.gif)
Цель данной работы: определить характеристики возникновения и прогрессирования ССГ у пациентов с ПОУГ в зависимости от стадии заболевания, режимов лечения и возраста пациентов.
Материал и методы
В итоговый протокол комбинированного аналитического многоцентрового когортного исследования, проведенного в период с января по май 2016 г. на 31 научно-клинической базе 4 стран (Беларусь, Казахстан, Россия, Узбекистан), были включены данные 530 человек (866 глаз; женщин – 330, 62,3%, мужчин – 200, 37,3%), что составило 94,3% от общего числа полученных исследователями анкет. Исключенные анкеты содержали ошибки вследствие дублирования данных и неверной трактовки критериев включения/исключения. Основную группу составили 398 пациентов, страдающих ПОУГ, группу сравнения – 132 человека без признаков глаукомного процесса. Для заполнения базы данных были использованы лицензированные персонализированные возможности технологии Google и Microsoft (США) с предварительной кодировкой результатов для исключения нарушения норм действующего законодательства. Участие пациентов в исследовании было подтверждено их письменным согласием.Ретроспективный компонент исследования включал изучение анамнеза заболевания от момента установления диагноза. Во всех случаях диагноз был установлен в соответствии с системой дифференциальной диагностики заболеваний и подтвержден специальными методами исследования. Стадия глаукомы на момент первичного диагностирования заболевания устанавливалась по данным медицинской документации (результаты тонометрии, офтальмоскопии и разных видов периметрии). На момент включения в исследование проводилась дополнительная документальная верификация стадии заболевания (согласно действующей классификации глаукомы) с дополнительным измерением уровня ВГД (тонометрия по Маклакову грузом 10 г), исследованием морфометрических и функциональных показателей. Все клинические исследования, подразумевающие измерение офтальмотонуса, на момент включения в исследование проводились в интервале от 9.00 до 12.00. Степень компенсации офтальмотонуса была рассчитана согласно официальным рекомендациям Российского глаукомного общества, в которых приведены оптимальные характеристики верхних границ офтальмотонуса у больных глаукомой на фоне лечения [10, 11].
Специальные пробы и тесты для оценки наличия и степени выраженности ССГ включали определение времени разрыва слезной пленки (ВРСП) (проба Норна) и определение величины суммарной слезопродукции (тест Ширмера), окраску витальным красителем лиссаминовым зеленым (с оценкой по шкале Oxford), определение индекса патологии поверхности глаз (Ocular Surface Disease Index, OSDI). Инвазивные исследования глазной поверхности проводились в течение одного исследования, с интервалами от 15 мин и более.
Критерии включения в основную группу: пациенты европеоидной расы с начальной, развитой или далеко зашедшей стадиями ПОУГ, с длительностью заболевания не менее 6 мес. на момент финального осмотра; возраст пациентов – от 40 до 89 лет; клиническая рефракция – ± 6,0 диоптрий, астигматизм – ± 3,0 диоптрии. На момент финального обследования пациенты могли получать любую антиглаукомную гипотензивную терапию или не получать ее по причине удачно выполненной антиглаукомной операции.
Критерии исключения: пациенты с любой другой формой ПОУГ и клинической рефракцией, нежели указано выше; выраженные помутнения оптических сред, затрудняющие использование морфометрических или периметрических методов исследования или приводящие к неправильной трактовке их результатов; пациенты с любыми другими заболеваниями сетчатки (например, возрастная макулодистрофия, «сухая» форма (начиная со 2-й стадии по классификации AREDS (2001)), состояния после окклюзий и осложнений диабетической ретинопатии, «влажная» форма макулодистрофии, в т. ч. на фоне интравитреальных инъекций препаратами – ингибиторами ангиогенеза и др.); пациенты с травмами и заболеваниями органа зрения в анамнезе, затрудняющими проведение тонометрии; пациенты после проведенной интракапсулярной экстракции катаракты, «классической» экстракапсулярной экстракции катаракты или факоэмульсификации, прошедших с осложнениями и в случае наличия послеоперационного астигматизма более ±3,0 диоптрий; пациенты с любой формой отслойки сетчатки (оперированная или неоперированная); пациенты с общими (системными) заболеваниями, требующими гормональной терапии, как это принято согласно методике проведения клинических исследований (https://clinicaltrials.gov).
