Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
6424
30 января 2014
Резюме В статье обсуждаются механизмы и факторы риска развития сухой формы возрастной макулярной дегенерации. Автор проводит сравнительный обзор результатов исследований эффективности имеющихся в настоящий момент препаратов с антиоксидантным действием для лечения и профилактики сухой формы ВМД.
В статье обсуждаются механизмы и факторы риска развития сухой формы возрастной макулярной дегенерации. Автор проводит сравнительный обзор результатов исследований эффективности имеющихся в настоящий момент препаратов с антиоксидантным действием для лечения и профилактики сухой формы ВМД.
Ключевые слова: ВМД, антиоксиданты, лютеин, зеаксантин.
Abstract
Age-related macular degeneration. Treatment of the dry form of AMD
A.S. Izmailov
FGBU MNTK Eye Microsurgery of Rosmedtechnology
named after acad. Fedorov S.N., S.-Petersburg
In the article mechanisms and risk factors of dry form of AMD are discussed. Author carries out a comparative analysis of clinical research results of effectiveness of antioxidants for treatment and prophylaxis of dry form of AMD.
Key words: AMD, antioxidants, lutein, zeaxanthin.
Эпидемиологические исследования последних десятилетий выявили основные факторы риска возникновения возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Установлено, что это заболевание в значительной степени генетически детерминировано. Так, при отсутствии дефектных генов (аллели CFH, ARMS2) среди людей в возрасте 85 лет и старше частота развития поздней ВМД не превышает 5% [22].
Однако факторы внешней среды также способны влиять на развитие возрастных изменений центральных отделов сетчатки. Например, курение увеличивает частоту возникновения поздних стадий ВМД в 2,5–4 раза, причем неблагоприятное воздействие этого фактора обладает выраженным дозозависимым эффектом [23]. При наличии генетических факторов риска CFH вероятность развития ВМД среди некурящих людей возрастает в 12,5 раза, тогда как у курильщиков – в 35 раз [22].
Таким образом, имеются основания полагать, что модификация неблагоприятных факторов внешней среды (рациональное питание, отказ от курения, солнцезащитные очки), в т. ч. и адекватное медикаментозное лечение способны уменьшить вероятность развития ВМД.
Однако следует признать, что консервативная терапия при сухой (неэкссудативной) форме ВМД – один из наиболее противоречивых разделов современной офтальмологии. С одной стороны, отечественными офтальмологами накоплен большой опыт успешного применения патогенетически ориентированной так называемой «антидистрофической» терапии в виде различного рода препаратов, периокулярные инъекции которых нашли широчайшее распространение в лечебных учреждениях страны. С другой стороны, подавляющее большинство проведенных исследований пользы подобного рода терапии не соответствует требованиям доказательной медицины, ее клиническая эффективность не подтверждена, поэтому в клиниках Америки и Европы такая терапия не применяется.
Термин «доказательная медицина» предполагает использование в клинической практике диагностических, профилактических и лечебных мероприятий, эффективность и безопасность применения которых подтверждена. В современной медицинской науке принято выделять следующие категории убедительности доказательности исследований [9]:
I – основывающиеся на результатах тщательно спланированных, рандомизированных контролируемых исследований, мета-анализах или систематизированных обзорах (наиболее высокий уровень доказательности);
II – основанные на результатах когортных исследований или исследований по типу «случай – контроль»;
III – нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов или выработка экспертами соглашения по конкретной проблеме.
Категории убедительности доказательств являются хорошим подспорьем практическому врачу в оценке терапевтических возможностей традиционных и новых методов лечения, поэтому дальнейшее рассмотрение материала будет основываться на исследованиях I и II уровней убедительности доказательств.
Минералы и антиоксиданты
В течение многих лет антиоксиданты назначались при ВМД исходя из теоретических представлений о том, что под воздействием активного синего света в фоторецепторах сетчатки возникает оксидативный стресс и накапливаются свободные радикалы, оказывающие разрушительное действие на структуры глазного дна. В соответствии с этим предполагалось, что назначение антиоксидантов (витамины С и Е, бета-каротин, минералы цинк, селен и марганец) может оказывать защитное действие на сетчатку. Позднее был опубликован ряд сообщений о том, что диета, богатая антиоксидантами, предупреждает развитие признаков ранней ВМД, однако роль пищевых антиоксидантов в первичной профилактике возрастных изменений сетчатки длительное время оставалась неясной.
В начале 1990-х гг. результаты плацебо-контролируемых исследований Eye Disease Case-Control Study (1993)1 и Baltimore Longitudinal Study (1994)2 подтвердили защитное действие высоких уровней витаминов А, С и Е, бета-каротина, цинка и селена в плазме крови на прогрессирование ВМД [2, 21]. В 1998 г. исследование Beaver Dam Eye Study3 (1700 пациентов, срок наблюдения 5 лет) продемонстрировало уменьшение риска возникновения крупных друз при употреблении высоких доз витамина Е, высокое содержание цинка в пище приводило к уменьшению частоты возникновения аномалий пигментного эпителия [20].
