Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
4654
30 сентября 2016
Цель: изучить особенности клинического течения роговично-конъюнктивального ксероза (РКК) у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) и эффективность применения слезозаместительной и кератопротективной терапии при этом состоянии.
Материал и методы: ретроспективно на основании анализа 35 историй болезни пациентов (70 глаз) с ХГВС и РКК (группа А) определены особенности течения РКК до и во время проведения противовирусной терапии (ПВТ). Проспективное исследование составили 20 пациентов (40 глаз) с ХВГС и РКК (группа Б), которым до и во время проведения ПВТ назначалась слезозаместительная терапия. Диагноз ХВГС устанавливали на основании эпидемиологических, клинико-лабораторных данных и подтверждали выявлением РНК вируса гепатита С (ВГС) в биологических жидкостях, с определением генотипа вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Стандартное офтальмологическое обследование проводилось в динамике наблюдения на фоне ПВТ, дополнительно исследовали суммарную слезопродукцию.
Результаты: у подавляющего количества обследованных из обеих групп выявлен РКК средней степени (n=25; 71,43% – в группе А; n=18; 90,0% – в группе Б), у 2-х пациентов группы А диагностирован РКК тяжелой степени. Лечебная тактика у больных группы Б при РКК включала назначение слезозаместительной и репаративной терапии в динамике по отношению к периоду проведения системной ПВТ: до начала ПВТ (базовый режим инстилляций), на фоне ПВТ (усиленный режим терапии) и возвращение к обычному режиму кратности по окончании ПВТ общей продолжительностью не менее 6 мес. Применение вышеуказанной схемы терапии РКК при ХГВС оказывало положительное действие без значительного усиления интенсивности симптомов РКК на фоне ПВТ в отличие от пациентов из группы А, где наблюдали усугубление признаков заболевания.
Выводы: РКК при ХГВС требует пролонгированного назначения комплексной слезозаместительной терапии, снижающей интенсивность жалоб и признаков РКК.
Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, противовирусная терапия, роговично-конъюнктивальный ксероз, слезозаместительная терапия, декспантенол, В12.
Для цитирования: Акберова Г.Э., Чернакова Г.М., Клещева Е.А., Хаертынова Е.М. Роговично-конъюнктивальный ксероз при вирусном гепатите С: особенности течения и аспекты терапии // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 3. С. 127–131.
Материал и методы: ретроспективно на основании анализа 35 историй болезни пациентов (70 глаз) с ХГВС и РКК (группа А) определены особенности течения РКК до и во время проведения противовирусной терапии (ПВТ). Проспективное исследование составили 20 пациентов (40 глаз) с ХВГС и РКК (группа Б), которым до и во время проведения ПВТ назначалась слезозаместительная терапия. Диагноз ХВГС устанавливали на основании эпидемиологических, клинико-лабораторных данных и подтверждали выявлением РНК вируса гепатита С (ВГС) в биологических жидкостях, с определением генотипа вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Стандартное офтальмологическое обследование проводилось в динамике наблюдения на фоне ПВТ, дополнительно исследовали суммарную слезопродукцию.
Результаты: у подавляющего количества обследованных из обеих групп выявлен РКК средней степени (n=25; 71,43% – в группе А; n=18; 90,0% – в группе Б), у 2-х пациентов группы А диагностирован РКК тяжелой степени. Лечебная тактика у больных группы Б при РКК включала назначение слезозаместительной и репаративной терапии в динамике по отношению к периоду проведения системной ПВТ: до начала ПВТ (базовый режим инстилляций), на фоне ПВТ (усиленный режим терапии) и возвращение к обычному режиму кратности по окончании ПВТ общей продолжительностью не менее 6 мес. Применение вышеуказанной схемы терапии РКК при ХГВС оказывало положительное действие без значительного усиления интенсивности симптомов РКК на фоне ПВТ в отличие от пациентов из группы А, где наблюдали усугубление признаков заболевания.
Выводы: РКК при ХГВС требует пролонгированного назначения комплексной слезозаместительной терапии, снижающей интенсивность жалоб и признаков РКК.
Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, противовирусная терапия, роговично-конъюнктивальный ксероз, слезозаместительная терапия, декспантенол, В12.
Для цитирования: Акберова Г.Э., Чернакова Г.М., Клещева Е.А., Хаертынова Е.М. Роговично-конъюнктивальный ксероз при вирусном гепатите С: особенности течения и аспекты терапии // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 3. С. 127–131.
Dry eye syndrome in chronic hepatitis C: clinical features and therapy
Akberova G. E.1,Chernakova G. M.2, Kleshcheva E. A.2, Khaertynova I. M.1
1 Kazan state medical Academy
2 Russian medical Academy of postgraduate education, Moscow
Objective: to study the clinical features of dry eye in patients with chronic viral hepatitis C (CVHC) and therapy efficacy by this state.
Material and methods: Retrospectively 35 case histories of patients (70 eyes) with CVHC and dry eye (group A) were analyzed. A prospective study included 20 patients (40 eyes) with CVHC and dry eye (group B), before and during antiviral therapy (AVT) artificial tears were applied. The diagnosis of chronic hepatitis C was established on the basis of epidemiological, clinical and laboratory data and was confirmed by detecting hepatits C virus (HCV) RNA (HCV) in biological fluids by polymerase chain reaction. Standard ophthalmologic examination was carried out a dynamic observation: prior to the beginning of AVT and on the background of PVT.
Results: Moderate dry eye was diagnosed in 25 cases (71,43%) in group A and in 18 cases (90.0%) in group B; two patients of group A presented severe dry eye. Application of artificial tears for minimum 6 months in group B significantly reduced complains and signs of dry eye during AVT.
Key words: chronic viral hepatitis C, antiviral therapy, dry eye, artificial tears.
For citation: Akberova G. E., Chernakova G. M., Kleshcheva E. A., Khaertynova I. M. Dry eye syndrome in chronic hepatitis C: clinical features and therapy // RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 3. P. 127–131.
Akberova G. E.1,Chernakova G. M.2, Kleshcheva E. A.2, Khaertynova I. M.1
1 Kazan state medical Academy
2 Russian medical Academy of postgraduate education, Moscow
Objective: to study the clinical features of dry eye in patients with chronic viral hepatitis C (CVHC) and therapy efficacy by this state.