Методы статистического анализа
Обработка полученных данных проводилась одним исследователем с использованием программы Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США), с последующей системной проверкой полученных результатов и обсуждением двумя другими исследователями в независимом режиме. Приводимые параметры, имеющие нормальное распределение, представлены в формате М±m, где М – среднее значение, m – стандартная ошибка среднего значения. Распределение количественных параметров приведено в соответствии с W-критерием Шапиро – Уилка. Параметры, имеющие распределение, отличное от нормального, представлены в формате Мe (Q25%; Q75%), где Мe – медиана, а Q25% и Q75% – квартили. При нормальном распределении параметров для сравнения двух независимых групп или повторных внутригрупповых изменений использовался t-критерий Стьюдента. В случае отличного от нормального распределения параметров при сравнении нескольких независимых выборок использовался анализ для попарного сравнения двух независимых выборок – Z-аппроксимация U-критерия Манна – Уитни, для повторных внутригрупповых сравнений применялась Z-аппроксимация T-критерия Вилкоксона. Для проверки равенства медиан нескольких выборок применяли H-критерий Краскела – Уоллеса. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался <0,05. Для проведения многомерной классификации данных и деления совокупности объектов на однородные группы был использован кластерный анализ с применением метода k-средних.Результаты
На момент финального обследования медиана возраста пациентов основной группы составила 68,45 (62,7; 74,5) года, в группе сравнения – 60,9 (52,00; 68,8) года (p<0,001). Гендерных различий в основной и контрольной группах не установлено (табл. 1). Возраст пациентов с глаукомой на момент диагностирования заболевания составил 63,60 (57,20; 69,20) года, средняя длительность заболевания – 4,00 (2,00; 6,60) года.
На этапе заключительного обследования начальная стадия заболевания диагностирована у 215 больных (50,2%), развитая – у 164 (38,3%), далеко зашедшая – у 49 (11,5%).
Одним из ключевых моментов, определяющих выбор стартовой медикаментозной терапии глаукомы и влияющих на коррекцию и смену гипотензивного режима, является, наряду с морфофункциональными характеристиками зрительного анализатора, уровень офтальмотонуса и его соответствие рекомендованным значениям. В свою очередь это прямо или косвенно может определять интенсивность негативного воздействия медикаментов на прероговичную слезную пленку, а значит, и на особенности формирования картины ССГ. В предыдущих исследованиях неоднократно демонстрировалось, что на момент обнаружения болезни уровень ВГД статистически достоверно варьирует в зависимости от стадии заболевания [12–22]. Уровень ВГД на момент обнаружения глаукомы в настоящем исследовании также достоверно отличался в зависимости от стадии (от 27 до 30 мм рт. ст., p<0,001), на фоне проводимого лечения к моменту финального обследования офтальмотонус статистически значимо снизился (p<0,001). Однако, исходя из рекомендованных в «Национальном руководстве по глаукоме для практикующих врачей» значений офтальмотонуса в зависимости от стадии заболевания, доля лиц с достигнутыми «целевыми показателями» составила для начальной глаукомы 95,9%, для развитой – 74,1%, для далеко зашедшей – лишь 36,0% [11].
На момент финального исследования у всех пациентов с глаукомой использовались 44 различных режима лечебных мероприятий, которые состояли из одного или нескольких компонентов: бета-блокаторы (ББ), аналоги простагландинов (ПГ), ингибиторы карбоангидразы (ИКА), холиномиметики (ХМ) в виде глазных капель; лазерное (трабекулопластика) или хирургическое (синустрабекулэктомия) лечение в анамнезе.
Анализ функциональных показателей слезы продемонстрировал, что у лиц основной группы значения изучаемых параметров были статистически значимо ниже, чем в контрольной группе. С учетом исходных различий в возрастных характеристиках лиц с ПОУГ и в группе сравнения, возраст-ассоциированного характера ССГ и с целью корректного сравнения количественных и качественных показателей все пациенты были разделены на возрастные подгруппы по декадам жизни (41–50, 51–60 лет и т. д.).