Исследование Age Related Eye Disease Study (AREDS, 1992–2001)4 – одно из наиболее крупных исследований эффективности профилактического лечения ВМД и катаракты, заслуживающее более детального рассмотрения. В исследование были вовлечены 11 клинических центров США, 4757 пациентов в возрасте 55–88 лет (в среднем – 69 лет), срок наблюдения составил 5 лет. Участники исследования были разделены на 4 группы: получавшие антиоксиданты, минералы, антиоксиданты + минералы и плацебо (табл. 1) [3].
Применительно к ВМД целью исследования AREDS явилось изучение влияния высоких доз антиоксидантов и минералов на остроту зрения и течение ВМД. Полученные результаты подтвердили защитное действие высоких доз антиоксидантов и минералов при 3 и 4 уровнях тяжести ВМД по классификации AREDS5 (рис. 1, 2).
В течение 5-летнего срока наблюдения отмечено уменьшение риска развития далеко зашедшей стадии ВМД: на 17% в группе пациентов, получавших лечение антиоксидантами, на 21% – у получавших преимущественно препараты на основе минералов, на 25% – в группе получавших антиоксиданты и минералы по сравнению с плацебо-контролем. Применение комбинированной терапии на 19% сократило количество случаев снижения остроты зрения на 3 строчки (15 букв) по таблице ETDRS. На основании результатов исследования комбинированная схема лечения AREDS (3-я группа) была рекомендована к широкому клиническому применению при промежуточной стадии ВМД или любой стадии заболевания на лучшем глазу при наличии далеко зашедшей ВМД на парном глазу.
Несколько позднее популяционное исследование Rotterdam Study (2005)6 с участием 4170 пациентов с наличием крупных друз в макуле также подтвердило эффективность комбинированной схемы лечения AREDS в предупреждении прогрессирования ВМД, снижение риска развития поздней стадии заболевания составило 35% [19].
В протоколе AREDS № 13 [7] проанализированы побочные эффекты лечения. В 12% случаев отмечено уменьшение смертности по сравнению с контролем среди лиц, получавших высокие дозы цинка в сочетании с антиоксидантами или без них. Хотя уровни смертности в группах контроля и лечения существенно не отличались, и у пациентов наблюдалась хорошая переносимость исследуемых препаратов, был зарегистрирован ряд нежелательных явлений при назначении высоких доз антиоксидантов и минералов. Назначение бета-каротина увеличивало риск развития рака легких у курильщиков, в связи с чем комбинированная схема лечения AREDS не была рекомендована для данной категории больных. Кроме того, существуют данные, что назначение высоких доз бета-каротина не только не уменьшает, но даже увеличивает риск развития неоваскулярной ВМД. Причем данная зависимость прослеживается не только у курильщиков, но и у никогда не куривших людей [16]. Прием витамина Е приводил к учащению сердечных приступов у больных сахарным диабетом, а цинка в высоких дозах – к росту случаев госпитализации у пациентов с болезнями мочеполовой системы [7].
Вследствие низкой вероятности прогрессирования изменений сетчатки (рис. 3) и потенциального риска возникновения побочных эффектов исследователи AREDS не рекомендовали применение лекарственной терапии, содержащей бета-каротин, витамин Е и цинк в высоких дозах при начальной ВМД или отсутствии возрастных изменений сетчатки [3].
При анализе данных систематического обзора и метаанализе 9 проспективных когортных исследований и 3 крупных рандомизированных исследований E.W.Chong et al. (2007) установили невыраженный эффект лечения либо его отсутствие от применения витаминов А, С и Е, цинка, альфа-, бета-каротина, бета-криптоксантина и ликопена при начальной стадии ВМД.
Каротиноиды – природные органические пигменты, синтезируемые бактериями, грибами, водорослями, кораллами и растениями. Эти вещества придают окраску большинству оранжевых или красных овощей и фруктов. В природе обнаружено более 600 каротиноидов, 34 из них выделены в сыворотке крови человека и оказывают ряд благоприятных эффектов на организм. Только два из них – лютеин и зеаксантин определяются в сетчатке. Эти желтые пигменты макулы выполняют функции «солнцезащитных очков» сетчатки, предотвращают окисление триглицеридов и холестерина и являются протекторами перекисного окисления липидов клеточных мембран. Зеаксантин может образовываться в сетчатке из лютеина, но лютеин не синтезируется в организме человека. Оба вещества поступают в него с пищей, в основном при употреблении овощей и фруктов.