Material and methods: Retrospectively 35 case histories of patients (70 eyes) with CVHC and dry eye (group A) were analyzed. A prospective study included 20 patients (40 eyes) with CVHC and dry eye (group B), before and during antiviral therapy (AVT) artificial tears were applied. The diagnosis of chronic hepatitis C was established on the basis of epidemiological, clinical and laboratory data and was confirmed by detecting hepatits C virus (HCV) RNA (HCV) in biological fluids by polymerase chain reaction. Standard ophthalmologic examination was carried out a dynamic observation: prior to the beginning of AVT and on the background of PVT.
Results: Moderate dry eye was diagnosed in 25 cases (71,43%) in group A and in 18 cases (90.0%) in group B; two patients of group A presented severe dry eye. Application of artificial tears for minimum 6 months in group B significantly reduced complains and signs of dry eye during AVT.
Key words: chronic viral hepatitis C, antiviral therapy, dry eye, artificial tears.
For citation: Akberova G. E., Chernakova G. M., Kleshcheva E. A., Khaertynova I. M. Dry eye syndrome in chronic hepatitis C: clinical features and therapy // RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 3. P. 127–131.
В статье освещены особенности течения и аспекты терапии роговично-конъюнктивального ксероза при вирусном гепатите С
Связь патологии печени с патологией глаз была отмечена еще в конце XIX в., а работы современных исследователей лишь подтверждают это положение [1–4]. Хронический вирусный гепатит С (ХГВС) является одной из важнейших медико-социальных проблем во всем мире, поскольку, по данным ВОЗ, вирусом гепатита С (ВГС) инфицировано около 3% населения Земли, что составляет примерно 180 млн человек [5–7]. ХГВС – это длительно текущее (годами) системное заболевание, характеризующееся как специфическим процессом в клетках печени, так и широким спектром внепеченочных проявлений. Ткани глаза при этом не являются исключением, частота их вовлечения составляет до 20% случаев [3, 8–11]. Одним из распространенных видов офтальмопатологии при ХГВС является роговично-конъюнктивальный ксероз (РКК) [4, 7, 9, 12]. Согласно современным представлениям, при ХГВС имеются 2 основных патогенетических механизма его развития [9, 13, 14]. Первый связан с синтезом патологических белков (криоглобулинов) под воздействием хронической персистенции ВГС в организме и отложением этих иммунных комплексов в ткани слезной железы. Второй механизм обусловлен биологическими свойствами ВГС, а именно способностью проникать в клетки секреторных желез (слезных и слюнных), а также эпителия конъюнктивы и роговицы с нарушением их метаболизма [11, 15].
Известно, что на фоне проведения противовирусной терапии ХГВС в тканях глаза могут развиваться новые и усиливаться имеющиеся патологические изменения со стороны как переднего, так и заднего сегмента глаза [16, 17]. В доступной отечественной литературе мы нашли единичные публикации, посвященные данной проблематике [4, 7, 16]. Отсутствие системных представлений о взаимосвязи длительности течения, активности ХГВС с его внепеченочными проявлениями со стороны переднего сегмента глаза, а также тактики слезозаместительной терапии в этих ситуациях и определили цель настоящего исследования.
Цель: изучить особенности клинического течения РКК у больных ХВГС и эффективность применения слезозаместительной и кератопротективной терапии при этом состоянии.
Материал и методы. Настоящее исследование имело как ретроспективный, так и проспективный характер. Проведен ретроспективный анализ 35 историй болезни пациентов (19 мужчин (54,3%), 16 женщин (45,7%)) с ХВГС, составивших группу А. Обследуемые с длительностью инфицирования ХВГС до 5 лет составили 14,29% случаев (n=5) подгруппа А1), более 5 лет – 85,71% (n=30) (подгруппа А2).
Собственные наблюдения представлены 20 пациентами (8 мужчин (40,0%), 12 женщин (60,0%)) с ХВГС, составившими группу Б. В зависимости от длительности инфицирования ХГВС пациенты распределились на 2 подгруппы: до 5 лет – 35,0% случаев (n=7) и более 5 лет – 65,0% (n=13) (Б1 и Б2 соответственно).
Пациенты обеих групп (А и Б) наблюдались в консультативно-диагностических отделениях ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. профессора А.Ф. Агафонова» Минздрава Республики Татарстан (ГАУЗ РКИБ МЗ РТ) и ГАУЗ «Республиканская клиническая офтальмологическая больница» Минздрава Республики Татарстан (ГАУЗ РКОБ МЗ РТ): группа А – с 2012 по 2014 г., группа Б – с 2015 по 2016 г. Обе группы пациентов были сопоставимы по полу и возрасту, средний возраст обследуемых составлял 40,4±5,3 года.
Диагноз ХВГС устанавливался на основании эпидемиологических, клинико-лабораторных данных и подтверждался выявлением РНК ВГС (с генотипированием) в биологических жидкостях (кровь, слеза) методом ПЦР. Все пациенты были консультированы гастроэнтерологом и офтальмологом.
Офтальмологическое обследование в обеих группах проводилось до начала ПВТ и на ранней стадии лечения (в течение первых 3-х мес. терапии). Всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое обследование: визометрию, рефрактометрию, пневмотонометрию, тонографию, биомикроскопию. Кроме того, исследовали суммарную слезопродукцию с использованием стандартных тест-полосок фирмы Alcon длиной 35 мм и шириной 5 мм (проба Ширмера), результаты которой, вкупе с жалобами, субъективными и объективными признаками синдрома «сухого глаза», определяли тяжесть РКК.
Противовирусная терапия включала пегилированные интерфероны (ПЭГ) (1,5 мкг/кг/нед. подкожно) в комбинации с рибавирином (15 мг/кг/сут перорально 2 р./сут). Лечение проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ по скринингу, оказанию медицинской помощи и лечению лиц с ХГВС [21]. Длительность терапии, согласно данному документу, определяется генотипом ВГС. В нашем исследовании в группе А генотип 1 ВГС обнаружен у 32 пациентов (90,88%), генотип 2 – у 1-го (2,86%), генотип 3 – у 2-х (5,71%). В группе Б генотип 1 ВГС выявили у 19 пациентов (95,0%), генотип 3 – у 1-го.
