии лечения (в течение первых 3-х мес. терапии). Всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое обследование: визометрию, рефрактометрию, пневмотонометрию, тонографию, биомикроскопию. Кроме того, исследовали суммарную слезопродукцию с использованием стандартных тест-полосок фирмы Alcon длиной 35 мм и шириной 5 мм (проба Ширмера), результаты которой, вкупе с жалобами, субъективными и объективными признаками синдрома «сухого глаза», определяли тяжесть РКК.
    Противовирусная терапия включала пегилированные интерфероны (ПЭГ) (1,5 мкг/кг/нед. подкожно) в комбинации с рибавирином (15 мг/кг/сут перорально 2 р./сут). Лечение проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ по скринингу, оказанию медицинской помощи и лечению лиц с ХГВС [21]. Длительность терапии, согласно данному документу, определяется генотипом ВГС. В нашем исследовании в группе А генотип 1 ВГС обнаружен у 32 пациентов (90,88%), генотип 2 – у 1-го (2,86%), генотип 3 – у 2-х (5,71%). В группе Б генотип 1 ВГС выявили у 19 пациентов (95,0%), генотип 3 – у 1-го.
    Местную слезозаместительную терапию назначали всем пациентам группы Б с момента первичного выявления признаков РКК: сначала – в базовом режиме (3–5 р./сут), в дальнейшим – с повышением кратности инстилляций до 6–10 раз при старте ПВТ. Общая длительность данной терапии составила не менее 6 мес. Выбор препарата зависел от степени тяжести РКК на момент первичного осмотра офтальмологом: пациенты с легкой степенью тяжести заболевания получали инстилляции препарата Артелак Всплеск (гиалуроновая кислота (ГК) 0,24%) в базовом режиме 3–5 р./сут; средней степени – Артелак Баланс (ГК 0,15%) в базовом режиме 3–5 р./сут и корнеопротектор Корнерегель (декспантенол 5,0%) 4 р./сут и 1 раз на ночь. В случаях выявления признаков блефарита проводили туалет век, включавший теплые компрессы, санацию зоны корней ресниц препаратом Теагель (Thea) 2 р./сут; при признаках бактериального воспаления назначали мазь Флоксал (офлоксацин 0,3%) 2–4 р./сут (втирание в кожу век или закладывание за веки).
    Статистическая обработка результатов проводилась при помощи пакета SPSS Statistics версии 20.
    Результаты и обсуждение. В группе А до начала ПВТ РКК легкой степени тяжести (I) диагностировали у 8 пациентов (22,85%), средней (II) – у 25 (71,43%), тяжелой (III) – у 2-х (5,71%). Снижение слезопродукции у пациентов с ХВГС, возможно, связано с развитием очаговой лимфоидной инфильтрации слезной железы вследствие сложных иммунологических механизмов [13]. В период проведения ПВТ наблюдали статистически значимую тенденцию к увеличению числа пациентов с РКК средней (n=31; 88,5%) и тяжелой степени (n=4; 11,4%). Следует отметить, что у 2-х пациентов с тяжелым РКК определяли наличие РНК вируса гепатита С в слезной жидкости, что, возможно, является отягощающим фактором развития данной патологии глазной поверхности. Кроме того, в научной литературе есть сведения, что помимо поражения печени вирус гепатита С способен инфицировать лимфатические клетки с развитием патологических процессов аутоиммунного и/или лимфопролиферативного характера [13]. Известно, что в конъюнктиве иммунная система представлена мукозассоциированной лимфоидной тканью, клетки которой подвержены риску инфицирования этим вирусом, что приводит к развитию иммунопатологического воспаления уже на местном уровне и формированию симптомокомплекса РКК.