К настоящему времени накоплено большое количество данных, свидетельствующих об увеличении частоты развития ВМД при снижении содержания лютеина и зеаксантина в плазме крови человека. Например, исследование Eye Disease Control Study (1993)7 подтвердило высокодостоверную (p=0,0001) взаимосвязь между распространенностью ВМД и уровнем лютеина и зеаксантина в плазме крови. При их низких концентрациях риск развития неоваскулярных поражений возрастал на 70% и выше [2]. Та же исследовательская группа доказала, что риск развития тяжелых стадий ВМД достоверно снижается на 43% у лиц, в большом количестве потребляющих овощи и фрукты (6 мг лютеина и зеаксантина в день) [15]. Крупное популяционное исследование POLA study (2006)8, выполненное на 899 испытуемых, выявило высокодостоверную взаимосвязь между высоким содержанием лютеина и зеаксантина в плазме крови и снижением частоты ВМД [8]. Аналогичные данные (женщины моложе 75 лет, промежуточная стадия ВМД) были получены в исследовании CAREDS (2006)9 [10]. Высокое содержание лютеина и зеаксантина в пище (3–6 мг/сут.) по сравнению с группой низкого потребления каротиноидов (0,5–0,8 мг/сут.) снижало риск развития ВМД на 43–57% [10, 15].
В работе P. Bernstein et al. (2002) по результатам рамановской спектроскопии зарегистрировано уменьшение средней концентрации лютеина и зеаксантина на 32% в макулярной области у лиц с проявлениями ВМД по сравнению с контролем (пожилые люди, употребляющие мало овощей и фруктов). Назначение пациентам с проявлениями ВМД и снижением концентрации макулярных пигментов пищевых добавок с лютеином (>4 мг в день) позволило нормализовать содержание лютеина в макуле [5]. Возможность увеличения оптической плотности макулярных пигментов на фоне приема высоких доз лютеина (12 мг) и зеаксантина (0,6 мг) подтверждена в 3-летнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с двойным слепым контролем CARMA (2006)10 (рис. 4) [11].
Аналогичные результаты представила исследовательская группа LUNA (2007)11 [18]. Помимо постепенного увеличения оптической плотности макулярных пигментов на фоне приема 12 мг лютеина и 1 мг зеаксантина (Окувайт Лютеин производства компании Bausch & Lomb) сохранялась положительная динамика в отношении оптической плотности пигмента в ближайшие сроки после прекращения приема исследуемого препарата (рис. 5).
Наиболее крупное исследование терапевтического потенциала каротиноидов при сухой форме ВМД – недавно завершенное рандомизированное клиническое исследование AREDS 2 (2006–2012), основанное на 5-летнем наблюдении 4203 пациентов с сухой формой ВМД (билатеральные крупные друзы в макуле или крупные друзы на исследуемом глазу в сочетании с поздней ВМД на парном глазу). В отличие от других ранее выполненных рандомизированных исследований AREDS 2 подтвердило эффективность лютеина (10 мг) и зеаксантина (2 мг) в профилактике прогрессирования ВМД, а также допустимость замещения каротиноидами небезопасного для курильщиков бета-каротина в стандартной рецептуре AREDS. При этом риск развития поздних стадий ВМД несколько снизился (с 34% до 30%, p=0,02). Предполагается, что 25 мг цинка в сутки – максимально возможный уровень абсорбции, поэтому AREDS 2 изучило возможность сокращения дозы цинка с 80 до 25 мг в сутки. Это не привело к увеличению частоты возникновения поздних стадий ВМД и позволило уменьшить риск появления побочных эффектов лечения [4].
Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)
Известно, что атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания в значительной степени связаны с избыточным потреблением жирной пищи, богатой насыщенными жирными кислотами животного происхождения. Наличие ВМД у пациента сопряжено с повышенным риском развития инфаркта миокарда. С учетом сходного патогенеза ВМД и сердечно-сосудистых заболеваний есть основания предполагать, что рациональное питание может предупредить развитие возрастных изменений сетчатки.
Полиненасыщенные омега-3 жирные кислоты (омега-3 ПНЖК) – альфа-линоевая кислота (короткоцепочечные омега-3 жирные кислоты), а также докозагексаеновая и эйкозапентаеновая жирные кислоты (длинноцепочечные омега-3 ПНЖК) обнаруживаются в наружных сегментах палочек и колбочек, обладают противовоспалительными свойствами, препятствуют апоптозу клеток и патологическому ангиогенезу, участвуют в конформационных изменениях родопсина, уменьшают накопление липофусцина в пигментном эпителии сетчатки и липидных депозитов в мембране Бруха. Ряд эпидемиологических исследований подтвердил, что высокое потребление жиров животного происхождения сопряжено с риском развития далеко зашедших стадий ВМД. В свою очередь потребление рыбы один-два раза в неделю приводит к сокращению риска развития неоваскулярной ВМД, а также перехода билатеральных друз в географическую атрофию пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя [13, 14].