Местную слезозаместительную терапию назначали всем пациентам группы Б с момента первичного выявления признаков РКК: сначала – в базовом режиме (3–5 р./сут), в дальнейшим – с повышением кратности инстилляций до 6–10 раз при старте ПВТ. Общая длительность данной терапии составила не менее 6 мес. Выбор препарата зависел от степени тяжести РКК на момент первичного осмотра офтальмологом: пациенты с легкой степенью тяжести заболевания получали инстилляции препарата Артелак Всплеск (гиалуроновая кислота (ГК) 0,24%) в базовом режиме 3–5 р./сут; средней степени – Артелак Баланс (ГК 0,15%) в базовом режиме 3–5 р./сут и корнеопротектор Корнерегель (декспантенол 5,0%) 4 р./сут и 1 раз на ночь. В случаях выявления признаков блефарита проводили туалет век, включавший теплые компрессы, санацию зоны корней ресниц препаратом Теагель (Thea) 2 р./сут; при признаках бактериального воспаления назначали мазь Флоксал (офлоксацин 0,3%) 2–4 р./сут (втирание в кожу век или закладывание за веки).
Статистическая обработка результатов проводилась при помощи пакета SPSS Statistics версии 20.
Результаты и обсуждение. В группе А до начала ПВТ РКК легкой степени тяжести (I) диагностировали у 8 пациентов (22,85%), средней (II) – у 25 (71,43%), тяжелой (III) – у 2-х (5,71%). Снижение слезопродукции у пациентов с ХВГС, возможно, связано с развитием очаговой лимфоидной инфильтрации слезной железы вследствие сложных иммунологических механизмов [13]. В период проведения ПВТ наблюдали статистически значимую тенденцию к увеличению числа пациентов с РКК средней (n=31; 88,5%) и тяжелой степени (n=4; 11,4%). Следует отметить, что у 2-х пациентов с тяжелым РКК определяли наличие РНК вируса гепатита С в слезной жидкости, что, возможно, является отягощающим фактором развития данной патологии глазной поверхности. Кроме того, в научной литературе есть сведения, что помимо поражения печени вирус гепатита С способен инфицировать лимфатические клетки с развитием патологических процессов аутоиммунного и/или лимфопролиферативного характера [13]. Известно, что в конъюнктиве иммунная система представлена мукозассоциированной лимфоидной тканью, клетки которой подвержены риску инфицирования этим вирусом, что приводит к развитию иммунопатологического воспаления уже на местном уровне и формированию симптомокомплекса РКК.
Клинические проявления РКК оценивали по методике, предложенной В.В. Бржеским и Е.Е. Сомовым [18]. Наиболее часто обследуемые с ХВГС группы А до начала ПВТ предъявляли жалобы на плохую переносимость кондиционированного воздуха, табачного дыма, ощущение «сухости» (n=16; 45,71%); появление болевой реакции на инстилляцию в конъюнктивальную полость индифферентных капель (n=13; 37,14%); слезотечение, светобоязнь, ощущение рези и жжения (n=9; 14,29%).
Доля пациентов группы А с наличием объективных признаков РКК увеличивалась на фоне проведения ПВТ в сравнении с периодом до начала лечения (p≤0,05) (табл. 1). По-видимому, системные препараты, активные в отношении вируса гепатита С, способны усугублять течение РКК у пациентов с ХВГС. Так, мы наблюдали достоверное увеличение числа пациентов с такими проявлениями РКК, как уменьшение или отсутствие у краев век слезных менисков (n=9; 25,71%), локальные отек (n=9; 25,71%) и «вялую» гиперемию конъюнктивы (n=7; 20,0%) (табл. 1).
Обращает на себя внимание тот факт, что среди обследованных группы А с явлениями РКК средней тяжести и выше преобладали пациенты с длительностью инфицирования более 5 лет, подобное распределение наблюдалось и в группе Б (табл. 2).
Таким образом, ретроспективный анализ историй болезни пациентов с ХВГС (группа А) показал наличие признаков РКК средней и тяжелой степени уже до начала ПВТ в 27 случаях из 35, а на фоне проведения ПВТ количество таких пациентов возросло до 35 (100%). Данный факт обусловил необходимость определения эффективности применения слезозаместительной терапии у данного контингента пациентов, что и было сделано при проведении проспективной части исследования.
Жалобы, предъявляемые пациентами группы Б до начала ПВТ, существенно не отличались от таковых в группе А. Слезотечение, светобоязнь, ощущение рези и жжения выявляли у 65,0% пациентов (n=13), плохую переносимость кондиционированного воздуха, табачного дыма, ощущение «сухости» отмечали 85,0% (n=17).
Исследование суммарной слезопродукции позволило определить РКК легкой степени тяжести в 30,0% случаев (n=6), средней – в 70,0% (n=14). Объективные признаки РКК были выявлены у всех пациентов группы Б до начала проведения ПВТ. Доля пациентов с «вялой» гиперемией составила 90,0% (n=18) – наиболее частый симптом РКК в данной группе. Реже выявляли уменьшение слезного мениска (n=11; 55,0%) и локальный отек конъюнктивы (n=7; 35,0%) (табл. 3). Кроме того, явления блефарита (гиперемия и отек краев век, густое отделяемое из выводных протоков мейбомиевых желез, налет на ресницах) наблюдали у 16 пациентов (80,0%). Общепринятым является факт возникновения симптомов воспаления век у пациентов с патологией ЖКТ и /или гепатобилиарной системы [19]. Связано это, по-видимому, с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов и, как следствие, развитием патологии кожного покрова и, в частности, век [19]. Кроме того, мейбомиевы железы являются компонентом комплекса «глазная поверхность», включающего конъюнктиву, роговицу, добавочные слезные железы, главную слезную железу и нервно-рефлекторные связи между данными компонентами [20]. Таким образом, повреждение любого из компонентов комплекса приведет к неминуемому вовлечению в патологический процесс всей системы, следовательно, поражение слезных желез, конъюнктивы как непосредственно ВГС, так и сформированными иммунными комплексами будет способствовать воспалению мейбомиевых желез. В нашем исследовании у пациентов группы Б симптомы поражения ЖКТ (диспепсический синдром, увеличение размеров печени по данным УЗИ, повышение уровня аланинаминотрансферазы) мы наблюдали более чем в 60% случаев.
Всем пациентам группы Б назначали слезозаместительную терапию до начала и во время проведения ПВТ. Тактику лечения определяли в соответствии с рекомендациями экспертного совета по «красному глазу», согласно которым препараты низкой вязкости наиболее эффективны при РКК легких и крайне тяжелых форм, средней вязкости и гели – при средней и тяжелой степенях [22]. При назначении комбинаций препаратов также учитывали их свойства и потенциальное действие на состояние эпителия глазной поверхности.