Показатель суммарной слезопродукции (тест Ширмера) у пациентов с глаукомой был снижен в сравнении с лицами без признаков заболевания (12,40±0,28 и 15,58±0,45 мм соответственно). Подобная закономерность прослеживалась во всех возрастных группах, достигая статистически значимых различий у лиц 41–50 и 61–70 лет (p<0,05) (рис. 1).
Различия между основной и контрольной группами сохранялись как среди мужчин, так и среди женщин после стратификации исследуемых групп по полу, при этом внутри групп гендерных различий по результатам теста Ширмера не отмечено (p>0,05).
Среднее значение ВРСП у пациентов с глаукомой также оказалось сниженным в сравнении с показателем в контрольной группе (7,34±0,15 и 9,86±0,29 с соответственно). Во всех возрастных подгруппах различия были статистически значимы (рис. 2).
Одним из тестов, направленных на объективизацию диагностики роговично-конъюнктивального ксероза, является использование витальных красителей (флюоресцеина натрия, бенгальского розового, лиссаминового зеленого). Степень тяжести эпителиопатии, ассоциированной с ССГ, оценивается в баллах и позволяет количественно оценить степень выраженности повреждения. Важной диагностической особенностью лиссаминового зеленого является то, что он окрашивает главным образом клетки с поврежденной мембраной и/или безжизненные клетки, являясь наиболее информативным диагностическим красителем. Как видно из таблицы 2, интенсивность окрашивания в обеих изучаемых группах увеличивается с возрастом, при этом выявляемая степень тяжести поражения статистически значимо выше во всех возрастных группах, за исключением лиц 41–50 лет.
Еще одним интегральным показателем, который признан стандартизированным документом и разработан для оценки субъективного состояния глазной поверхности и степени выраженности ССГ, служит опросник OSDI (англ. Ocular Surface Disease Index, индекс заболевания глазной поверхности). Согласно результатам исследования, симптомы зрительного дискомфорта, характерные для ССГ, чаще встречались у пациентов с глаукомой в каждой из возрастных групп. Различия достигали статистической значимости у лиц 41–50, 51–60 и 61–70 лет.
Любопытными представляются результаты анализа частоты встречаемости жалоб, характерных для ССГ, у лиц различного возраста. В общей популяции (контрольная группа) этот показатель имеет возраст-ассоциированный характер, достигая максимума у лиц старше 80 лет (87,5% опрошенных), что соотносится с представлениями о прогрессирующем ухудшении состояния прероговичной слезной пленки как проявлении физиологического старения. А вот среди глаукомных больных наиболее часто подобные жалобы предъявляют лица в возрасте 41–50 лет (88,9% больных), значительно превосходя результаты в старших возрастных группах. В последующих декадах жизни динамика данного показателя приобретает привычный возраст-зависимый вид. В целом доля лиц с признаками ССГ, имеющих глаукому, более чем на 23% превышает результат в группе сравнения (табл. 3).
Не установлено влияния стадии глаукомного процесса на результаты пробы Ширмера и ВРСП у пациентов основной группы. В то же время присутствует тенденция к увеличению степени прокрашивания эпителия передней поверхности глаза с прогрессированием заболевания. Выраженная эпителиопатия (≥2 баллов по шкале Oxford) у пациентов с далеко зашедшей стадией встречается на 14% чаще, чем у больных с начальной стадией заболевания (табл. 4).
Изучена взаимосвязь степени выраженности клинических проявлений ССГ и режимов местной гипотензивной терапии у пациентов с глаукомой. Для анализа использованы наиболее популярные режимы медикаментозной терапии: монотерапия ББ, монотерапия ПГ, сочетание ББ+ПГ, сочетание ББ+ИКА, комбинация ББ+ПГ+ИКА. С учетом предполагаемого влияния длительности инстилляций на выраженность ССГ, а также ранее полученных данных, касающихся продолжительности использования различных режимов гипотензивной терапии от старта до их коррекции или смены все пациенты были разделены исходя из анамнестических данных на две подгруппы: со сроком существования болезни 0,5–2 года и от 2 до 4 лет [23].