Недавно завершенное крупное рандомизированное клиническое исследование AREDS 2 (2006–2012) продемонстрировало отсутствие профилактического эффекта при ВМД от назначения пищевых добавок, содержащих омега-3 жирные кислоты [4]. Возможным объяснением данного результата могут быть как действительное отсутствие терапевтического эффекта, так и неучтенное исследователями влияние прочих факторов (особенности диеты, соотношение насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в рационе, биологическая доступность пищевых добавок и т. д.). С учетом приведенных выше результатов эпидемиологических исследований имеются основания рекомендовать пациентам старшей возрастной группы дополнить недельный пищевой рацион 1–2-кратным приемом рыбы.
Перспективы лечения сухой ВМД
Перспективы консервативного лечения сухой ВМД не исчерпываются применением минералов и антиоксидантов, клиническая эффективность применения которых подтверждена многоцентровыми исследованиями. Наблюдательные эпидемиологические исследования, сообщения отдельных авторов и групп исследователей свидетельствуют о большом потенциале самых разных биологических добавок в профилактике возрастных изменений сетчатки.
Эпидемиологические данные подтверждают дефицит витамина D в плазме крови среди пациентов с неоваскулярной ВМД. Согласно результатам лабораторных исследований, наблюдаются снижение уровня провоспалительного цитокина TNF-альфа, восстановление нормальной структуры фоторецепторов глаз мышей на фоне приема повышенных доз витамина D. Для нормальной функции сетчатки имеют большое значение ряд других витаминов (А, B6 и В12), оптимальные концентрации и терапевтические возможности которых продолжают изучаться. Выраженные антиоксидантные свойства присущи антоцианозидам и биофлавоноидам, которые уменьшают ломкость капилляров и улучшают состояние соединительной ткани. Большие надежды связываются с применением при ВМД системной энзимотерапии (вобензим) и пептидных биорегуляторов (ретиналамин, кортексин), однако налицо дефицит плацебо-контролируемых клинических исследований эффективности подобных препаратов. Также противоречивы сообщения о профилактическом действии аспирина в профилактике ВМД.
На последнем конгрессе EURETINA (2013) были представлены положительные результаты многоцентрового плацебо-контролируемого исследования II фазы MAHALO Study (2013)12 по ежемесячному применению интравитреальных инъекций лампализумаба (моноклональное тело – ингибитор фактора D системы комплемента) производства фирмы Genentech (США) при сухой ВМД. Препарат зарекомендовал себя как безопасный. Лечебный эффект лампализумаба определялся с 6 мес. от начала лечения, к 18 мес. уменьшение частоты прогрессирования географической атрофии составило 20,4% (p<0,005) [1]. Планируется III фаза исследования препарата.
Таким образом, на сегодняшний день в профилактике возникновения и развития ВМД подтверждена эффективность приема каротиноидов (лютеина (10–12 мг), зеаксантина (1–2 мг)), витаминов С и Е, оксида цинка (10–20 мг) и селена (40 мг).
1 Eye Disease Case-Control Study – глазные заболевания, исследование по типу «случай – контроль» (США)
2 Baltimore Longitudinal Study – продольное исследование (Baltimore, Maryland, США)
3 Beaver Dam Eye Study – исследование глаза (Beaver Dam, Wisconsin, США)
4 Age Related Eye Disease Study (AREDS) – исследование возрастного заболевания глаза. Спонсировано Национальным глазным институтом США. Препараты сравнения были произведены и представлены в рамках исследовательского соглашения компанией Bausch & Lomb
5 Age Related Eye Disease Study (AREDS) – исследование возрастного заболевания глаза. Спонсировано Национальным глазным институтом США. Препараты сравнения были произведены и представлены в рамках исследовательского соглашения компанией Bausch & Lomb
6 Rotterdam Study – исследование Rotterdam (Нидерланды)
7 Eye Disease Control Study – контрольное исследование заболеваний глаза (США)
8 Pathologies Oculaires Liées á l'Age (POLA) – исследование патологии глаз, связанной с возрастом (Франция)
9 Carotenoids in Age-Related Eye Disease Study (CAREDS) – каротиноиды в исследовании глазного заболевания, связанного с возрастом (США)
10 Carotenoids and co-antioxidants in Age-Related Maculopathy (CARMA) – каротиноиды и ко-антиоксиданты при связанной с возрастом макулопатии (Ирландия)
11 LUtein Nutrition effects measured by Auto-fluorescence (LUNA) – эффект добавления в питание лютеина, измеряемый аутофлюоресценцией (Германия)
12 MAHALO Study – исследование 2 фазы эффективности лампанизумаба при сухой форме ВМД.
Литература
1. McNamara D. Lampalizumab Appears Safe for Dry Macular Degeneration. - 2013. - URL: http://www.medscape.com/viewarticle/811878 (дата обра-щения: 02/11/2013).