В качестве препарата низкой вязкости при РКК легкой степени нами применялся Артелак Всплеск, который включает в себя ГК 0,24% (максимальная концентрация среди капельных форм в России на сегодняшний день) и не содержит консервантов, минимизируя риск возникновения токсических явлений и реакций индивидуальной непереносимости.
Местную терапию РКК средней степени проводили препаратом Артелак Баланс (ГК 0,15%), содержащим также витамин В12. Цианокобаламин является мощным антиоксидантом, обеспечивающим защиту эпителия глазной поверхности от повреждения свободными радикалами и улучшающим метаболические процессы в тканях глаза [11, 12]. Способность ВГС проникать в клетки секреторных желез (слезных и слюнных), а также эпителия конъюнктивы и роговицы с нарушением их метаболизма делает назначение препарата Артелак Баланс с витамином В12 пациентам с РКК на фоне ХВГС патогенетически обоснованным. Кроме того, в состав препарата Артелак Баланс входит дополнительное вещество (протектор), обеспечивающее длительный контакт основных компонентов с поверхностью глаза. Слезозаместительную терапию дополняли корнеопротектором Корнерегель (декспантенол 5%). Преимущество данного препарата состоит в содержании декспантенола в максимальной среди глазных форм концентрации, обеспечивающей репаративный и локальный противовоспалительный эффект в отношении эпителия глазной поверхности у пациентов с клиническими проявлениями РКК [23]. Применение гелевых форм корнеопротекторов у пациентов с проявлениями РКК имеет определенные преимущества, так, например, карбомер в составе Корнерегеля обеспечивает более длительный контакт действующего вещества с тканями глазной поверхности, пролонгируя его эффект, а также облегчает неприятные ощущения у пациента, увлажняя глазную поверхность.
Пациентам с явлениями блефарита проводили туалет век 2 р./сут на протяжении не менее 2-х мес. с использованием теплых компрессов, санации прикорневой зоны ресниц препаратом Теагель (Thea), а при необходимости – с использованием мази Флоксал (офлоксацин 0,3%). На фоне проведения терапии наблюдали купирование симптомов блефарита.
На фоне проведения ПВТ, несмотря на тенденцию к повышению частоты признаков РКК в группе Б, статистически значимых отличий в частоте встречаемости того или иного симптома заболевания нами выявлено не было (табл. 2). Таким образом, назначение слезозаместительной терапии пациентам группы Б позволило снизить частоту признаков РКК при назначении ПВТ.
Заключение. ХВГС является фактором риска развития РКК вследствие как прямого воздействия ВГС на структуры глазной поверхности, так и опосредованно возникающих патологических иммунных реакций на местном уровне. Комплекс признаков РКК средней тяжести и выше выявляется у данного контингента в более молодой возрастной группе (40,4±5,3 года) по сравнению с популяцией. Обнаружение РНК ВГС в слезной жидкости у пациентов с ХВГС как в нашем исследовании, так и в наблюдениях других авторов [12, 15] позволяет высказать предположение о более высоком риске осложнений любых офтальмохирургических вмешательств у данного контингента. Кроме того, нельзя исключать факт усиления интенсивности воспаления структур глазной поверхности вследствие РКК на фоне проведения системной ПВТ, что мы и наблюдали у пациентов группы А, не получавших слезозаместительную терапию. Выраженность явлений РКК, по-видимому, зависит от нескольких факторов: длительности инфицирования ВГС, тяжести общесоматических проявлений ХВГС, а также сопутствующего воспаления век. Проведение комплекса мер по санации век и назначение местной слезозаместительной терапии пациентам с РКК на фоне ХВГС позволили снизить негативное влияние системной ПВТ на слезопродукцию и улучшить качество жизни пациентов с ХВГС.
Известно, что на фоне проведения противовирусной терапии ХГВС в тканях глаза могут развиваться новые и усиливаться имеющиеся патологические изменения со стороны как переднего, так и заднего сегмента глаза [16, 17]. В доступной отечественной литературе мы нашли единичные публикации, посвященные данной проблематике [4, 7, 16]. Отсутствие системных представлений о взаимосвязи длительности течения, активности ХГВС с его внепеченочными проявлениями со стороны переднего сегмента глаза, а также тактики слезозаместительной терапии в этих ситуациях и определили цель настоящего исследования.
Цель: изучить особенности клинического течения РКК у больных ХВГС и эффективность применения слезозаместительной и кератопротективной терапии при этом состоянии.
Материал и методы. Настоящее исследование имело как ретроспективный, так и проспективный характер. Проведен ретроспективный анализ 35 историй болезни пациентов (19 мужчин (54,3%), 16 женщин (45,7%)) с ХВГС, составивших группу А. Обследуемые с длительностью инфицирования ХВГС до 5 лет составили 14,29% случаев (n=5) подгруппа А1), более 5 лет – 85,71% (n=30) (подгруппа А2).
Собственные наблюдения представлены 20 пациентами (8 мужчин (40,0%), 12 женщин (60,0%)) с ХВГС, составившими группу Б. В зависимости от длительности инфицирования ХГВС пациенты распределились на 2 подгруппы: до 5 лет – 35,0% случаев (n=7) и более 5 лет – 65,0% (n=13) (Б1 и Б2 соответственно).
Пациенты обеих групп (А и Б) наблюдались в консультативно-диагностических отделениях ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. профессора А.Ф. Агафонова» Минздрава Республики Татарстан (ГАУЗ РКИБ МЗ РТ) и ГАУЗ «Республиканская клиническая офтальмологическая больница» Минздрава Республики Татарстан (ГАУЗ РКОБ МЗ РТ): группа А – с 2012 по 2014 г., группа Б – с 2015 по 2016 г. Обе группы пациентов были сопоставимы по полу и возрасту, средний возраст обследуемых составлял 40,4±5,3 года.
Диагноз ХВГС устанавливался на основании эпидемиологических, клинико-лабораторных данных и подтверждался выявлением РНК ВГС (с генотипированием) в биологических жидкостях (кровь, слеза) методом ПЦР. Все пациенты были консультированы гастроэнтерологом и офтальмологом.