Данные по первой из указанных групп представлены графически на рисунках 3–5, характеризующих основные функциональные параметры (тест Ширмера и проба Норна) и показатель OSDI в зависимости от возраста исследуемых. Очевидно, что наибольшее угнетение суммарной слезопродукции и нарушение ВРСП соответствуют режиму с максимальным количеством инстилляций (ББ+ПГ+ИКА). Значительное нарушение данных показателей отмечено и на фоне использования комбинации ББ+ПГ. Любопытно, что эти результаты в отдельных возрастных группах вступают в диссонанс с субъективно оцениваемым индексом OSDI. Так, у лиц в возрасте 51–60 и 71–80 лет наибольшее количество жалоб отмечалось на фоне монотерапии аналогами простагландинов.
Схожая ситуация наблюдается у лиц с длительностью заболевания 2–4 года. Гипотензивный режим, включающий сочетание препаратов трех групп с максимальным количеством инстилляций в течение суток, характеризовался наиболее выраженным угнетением функциональных показателей слезы и прероговичной слезной пленки. Значительная выраженность проявлений ССГ также ассоциировалась с комбинацией ББ+ПГ.
Наконец, проанализирована зависимость проявлений ССГ от количества инстилляций гипотензивных препаратов. Следует отметить, что начальная, развитая и далеко зашедшая стадии глаукомы объяснимо отличались по количеству используемых препаратов и кратности их использования. Показатель OSDI оказался статистически значимо выше в продвинутых стадиях заболевания в сравнении с начальной глаукомой. В свою очередь, разница в субъективной симптоматике ССГ между развитой и далеко зашедшей стадиями не достигала статистической значимости (табл. 5).
Заключение
Комбинированное аналитическое многоцентровое когортное исследование по изучению развития и прогрессирования ССГ у пациентов с разными стадиями глаукомы было проведено на 31 клинической базе в 4 странах СНГ (Беларусь, Казахстан, Россия, Узбекистан) с привлечением 38 специалистов, что по праву позволяет отнести эту работу к одной из крупнейших на постсоветском пространстве, выполненных и опубликованных в последнее десятилетие.В рамках исследования у лиц с глаукомой установлены уменьшение слезопродукции, снижение стабильности слезной пленки, изменение клеток бульбарной конъюнктивы и определено большее количество жалоб (по опроснику OSDI) по сравнению с данными контрольной группы. Сравнительный анализ проводился в соответствующих возрастных когортах, сформированных по декадам жизни, что позволило избежать возможных проблем, связанных с различиями в среднем возрасте лиц основной и контрольной групп. Показано, что среди лиц, больных глаукомой, в сравнении с показателем в общей популяции, в возрастных группах 51–60, 61–70 и 71–80 лет клинические проявления ССГ встречаются чаще на 9,5%, 27,8% и 5,2% соответственно.
Подтверждена значимость функциональных методов диагностики ССГ. Стабильность прероговичной слезной пленки во всех возрастных категориях у больных с глаукомой была статистически значимо меньше, чем у лиц из группы сравнения (p<0,05). Оценка продукции слезной жидкости (тест Ширмера) продемонстрировала снижение данного показателя у глаукомных больных по сравнению с контрольной группой, с достижением статистически значимых различий в возрастных подгруппах 41–50 и 61–70 лет (p<0,05). Частота и степень выраженности повреждений эпителия бульбарной конъюнктивы и роговицы, определяемые при использовании витального красителя лиссаминового зеленого, у лиц на фоне медикаментозной терапии глаукомы были выше (p<0,05). Не установлено корреляции между степенью выраженности проявлений ССГ по результатам «классических» тестов (Ширмера и ВРСП) и стадией глаукомы, что может служить подтверждением предположения об отсутствии патогенетической связи непосредственно глаукомного процесса с развитием ССГ.
Степень выраженности объективных симптомов ССГ зависит от режима медикаментозной терапии. Наибольшее угнетение показателей слезопродукции и стабильности прероговичной слезной пленки характерно для максимальных режимов (два и более препаратов), сопровождающихся наибольшей кратностью инстилляций в течение суток. Интенсивность жалоб на этапе финального обследования прямо пропорциональна длительности медикаментозной терапии глаукомы.
Полученные данные с определенностью позволяют говорить о необходимости учитывать возможные перспективы развития и прогрессирования ССГ при планировании стратегии медикаментозного лечения глаукомы. Это позволит минимизировать степень дискомфорта, улучшить качество жизни, комплаентность данной категории больных и в конечном итоге обеспечить более качественную и эффективную терапию основного заболевания.