2. Antioxidant status and neovascular age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group // Arch Ophthalmol. 1993. Vol. 111. № 1. P. 104–109.
3. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8 // Arch Ophthalmol. 2001. Vol. 119. № 10. P. 1417–1436.
4. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial // JAMA. 2013. Vol. 309. № 19. P. 2005–2015.
5. Bernstein P.S., Zhao D. Y., Wintch S. W. et al. Resonance Raman measurement of macular carotenoids in normal subjects and in age-related macular degeneration patients // Ophthalmology. 2002. Vol. 109. № 10. P. 1780–1787.
6. Chong E.W., Robman L. D., Simpson J. A. et al. Fat consumption and its association with age-related macular degeneration // Arch Ophthalmol. 2009. Vol. 127. № 5. P. 674–680.
7. Clemons T.E., Kurinij N., Sperduto R. D. Associations of mortality with ocular disorders and an intervention of high-dose antioxidants and zinc in the Age-Related Eye Disease Study: AREDS Report No. 13 // Arch Ophthalmol. 2004. Vol. 122. № 5. P. 716–726.
8. Delcourt C., Carriere I., Delage M. et al. Plasma lutein and zeaxanthin and other carotenoids as modifiable risk factors for age-related maculopathy and cataract: the POLA Study // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006. Vol. 47. № 6. P. 2329–2335.
9. Eccles M., Clapp Z., Grimshaw J. et al. North of England evidence based guidelines development project: methods of guideline development // BMJ. 1996. Vol. 312. № 7033. P. 760–762.
10. Moeller S.M., Parekh N., Tinker L. et al. Associations between intermediate age-related macular degeneration and lutein and zeaxanthin in the Carotenoids in Age-related Eye Disease Study (CAREDS): ancillary study of the Women's Health Initiative // Arch Ophthalmol. 2006. Vol. 124. № 8. P. 1151–1162.
11. Neelam K., Hogg R. E., Stevenson M. R. et al. Carotenoids and co-antioxidants in age-related maculopathy: design and methods // Ophthalmic Epidemiol. 2008. Vol. 15. № 6. P. 389–401.
12. SanGiovanni J.P., Agron E., Clemons T.E. et al. Omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acid intake inversely associated with 12-year progression to advanced age-related macular degeneration // Arch Ophthalmol. 2009. Vol. 127. № 1. P. 110–112.
13. SanGiovanni J.P., Chew E. Y., Agron E. et al. The relationship of dietary omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acid intake with incident age-related macular degeneration: AREDS report no. 23 // Arch Ophthalmol. 2008. Vol. 126. № 9. P. 1274–1279.
14. SanGiovanni J.P., Chew E.Y., Clemons T.E., Davis M.D. et al. The relation-ship of dietary lipid intake and age-related macular degeneration in a case-control study: AREDS Report No. 20 // Arch Ophthalmol. 2007. Vol 125. № 5. P. 671–679.
15. Seddon J.M., Ajani U. A., Sperduto R. D. et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group // JAMA. 1994. Vol. 272. № 18. P. 1413–1420.
16. Tan J.S., Wang J. J., Flood V. et al. Dietary antioxidants and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study // Ophthalmology. 2008. Vol. 115. № 2. P. 334–341.
17. Tan J.S., Wang J. J., Flood V. et al. Dietary fatty acids and the 10-year incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study // Arch Ophthalmol. 2009. Vol. 127. № 5. P. 656–665.
18. Trieschmann M., Beatty S., Nolan J. M. et al. Changes in macular pigment optical density and serum concentrations of its constituent carotenoids following supplemental lutein and zeaxanthin: the LUNA study // Exp Eye Res. 2007. Vol. 84. № 4. P. 718–728.
19. van Leeuwen R., Boekhoorn S., Vingerling J. R. et al. Dietary intake of antioxidants and risk of age-related macular degeneration // JAMA. 2005. Vol. 294. № 24. P. 3101–3107.
20. Van den Langenberg G.M., Mares-Perlman J.A., Klein R., Klein B.E. et al. Associations between antioxidant and zinc intake and the 5-year incidence of early age-related maculopathy in the Beaver Dam Eye Study // Am J Epidemiol. 1998. Vol. 148. № 2. P. 204–214.
21. West S., Vitale S., Hallfrisch J., Munoz B. et al. Are antioxidants or supplements protective for age-related macular degeneration? // Arch Ophthalmol. 1994. Vol. 112. № 2. P. 222–227.