Офтальмологическое обследование в обеих группах проводилось до начала ПВТ и на ранней стадии лечения (в течение первых 3-х мес. терапии). Всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое обследование: визометрию, рефрактометрию, пневмотонометрию, тонографию, биомикроскопию. Кроме того, исследовали суммарную слезопродукцию с использованием стандартных тест-полосок фирмы Alcon длиной 35 мм и шириной 5 мм (проба Ширмера), результаты которой, вкупе с жалобами, субъективными и объективными признаками синдрома «сухого глаза», определяли тяжесть РКК.
Противовирусная терапия включала пегилированные интерфероны (ПЭГ) (1,5 мкг/кг/нед. подкожно) в комбинации с рибавирином (15 мг/кг/сут перорально 2 р./сут). Лечение проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ по скринингу, оказанию медицинской помощи и лечению лиц с ХГВС [21]. Длительность терапии, согласно данному документу, определяется генотипом ВГС. В нашем исследовании в группе А генотип 1 ВГС обнаружен у 32 пациентов (90,88%), генотип 2 – у 1-го (2,86%), генотип 3 – у 2-х (5,71%). В группе Б генотип 1 ВГС выявили у 19 пациентов (95,0%), генотип 3 – у 1-го.
Местную слезозаместительную терапию назначали всем пациентам группы Б с момента первичного выявления признаков РКК: сначала – в базовом режиме (3–5 р./сут), в дальнейшим – с повышением кратности инстилляций до 6–10 раз при старте ПВТ. Общая длительность данной терапии составила не менее 6 мес. Выбор препарата зависел от степени тяжести РКК на момент первичного осмотра офтальмологом: пациенты с легкой степенью тяжести заболевания получали инстилляции препарата Артелак Всплеск (гиалуроновая кислота (ГК) 0,24%) в базовом режиме 3–5 р./сут; средней степени – Артелак Баланс (ГК 0,15%) в базовом режиме 3–5 р./сут и корнеопротектор Корнерегель (декспантенол 5,0%) 4 р./сут и 1 раз на ночь. В случаях выявления признаков блефарита проводили туалет век, включавший теплые компрессы, санацию зоны корней ресниц препаратом Теагель (Thea) 2 р./сут; при признаках бактериального воспаления назначали мазь Флоксал (офлоксацин 0,3%) 2–4 р./сут (втирание в кожу век или закладывание за веки).
Статистическая обработка результатов проводилась при помощи пакета SPSS Statistics версии 20.
Результаты и обсуждение. В группе А до начала ПВТ РКК легкой степени тяжести (I) диагностировали у 8 пациентов (22,85%), средней (II) – у 25 (71,43%), тяжелой (III) – у 2-х (5,71%). Снижение слезопродукции у пациентов с ХВГС, возможно, связано с развитием очаговой лимфоидной инфильтрации слезной железы вследствие сложных иммунологических механизмов [13]. В период проведения ПВТ наблюдали статистически значимую тенденцию к увеличению числа пациентов с РКК средней (n=31; 88,5%) и тяжелой степени (n=4; 11,4%). Следует отметить, что у 2-х пациентов с тяжелым РКК определяли наличие РНК вируса гепатита С в слезной жидкости, что, возможно, является отягощающим фактором развития данной патологии глазной поверхности. Кроме того, в научной литературе есть сведения, что помимо поражения печени вирус гепатита С способен инфицировать лимфатические клетки с развитием патологических процессов аутоиммунного и/или лимфопролиферативного характера [13]. Известно, что в конъюнктиве иммунная система представлена мукозассоциированной лимфоидной тканью, клетки которой подвержены риску инфицирования этим вирусом, что приводит к развитию иммунопатологического воспаления уже на местном уровне и формированию симптомокомплекса РКК.
Клинические проявления РКК оценивали по методике, предложенной В.В. Бржеским и Е.Е. Сомовым [18]. Наиболее часто обследуемые с ХВГС группы А до начала ПВТ предъявляли жалобы на плохую переносимость кондиционированного воздуха, табачного дыма, ощущение «сухости» (n=16; 45,71%); появление болевой реакции на инстилляцию в конъюнктивальную полость индифферентных капель (n=13; 37,14%); слезотечение, светобоязнь, ощущение рези и жжения (n=9; 14,29%).
Доля пациентов группы А с наличием объективных признаков РКК увеличивалась на фоне проведения ПВТ в сравнении с периодом до начала лечения (p≤0,05) (табл. 1). По-видимому, системные препараты, активные в отношении вируса гепатита С, способны усугублять течение РКК у пациентов с ХВГС. Так, мы наблюдали достоверное увеличение числа пациентов с такими проявлениями РКК, как уменьшение или отсутствие у краев век слезных менисков (n=9; 25,71%), локальные отек (n=9; 25,71%) и «вялую» гиперемию конъюнктивы (n=7; 20,0%) (табл. 1).
Обращает на себя внимание тот факт, что среди обследованных группы А с явлениями РКК средней тяжести и выше преобладали пациенты с длительностью инфицирования более 5 лет, подобное распределение наблюдалось и в группе Б (табл. 2).
Таким образом, ретроспективный анализ историй болезни пациентов с ХВГС (группа А) показал наличие признаков РКК средней и тяжелой степени уже до начала ПВТ в 27 случаях из 35, а на фоне проведения ПВТ количество таких пациентов возросло до 35 (100%). Данный факт обусловил необходимость определения эффективности применения слезозаместительной терапии у данного контингента пациентов, что и было сделано при проведении проспективной части исследования.
Жалобы, предъявляемые пациентами группы Б до начала ПВТ, существенно не отличались от таковых в группе А. Слезотечение, светобоязнь, ощущение рези и жжения выявляли у 65,0% пациентов (n=13), плохую переносимость кондиционированного воздуха, табачного дыма, ощущение «сухости» отмечали 85,0% (n=17).