    Клинические проявления РКК оценивали по методике, предложенной В.В. Бржеским и Е.Е. Сомовым [18]. Наиболее часто обследуемые с ХВГС группы А до начала ПВТ предъявляли жалобы на плохую переносимость кондиционированного воздуха, табачного дыма, ощущение «сухости» (n=16; 45,71%); появление болевой реакции на инстилляцию в конъюнктивальную полость индифферентных капель (n=13; 37,14%); слезотечение, светобоязнь, ощущение рези и жжения (n=9; 14,29%).
    Доля пациентов группы А с наличием объективных признаков РКК увеличивалась на фоне проведения ПВТ в сравнении с периодом до начала лечения (p≤0,05) (табл. 1). По-видимому, системные препараты, активные в отношении вируса гепатита С, способны усугублять течение РКК у пациентов с ХВГС. Так, мы наблюдали достоверное увеличение числа пациентов с такими проявлениями РКК, как уменьшение или отсутствие у краев век слезных менисков (n=9; 25,71%), локальные отек (n=9; 25,71%) и «вялую» гиперемию конъюнктивы (n=7; 20,0%) (табл. 1).



    Обращает на себя внимание тот факт, что среди обследованных группы А с явлениями РКК средней тяжести и выше преобладали пациенты с длительностью инфицирования более 5 лет, подобное распределение наблюдалось и в группе Б (табл. 2).
    Таким образом, ретроспективный анализ историй болезни пациентов с ХВГС (группа А) показал наличие признаков РКК средней и тяжелой степени уже до начала ПВТ в 27 случаях из 35, а на фоне проведения ПВТ количество таких пациентов возросло до 35 (100%). Данный факт обусловил необходимость определения эффективности применения слезозаместительной терапии у данного контингента пациентов, что и было сделано при проведении проспективной части исследования.
    Жалобы, предъявляемые пациентами группы Б до начала ПВТ, существенно не отличались от таковых в группе А. Слезотечение, светобоязнь, ощущение рези и жжения выявляли у 65,0% пациентов (n=13), плохую переносимость кондиционированного воздуха, табачного дыма, ощущение «сухости» отмечали 85,0% (n=17).
    Исследование суммарной слезопродукции позволило определить РКК легкой степени тяжести в 30,0% случаев (n=6), средней – в 70,0% (n=14). Объективные признаки РКК были выявлены у всех пациентов группы Б до начала проведения ПВТ. Доля пациентов с «вялой» гиперемией составила 90,0% (n=18) – наиболее частый симптом РКК в данной группе. Реже выявляли уменьшение слезного мениска (n=11; 55,0%) и локальный отек конъюнктивы (n=7; 35,0%) (табл. 3). Кроме того, явления блефарита (гиперемия и отек краев век, густое отделяемое из выводных протоков мейбомиевых желез, налет на ресницах) наблюдали у 16 пациентов (80,0%). Общепринятым является факт возникновения симптомов воспаления век у пациентов с патологией ЖКТ и /или гепатобилиарной системы [19]. Связано это, по-видимому, с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов и, как следствие, развитием патологии кожного покрова и, в частности, век [19]. Кроме того, мейбомиевы железы являются компонентом комплекса «глазная поверхность», включающего конъюнктиву, роговицу, добавочные слезные железы, главную слезную железу и нервно-рефлекторные связи между данными компонентами [20]. Таким образом, повреждение любого из компонентов комплекса приведет к неминуемому вовлечению в патологический процесс всей системы, следовательно, поражение слезных желез, конъюнктивы как непосредственно ВГС, так и сформированными иммунными комплексами будет способствовать воспалению мейбомиевых желез. В нашем исследовании у пациентов группы Б симптомы поражения ЖКТ (диспепсический синдром, увеличение размеров печени по данным УЗИ, повышение уровня аланинаминотрансферазы) мы наблюдали более чем в 60% случаев.



    Всем пациентам группы Б назначали слезозаместительную терапию до начала и во время проведения ПВТ. Тактику лечения определяли в соответствии с рекомендациями экспертного совета по «красному глазу», согласно которым препараты низкой вязкости наиболее эффективны при РКК легких и крайне тяжелых форм, средней вязкости и гели – при средней и тяжелой степенях [22]. При назначении комбинаций препаратов также учитывали их свойства и потенциальное действие на состояние эпителия глазной поверхности.