22. Claver C. AMD Genetics. Effects of AMD-causing genes worst in smokers and those with poor diets // Eurotimes. 2012. Vol. 17. № 3. P. 28.
23. Delcourt C. Age-related macular degeneration // Modifiable risk factors for AMD./ Ed. by F. B. Loures: "Thea Portugal", 2010. P. 21–29.
Ключевые слова: ВМД, антиоксиданты, лютеин, зеаксантин.
Abstract
Age-related macular degeneration. Treatment of the dry form of AMD
A.S. Izmailov
FGBU MNTK Eye Microsurgery of Rosmedtechnology
named after acad. Fedorov S.N., S.-Petersburg
In the article mechanisms and risk factors of dry form of AMD are discussed. Author carries out a comparative analysis of clinical research results of effectiveness of antioxidants for treatment and prophylaxis of dry form of AMD.
Key words: AMD, antioxidants, lutein, zeaxanthin.
Эпидемиологические исследования последних десятилетий выявили основные факторы риска возникновения возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Установлено, что это заболевание в значительной степени генетически детерминировано. Так, при отсутствии дефектных генов (аллели CFH, ARMS2) среди людей в возрасте 85 лет и старше частота развития поздней ВМД не превышает 5% [22].
Однако факторы внешней среды также способны влиять на развитие возрастных изменений центральных отделов сетчатки. Например, курение увеличивает частоту возникновения поздних стадий ВМД в 2,5–4 раза, причем неблагоприятное воздействие этого фактора обладает выраженным дозозависимым эффектом [23]. При наличии генетических факторов риска CFH вероятность развития ВМД среди некурящих людей возрастает в 12,5 раза, тогда как у курильщиков – в 35 раз [22].
Таким образом, имеются основания полагать, что модификация неблагоприятных факторов внешней среды (рациональное питание, отказ от курения, солнцезащитные очки), в т. ч. и адекватное медикаментозное лечение способны уменьшить вероятность развития ВМД.
Однако следует признать, что консервативная терапия при сухой (неэкссудативной) форме ВМД – один из наиболее противоречивых разделов современной офтальмологии. С одной стороны, отечественными офтальмологами накоплен большой опыт успешного применения патогенетически ориентированной так называемой «антидистрофической» терапии в виде различного рода препаратов, периокулярные инъекции которых нашли широчайшее распространение в лечебных учреждениях страны. С другой стороны, подавляющее большинство проведенных исследований пользы подобного рода терапии не соответствует требованиям доказательной медицины, ее клиническая эффективность не подтверждена, поэтому в клиниках Америки и Европы такая терапия не применяется.
Термин «доказательная медицина» предполагает использование в клинической практике диагностических, профилактических и лечебных мероприятий, эффективность и безопасность применения которых подтверждена. В современной медицинской науке принято выделять следующие категории убедительности доказательности исследований [9]:
I – основывающиеся на результатах тщательно спланированных, рандомизированных контролируемых исследований, мета-анализах или систематизированных обзорах (наиболее высокий уровень доказательности);
II – основанные на результатах когортных исследований или исследований по типу «случай – контроль»;
III – нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов или выработка экспертами соглашения по конкретной проблеме.
Категории убедительности доказательств являются хорошим подспорьем практическому врачу в оценке терапевтических возможностей традиционных и новых методов лечения, поэтому дальнейшее рассмотрение материала будет основываться на исследованиях I и II уровней убедительности доказательств.
Минералы и антиоксиданты
В течение многих лет антиоксиданты назначались при ВМД исходя из теоретических представлений о том, что под воздействием активного синего света в фоторецепторах сетчатки возникает оксидативный стресс и накапливаются свободные радикалы, оказывающие разрушительное действие на структуры глазного дна. В соответствии с этим предполагалось, что назначение антиоксидантов (витамины С и Е, бета-каротин, минералы цинк, селен и марганец) может оказывать защитное действие на сетчатку. Позднее был опубликован ряд сообщений о том, что диета, богатая антиоксидантами, предупреждает развитие признаков ранней ВМД, однако роль пищевых антиоксидантов в первичной профилактике возрастных изменений сетчатки длительное время оставалась неясной.
В начале 1990-х гг. результаты плацебо-контролируемых исследований Eye Disease Case-Control Study (1993)1 и Baltimore Longitudinal Study (1994)2 подтвердили защитное действие высоких уровней витаминов А, С и Е, бета-каротина, цинка и селена в плазме крови на прогрессирование ВМД [2, 21]. В 1998 г. исследование Beaver Dam Eye Study3 (1700 пациентов, срок наблюдения 5 лет) продемонстрировало уменьшение риска возникновения крупных друз при употреблении высоких доз витамина Е, высокое содержание цинка в пище приводило к уменьшению частоты возникновения аномалий пигментного эпителия [20].