Исследование суммарной слезопродукции позволило определить РКК легкой степени тяжести в 30,0% случаев (n=6), средней – в 70,0% (n=14). Объективные признаки РКК были выявлены у всех пациентов группы Б до начала проведения ПВТ. Доля пациентов с «вялой» гиперемией составила 90,0% (n=18) – наиболее частый симптом РКК в данной группе. Реже выявляли уменьшение слезного мениска (n=11; 55,0%) и локальный отек конъюнктивы (n=7; 35,0%) (табл. 3). Кроме того, явления блефарита (гиперемия и отек краев век, густое отделяемое из выводных протоков мейбомиевых желез, налет на ресницах) наблюдали у 16 пациентов (80,0%). Общепринятым является факт возникновения симптомов воспаления век у пациентов с патологией ЖКТ и /или гепатобилиарной системы [19]. Связано это, по-видимому, с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов и, как следствие, развитием патологии кожного покрова и, в частности, век [19]. Кроме того, мейбомиевы железы являются компонентом комплекса «глазная поверхность», включающего конъюнктиву, роговицу, добавочные слезные железы, главную слезную железу и нервно-рефлекторные связи между данными компонентами [20]. Таким образом, повреждение любого из компонентов комплекса приведет к неминуемому вовлечению в патологический процесс всей системы, следовательно, поражение слезных желез, конъюнктивы как непосредственно ВГС, так и сформированными иммунными комплексами будет способствовать воспалению мейбомиевых желез. В нашем исследовании у пациентов группы Б симптомы поражения ЖКТ (диспепсический синдром, увеличение размеров печени по данным УЗИ, повышение уровня аланинаминотрансферазы) мы наблюдали более чем в 60% случаев.
Всем пациентам группы Б назначали слезозаместительную терапию до начала и во время проведения ПВТ. Тактику лечения определяли в соответствии с рекомендациями экспертного совета по «красному глазу», согласно которым препараты низкой вязкости наиболее эффективны при РКК легких и крайне тяжелых форм, средней вязкости и гели – при средней и тяжелой степенях [22]. При назначении комбинаций препаратов также учитывали их свойства и потенциальное действие на состояние эпителия глазной поверхности.
В качестве препарата низкой вязкости при РКК легкой степени нами применялся Артелак Всплеск, который включает в себя ГК 0,24% (максимальная концентрация среди капельных форм в России на сегодняшний день) и не содержит консервантов, минимизируя риск возникновения токсических явлений и реакций индивидуальной непереносимости.
Местную терапию РКК средней степени проводили препаратом Артелак Баланс (ГК 0,15%), содержащим также витамин В12. Цианокобаламин является мощным антиоксидантом, обеспечивающим защиту эпителия глазной поверхности от повреждения свободными радикалами и улучшающим метаболические процессы в тканях глаза [11, 12]. Способность ВГС проникать в клетки секреторных желез (слезных и слюнных), а также эпителия конъюнктивы и роговицы с нарушением их метаболизма делает назначение препарата Артелак Баланс с витамином В12 пациентам с РКК на фоне ХВГС патогенетически обоснованным. Кроме того, в состав препарата Артелак Баланс входит дополнительное вещество (протектор), обеспечивающее длительный контакт основных компонентов с поверхностью глаза. Слезозаместительную терапию дополняли корнеопротектором Корнерегель (декспантенол 5%). Преимущество данного препарата состоит в содержании декспантенола в максимальной среди глазных форм концентрации, обеспечивающей репаративный и локальный противовоспалительный эффект в отношении эпителия глазной поверхности у пациентов с клиническими проявлениями РКК [23]. Применение гелевых форм корнеопротекторов у пациентов с проявлениями РКК имеет определенные преимущества, так, например, карбомер в составе Корнерегеля обеспечивает более длительный контакт действующего вещества с тканями глазной поверхности, пролонгируя его эффект, а также облегчает неприятные ощущения у пациента, увлажняя глазную поверхность.
Пациентам с явлениями блефарита проводили туалет век 2 р./сут на протяжении не менее 2-х мес. с использованием теплых компрессов, санации прикорневой зоны ресниц препаратом Теагель (Thea), а при необходимости – с использованием мази Флоксал (офлоксацин 0,3%). На фоне проведения терапии наблюдали купирование симптомов блефарита.
На фоне проведения ПВТ, несмотря на тенденцию к повышению частоты признаков РКК в группе Б, статистически значимых отличий в частоте встречаемости того или иного симптома заболевания нами выявлено не было (табл. 2). Таким образом, назначение слезозаместительной терапии пациентам группы Б позволило снизить частоту признаков РКК при назначении ПВТ.
Заключение. ХВГС является фактором риска развития РКК вследствие как прямого воздействия ВГС на структуры глазной поверхности, так и опосредованно возникающих патологических иммунных реакций на местном уровне. Комплекс признаков РКК средней тяжести и выше выявляется у данного контингента в более молодой возрастной группе (40,4±5,3 года) по сравнению с популяцией. Обнаружение РНК ВГС в слезной жидкости у пациентов с ХВГС как в нашем исследовании, так и в наблюдениях других авторов [12, 15] позволяет высказать предположение о более высоком риске осложнений любых офтальмохирургических вмешательств у данного контингента. Кроме того, нельзя исключать факт усиления интенсивности воспаления структур глазной поверхности вследствие РКК на фоне проведения системной ПВТ, что мы и наблюдали у пациентов группы А, не получавших слезозаместительную терапию. Выраженность явлений РКК, по-видимому, зависит от нескольких факторов: длительности инфицирования ВГС, тяжести общесоматических проявлений ХВГС, а также сопутствующего воспаления век. Проведение комплекса мер по санации век и назначение местной слезозаместительной терапии пациентам с РКК на фоне ХВГС позволили снизить негативное влияние системной ПВТ на слезопродукцию и улучшить качество жизни пациентов с ХВГС.
1. Гупало О.Д. Офтальмопатология у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени: Дис. … к.м.н. М., 1998 [Gupalo O.D. Ophthalmopathology in patients with chronic diffuse liver diseases: med. diss. M., 1998 (in Russian)].
2. Логай И.М., Петруня A.M., Фролов В.М. Патология органа зрения при заболеваниях печени. Одесса, 1998 [Logay I.M., Petrunya A.M., Frolov V.M. Eye pathology in diseases of the liver. Odessa, 1998 (in Russian)].
3. Слепова О.С., Кушнир В.Н. Роль иммунопатологических реакций в развитии глазных заболеваний у лиц, инфицированных вирусом гепатита В, и эффективность иммунокорригирующей терапии // Вестник РАМН. 2003. № 5. С. 15–21 [Slepova O.S., Kushnir V.N. The role of immunopathological reactions in the development of eye diseases in persons infected with hepatitis B virus, and the effectiveness of immunocorrective therapy // Bulletin of the Russian Academy of medical Sciences. 2003. Vol. 5. P. 15–21 (in Russian)].