    В качестве препарата низкой вязкости при РКК легкой степени нами применялся Артелак Всплеск, который включает в себя ГК 0,24% (максимальная концентрация среди капельных форм в России на сегодняшний день) и не содержит консервантов, минимизируя риск возникновения токсических явлений и реакций индивидуальной непереносимости. 
    Местную терапию РКК средней степени проводили препаратом Артелак Баланс (ГК 0,15%), содержащим также витамин В12. Цианокобаламин является мощным антиоксидантом, обеспечивающим защиту эпителия глазной поверхности от повреждения свободными радикалами и улучшающим метаболические процессы в тканях глаза [11, 12]. Способность ВГС проникать в клетки секреторных желез (слезных и слюнных), а также эпителия конъюнктивы и роговицы с нарушением их метаболизма делает назначение препарата Артелак Баланс с витамином В12 пациентам с РКК на фоне ХВГС патогенетически обоснованным. Кроме того, в состав препарата Артелак Баланс входит дополнительное вещество (протектор), обеспечивающее длительный контакт основных компонентов с поверхностью глаза. Слезозаместительную терапию дополняли корнеопротектором Корнерегель (декспантенол 5%). Преимущество данного препарата состоит в содержании декспантенола в максимальной среди глазных форм концентрации, обеспечивающей репаративный и локальный противовоспалительный эффект в отношении эпителия глазной поверхности у пациентов с клиническими проявлениями РКК [23]. Применение гелевых форм корнеопротекторов у пациентов с проявлениями РКК имеет определенные преимущества, так, например, карбомер в составе Корнерегеля обеспечивает более длительный контакт действующего вещества с тканями глазной поверхности, пролонгируя его эффект, а также облегчает неприятные ощущения у пациента, увлажняя глазную поверхность.
    Пациентам с явлениями блефарита проводили туалет век 2 р./сут на протяжении не менее 2-х мес. с использованием теплых компрессов, санации прикорневой зоны ресниц препаратом Теагель (Thea), а при необходимости – с использованием мази Флоксал (офлоксацин 0,3%). На фоне проведения терапии наблюдали купирование симптомов блефарита.
    На фоне проведения ПВТ, несмотря на тенденцию к повышению частоты признаков РКК в группе Б, статистически значимых отличий в частоте встречаемости того или иного симптома заболевания нами выявлено не было (табл. 2). Таким образом, назначение слезозаместительной терапии пациентам группы Б позволило снизить частоту признаков РКК при назначении ПВТ.
    Заключение. ХВГС является фактором риска развития РКК вследствие как прямого воздействия ВГС на структуры глазной поверхности, так и опосредованно возникающих патологических иммунных реакций на местном уровне. Комплекс признаков РКК средней тяжести и выше выявляется у данного контингента в более молодой возрастной группе (40,4±5,3 года) по сравнению с популяцией. Обнаружение РНК ВГС в слезной жидкости у пациентов с ХВГС как в нашем исследовании, так и в наблюдениях других авторов [12, 15] позволяет высказать предположение о более высоком риске осложнений любых офтальмохирургических вмешательств у данного контингента. Кроме того, нельзя исключать факт усиления интенсивности воспаления структур глазной поверхности вследствие РКК на фоне проведения системной ПВТ, что мы и наблюдали у пациентов группы А, не получавших слезозаместительную терапию. Выраженность явлений РКК, по-видимому, зависит от нескольких факторов: длительности инфицирования ВГС, тяжести общесоматических проявлений ХВГС, а также сопутствующего воспаления век. Проведение комплекса мер по санации век и назначение местной слезозаместительной терапии пациентам с РКК на фоне ХВГС позволили снизить негативное влияние системной ПВТ на слезопродукцию и улучшить качество жизни пациентов с ХВГС.