Исследование Age Related Eye Disease Study (AREDS, 1992–2001)4 – одно из наиболее крупных исследований эффективности профилактического лечения ВМД и катаракты, заслуживающее более детального рассмотрения. В исследование были вовлечены 11 клинических центров США, 4757 пациентов в возрасте 55–88 лет (в среднем – 69 лет), срок наблюдения составил 5 лет. Участники исследования были разделены на 4 группы: получавшие антиоксиданты, минералы, антиоксиданты + минералы и плацебо (табл. 1) [3].
Применительно к ВМД целью исследования AREDS явилось изучение влияния высоких доз антиоксидантов и минералов на остроту зрения и течение ВМД. Полученные результаты подтвердили защитное действие высоких доз антиоксидантов и минералов при 3 и 4 уровнях тяжести ВМД по классификации AREDS5 (рис. 1, 2).
В течение 5-летнего срока наблюдения отмечено уменьшение риска развития далеко зашедшей стадии ВМД: на 17% в группе пациентов, получавших лечение антиоксидантами, на 21% – у получавших преимущественно препараты на основе минералов, на 25% – в группе получавших антиоксиданты и минералы по сравнению с плацебо-контролем. Применение комбинированной терапии на 19% сократило количество случаев снижения остроты зрения на 3 строчки (15 букв) по таблице ETDRS. На основании результатов исследования комбинированная схема лечения AREDS (3-я группа) была рекомендована к широкому клиническому применению при промежуточной стадии ВМД или любой стадии заболевания на лучшем глазу при наличии далеко зашедшей ВМД на парном глазу.
Несколько позднее популяционное исследование Rotterdam Study (2005)6 с участием 4170 пациентов с наличием крупных друз в макуле также подтвердило эффективность комбинированной схемы лечения AREDS в предупреждении прогрессирования ВМД, снижение риска развития поздней стадии заболевания составило 35% [19].
В протоколе AREDS № 13 [7] проанализированы побочные эффекты лечения. В 12% случаев отмечено уменьшение смертности по сравнению с контролем среди лиц, получавших высокие дозы цинка в сочетании с антиоксидантами или без них. Хотя уровни смертности в группах контроля и лечения существенно не отличались, и у пациентов наблюдалась хорошая переносимость исследуемых препаратов, был зарегистрирован ряд нежелательных явлений при назначении высоких доз антиоксидантов и минералов. Назначение бета-каротина увеличивало риск развития рака легких у курильщиков, в связи с чем комбинированная схема лечения AREDS не была рекомендована для данной категории больных. Кроме того, существуют данные, что назначение высоких доз бета-каротина не только не уменьшает, но даже увеличивает риск развития неоваскулярной ВМД. Причем данная зависимость прослеживается не только у курильщиков, но и у никогда не куривших людей [16]. Прием витамина Е приводил к учащению сердечных приступов у больных сахарным диабетом, а цинка в высоких дозах – к росту случаев госпитализации у пациентов с болезнями мочеполовой системы [7].
Вследствие низкой вероятности прогрессирования изменений сетчатки (рис. 3) и потенциального риска возникновения побочных эффектов исследователи AREDS не рекомендовали применение лекарственной терапии, содержащей бета-каротин, витамин Е и цинк в высоких дозах при начальной ВМД или отсутствии возрастных изменений сетчатки [3].
При анализе данных систематического обзора и метаанализе 9 проспективных когортных исследований и 3 крупных рандомизированных исследований E.W.Chong et al. (2007) установили невыраженный эффект лечения либо его отсутствие от применения витаминов А, С и Е, цинка, альфа-, бета-каротина, бета-криптоксантина и ликопена при начальной стадии ВМД.
Каротиноиды – природные органические пигменты, синтезируемые бактериями, грибами, водорослями, кораллами и растениями. Эти вещества придают окраску большинству оранжевых или красных овощей и фруктов. В природе обнаружено более 600 каротиноидов, 34 из них выделены в сыворотке крови человека и оказывают ряд благоприятных эффектов на организм. Только два из них – лютеин и зеаксантин определяются в сетчатке. Эти желтые пигменты макулы выполняют функции «солнцезащитных очков» сетчатки, предотвращают окисление триглицеридов и холестерина и являются протекторами перекисного окисления липидов клеточных мембран. Зеаксантин может образовываться в сетчатке из лютеина, но лютеин не синтезируется в организме человека. Оба вещества поступают в него с пищей, в основном при употреблении овощей и фруктов.