4. Полунина Т.Е., Батманов Ю.Е., Полунина Е.В. Синдром «сухого глаза» как осложнение хронического вирусного гепатита С // Медицинская помощь. 2009. № 3. С. 30—32 [Polunina T.E., Batmanov Y.E., Polunina E.V. «Dry eye» Syndrome as a complication of chronic viral hepatitis C // Medical care. 2009. Vol. 3. P. 30–32 (in Russian)].
5. Cardinali C., Gerlini G., Caproni M. et al. Hepatitis C virus: a common triggering factor for both nodular vasculitis and Sjögren's syndrome? // Br J Dermatol. 2000. Vol. 142 (1). P. 187–189.
6. WHO. Hepatitis C [Электронный ресурс]. 2015. http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs164/en/ (дата обращения 31.05.2016).
7. Мальков П.Г., Данилова Н.В., Москвина Л.В. Внепеченочные осложнения хронического вирусного гепатита С (обзор) [Электронный ресурс] // Успехи современного естествознания. 2008. № 11. URL: http://elibrary.ru/download/49256570.pdf (дата обращения: 31.05.2016) [Malkov P.G., Danilova N.V., Moskvina L.V. Extrahepatic complications of chronic viral hepatitis C (review) [Electronic resource] // Successes of modern natural science. 2008. Vol. 11 (in Russian)].
8. Ramos-Casals M., Trejo O., Garcia-Carrasco M., Font J. Therapeutic management of extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C virus infection // Rheumatology (Oxford). 2003. Vol. 42 (7). P. 818–828.
9. Jorgensen C., Legouffe M.C., Perney P. et al. Sicca syndrome associated with hepatitis C virus infection // Arthritis and Rheumatism. 1996. Vol. 39 (7). P. l166–1171.
10. Chawla A., Sathasivam S., Nayar R., Doran M. Susac syndrome in a patient with hepatitis C // Neuro-Ophthalmology. 2007. Vol. 27 (l). P. 55–56.
11. Rajalakshmy A.R., Malathi J., Madhavan H.N. HCV core and NS3 proteins mediate toll like receptor induced innate immune response in corneal epithelium // Exp Eye Res. 2014. Vol. 128. P. 117–128, doi: 10.1016/j.exer.2014.09.011.
12. Rajalakshmy A.R., Malathi J., Madhavan H.N. et al. Patients with dry eye without hepatitis C virus infection possess the viral RNA in their tears // Cornea. 2015. Vol. 34 (1). P. 28–31, doi: 10.1097/ICO.0000000000000304.
13. Karaman Erdur S., Kulac Karadeniz D., Kocabora M.S. et al. Ocular surface and tear parameters in patients with chronic hepatitis C at initial stages of hepatic fibrosis // Eye Contact Lens. 2015. Vol. 41 (2). P. 117–120, doi: 10.1097/ICL.0000000000000079.
14. Toussirot E., Le Huede G., Mougin C., et al. Presence of hepatitis C virus RNA in the salivary glands of patients with Sjogren's syndrome and hepatitis C virus infection // J Rheumatol. 2002. Vol. 29 (11). P. 2382–2385.
15. Atas M., Karatepe Hashas A.S., Demircan S. et al. The Investigation of HCV RNA in Tear Fluid and Aqueous Humor in Patients with Anti-HCV Antibody Positive Who Underwent Cataract Surgery // Ocul Immunol Inflamm. 2016. Vol. 24 (3). P. 297–301, doi: 10.3109/09273948.2014.985386.
16. Кожухов A.A., Полунина Е.В. Интерферон-ассоциированная ретинопатия при лечении хронических вирусных гепатитов: Сб. науч. трудов XI Всероссийской школы офтальмолога. М., 2013. С. 173–178 [Kozhukhov A.A., Polunina E.V. Interferon-associated retinopathy during the treatment of chronic viral hepatitis: XI School of ophthalmologist. 2013. P. 173–178 (in Russian)].
17. Hezode C., Forestier N., Dusheiko G. et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection // N Engl J Med. 2009. Vol. 360 (18). P. 1839–1850, doi: 10.1056/NEJMoa0807650.
18. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). СПб.: Левша, 2003. 120 с. [Brzesky V.V., Somov E.E. Corneal conjunctival xerosis (diagnostics, clinics, treatment). SPb.: Levsha, 2003. 120 p. (in Russian)].
19. Обрубов С.А., Демидова М.Ю., Делягин М.В. и др. Патология глаз при хронических воспалительных заболеваниях кишечника у детей // Рос. вест. перинатол. и педиатр. 2008. № 4. С. 73–77 [Obrubov S.A., Demidova M.Yu., Delyagin V.M. et al. Eye pathology in chronic inflammatory bowel diseases in children // Russ Bulletin of Perinatol and Pediatr. 2008. Vol. 4. P. 73–77 (in Russian)].
20. Майчук Д.Ю. Патогенетическое обоснование лечения и профилактики вторичных нарушений слезообразования: Автореф. дис. … д.м.н. М., 2005. 10 с. [Maichuk D.Yu. Pathogenetic substantiation of treatment and prevention of secondary disorders of tear production: Avtoref. med. diss doct. M., 2005. 10 p. (in Russian)].
21. WHO. New recommendations in the updated WHO guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis [Electronic resource]. 2015. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/204452/5/WHO_HIV_2016.01_rus.pdf (дата обращения 31.05.2016).
22. Ковалевская М.А., Майчук Д.Ю., Бржеский В.В. Синдром «красного глаза». М., 2010. 108 с. [ Kovalevskaya M.A., Maichuk D.Yu., Brzesky V.V. «Red eye» Syndrome. M., 2010. 108 p. (in Russian)].
23. Филиппович Ю.Б. Основы биохимии. М.: Агар, 1999. 512 с. [Filippovich Yu.B. Fundamentals of Biochemistry. M: Agar, 1999. 512 p. (in Russian)].
2. Логай И.М., Петруня A.M., Фролов В.М. Патология органа зрения при заболеваниях печени. Одесса, 1998 [Logay I.M., Petrunya A.M., Frolov V.M. Eye pathology in diseases of the liver. Odessa, 1998 (in Russian)].
3. Слепова О.С., Кушнир В.Н. Роль иммунопатологических реакций в развитии глазных заболеваний у лиц, инфицированных вирусом гепатита В, и эффективность иммунокорригирующей терапии // Вестник РАМН. 2003. № 5. С. 15–21 [Slepova O.S., Kushnir V.N. The role of immunopathological reactions in the development of eye diseases in persons infected with hepatitis B virus, and the effectiveness of immunocorrective therapy // Bulletin of the Russian Academy of medical Sciences. 2003. Vol. 5. P. 15–21 (in Russian)].
4. Полунина Т.Е., Батманов Ю.Е., Полунина Е.В. Синдром «сухого глаза» как осложнение хронического вирусного гепатита С // Медицинская помощь. 2009. № 3. С. 30—32 [Polunina T.E., Batmanov Y.E., Polunina E.V. «Dry eye» Syndrome as a complication of chronic viral hepatitis C // Medical care. 2009. Vol. 3. P. 30–32 (in Russian)].
5. Cardinali C., Gerlini G., Caproni M. et al. Hepatitis C virus: a common triggering factor for both nodular vasculitis and Sjögren's syndrome? // Br J Dermatol. 2000. Vol. 142 (1). P. 187–189.
6. WHO. Hepatitis C [Электронный ресурс]. 2015. http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs164/en/ (дата обращения 31.05.2016).
7. Мальков П.Г., Данилова Н.В., Москвина Л.В. Внепеченочные осложнения хронического вирусного гепатита С (обзор) [Электронный ресурс] // Успехи современного естествознания. 2008. № 11. URL: http://elibrary.ru/download/49256570.pdf (дата обращения: 31.05.2016) [Malkov P.G., Danilova N.V., Moskvina L.V. Extrahepatic complications of chronic viral hepatitis C (review) [Electronic resource] // Successes of modern natural science. 2008. Vol. 11 (in Russian)].
8. Ramos-Casals M., Trejo O., Garcia-Carrasco M., Font J. Therapeutic management of extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C virus infection // Rheumatology (Oxford). 2003. Vol. 42 (7). P. 818–828.
9. Jorgensen C., Legouffe M.C., Perney P. et al. Sicca syndrome associated with hepatitis C virus infection // Arthritis and Rheumatism. 1996. Vol. 39 (7). P. l166–1171.
10. Chawla A., Sathasivam S., Nayar R., Doran M. Susac syndrome in a patient with hepatitis C // Neuro-Ophthalmology. 2007. Vol. 27 (l). P. 55–56.
11. Rajalakshmy A.R., Malathi J., Madhavan H.N. HCV core and NS3 proteins mediate toll like receptor induced innate immune response in corneal epithelium // Exp Eye Res. 2014. Vol. 128. P. 117–128, doi: 10.1016/j.exer.2014.09.011.
12. Rajalakshmy A.R., Malathi J., Madhavan H.N. et al. Patients with dry eye without hepatitis C virus infection possess the viral RNA in their tears // Cornea. 2015. Vol. 34 (1). P. 28–31, doi: 10.1097/ICO.0000000000000304.
13. Karaman Erdur S., Kulac Karadeniz D., Kocabora M.S. et al. Ocular surface and tear parameters in patients with chronic hepatitis C at initial stages of hepatic fibrosis // Eye Contact Lens. 2015. Vol. 41 (2). P. 117–120, doi: 10.1097/ICL.0000000000000079.
14. Toussirot E., Le Huede G., Mougin C., et al. Presence of hepatitis C virus RNA in the salivary glands of patients with Sjogren's syndrome and hepatitis C virus infection // J Rheumatol. 2002. Vol. 29 (11). P. 2382–2385.
15. Atas M., Karatepe Hashas A.S., Demircan S. et al. The Investigation of HCV RNA in Tear Fluid and Aqueous Humor in Patients with Anti-HCV Antibody Positive Who Underwent Cataract Surgery // Ocul Immunol Inflamm. 2016. Vol. 24 (3). P. 297–301, doi: 10.3109/09273948.2014.985386.
16. Кожухов A.A., Полунина Е.В. Интерферон-ассоциированная ретинопатия при лечении хронических вирусных гепатитов: Сб. науч. трудов XI Всероссийской школы офтальмолога. М., 2013. С. 173–178 [Kozhukhov A.A., Polunina E.V. Interferon-associated retinopathy during the treatment of chronic viral hepatitis: XI School of ophthalmologist. 2013. P. 173–178 (in Russian)].
17. Hezode C., Forestier N., Dusheiko G. et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection // N Engl J Med. 2009. Vol. 360 (18). P. 1839–1850, doi: 10.1056/NEJMoa0807650.
18. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). СПб.: Левша, 2003. 120 с. [Brzesky V.V., Somov E.E. Corneal conjunctival xerosis (diagnostics, clinics, treatment). SPb.: Levsha, 2003. 120 p. (in Russian)].
19. Обрубов С.А., Демидова М.Ю., Делягин М.В. и др. Патология глаз при хронических воспалительных заболеваниях кишечника у детей // Рос. вест. перинатол. и педиатр. 2008. № 4. С. 73–77 [Obrubov S.A., Demidova M.Yu., Delyagin V.M. et al. Eye pathology in chronic inflammatory bowel diseases in children // Russ Bulletin of Perinatol and Pediatr. 2008. Vol. 4. P. 73–77 (in Russian)].
20. Майчук Д.Ю. Патогенетическое обоснование лечения и профилактики вторичных нарушений слезообразования: Автореф. дис. … д.м.н. М., 2005. 10 с. [Maichuk D.Yu. Pathogenetic substantiation of treatment and prevention of secondary disorders of tear production: Avtoref. med. diss doct. M., 2005. 10 p. (in Russian)].
21. WHO. New recommendations in the updated WHO guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis [Electronic resource]. 2015. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/204452/5/WHO_HIV_2016.01_rus.pdf (дата обращения 31.05.2016).
22. Ковалевская М.А., Майчук Д.Ю., Бржеский В.В. Синдром «красного глаза». М., 2010. 108 с. [ Kovalevskaya M.A., Maichuk D.Yu., Brzesky V.V. «Red eye» Syndrome. M., 2010. 108 p. (in Russian)].
23. Филиппович Ю.Б. Основы биохимии. М.: Агар, 1999. 512 с. [Filippovich Yu.B. Fundamentals of Biochemistry. M: Agar, 1999. 512 p. (in Russian)].
Похожие статьи
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Читать дальше