К настоящему времени накоплено большое количество данных, свидетельствующих об увеличении частоты развития ВМД при снижении содержания лютеина и зеаксантина в плазме крови человека. Например, исследование Eye Disease Control Study (1993)7 подтвердило высокодостоверную (p=0,0001) взаимосвязь между распространенностью ВМД и уровнем лютеина и зеаксантина в плазме крови. При их низких концентрациях риск развития неоваскулярных поражений возрастал на 70% и выше [2]. Та же исследовательская группа доказала, что риск развития тяжелых стадий ВМД достоверно снижается на 43% у лиц, в большом количестве потребляющих овощи и фрукты (6 мг лютеина и зеаксантина в день) [15]. Крупное популяционное исследование POLA study (2006)8, выполненное на 899 испытуемых, выявило высокодостоверную взаимосвязь между высоким содержанием лютеина и зеаксантина в плазме крови и снижением частоты ВМД [8]. Аналогичные данные (женщины моложе 75 лет, промежуточная стадия ВМД) были получены в исследовании CAREDS (2006)9 [10]. Высокое содержание лютеина и зеаксантина в пище (3–6 мг/сут.) по сравнению с группой низкого потребления каротиноидов (0,5–0,8 мг/сут.) снижало риск развития ВМД на 43–57% [10, 15].
В работе P. Bernstein et al. (2002) по результатам рамановской спектроскопии зарегистрировано уменьшение средней концентрации лютеина и зеаксантина на 32% в макулярной области у лиц с проявлениями ВМД по сравнению с контролем (пожилые люди, употребляющие мало овощей и фруктов). Назначение пациентам с проявлениями ВМД и снижением концентрации макулярных пигментов пищевых добавок с лютеином (>4 мг в день) позволило нормализовать содержание лютеина в макуле [5]. Возможность увеличения оптической плотности макулярных пигментов на фоне приема высоких доз лютеина (12 мг) и зеаксантина (0,6 мг) подтверждена в 3-летнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с двойным слепым контролем CARMA (2006)10 (рис. 4) [11].
Аналогичные результаты представила исследовательская группа LUNA (2007)11 [18]. Помимо постепенного увеличения оптической плотности макулярных пигментов на фоне приема 12 мг лютеина и 1 мг зеаксантина (Окувайт Лютеин производства компании Bausch & Lomb) сохранялась положительная динамика в отношении оптической плотности пигмента в ближайшие сроки после прекращения приема исследуемого препарата (рис. 5).
Наиболее крупное исследование терапевтического потенциала каротиноидов при сухой форме ВМД – недавно завершенное рандомизированное клиническое исследование AREDS 2 (2006–2012), основанное на 5-летнем наблюдении 4203 пациентов с сухой формой ВМД (билатеральные крупные друзы в макуле или крупные друзы на исследуемом глазу в сочетании с поздней ВМД на парном глазу). В отличие от других ранее выполненных рандомизированных исследований AREDS 2 подтвердило эффективность лютеина (10 мг) и зеаксантина (2 мг) в профилактике прогрессирования ВМД, а также допустимость замещения каротиноидами небезопасного для курильщиков бета-каротина в стандартной рецептуре AREDS. При этом риск развития поздних стадий ВМД несколько снизился (с 34% до 30%, p=0,02). Предполагается, что 25 мг цинка в сутки – максимально возможный уровень абсорбции, поэтому AREDS 2 изучило возможность сокращения дозы цинка с 80 до 25 мг в сутки. Это не привело к увеличению частоты возникновения поздних стадий ВМД и позволило уменьшить риск появления побочных эффектов лечения [4].
Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)
Известно, что атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания в значительной степени связаны с избыточным потреблением жирной пищи, богатой насыщенными жирными кислотами животного происхождения. Наличие ВМД у пациента сопряжено с повышенным риском развития инфаркта миокарда. С учетом сходного патогенеза ВМД и сердечно-сосудистых заболеваний есть основания предполагать, что рациональное питание может предупредить развитие возрастных изменений сетчатки.
Полиненасыщенные омега-3 жирные кислоты (омега-3 ПНЖК) – альфа-линоевая кислота (короткоцепочечные омега-3 жирные кислоты), а также докозагексаеновая и эйкозапентаеновая жирные кислоты (длинноцепочечные омега-3 ПНЖК) обнаруживаются в наружных сегментах палочек и колбочек, обладают противовоспалительными свойствами, препятствуют апоптозу клеток и патологическому ангиогенезу, участвуют в конформационных изменениях родопсина, уменьшают накопление липофусцина в пигментном эпителии сетчатки и липидных депозитов в мембране Бруха. Ряд эпидемиологических исследований подтвердил, что высокое потребление жиров животного происхождения сопряжено с риском развития далеко зашедших стадий ВМД. В свою очередь потребление рыбы один-два раза в неделю приводит к сокращению риска развития неоваскулярной ВМД, а также перехода билатеральных друз в географическую атрофию пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя [13, 14].
Недавно завершенное крупное рандомизированное клиническое исследование AREDS 2 (2006–2012) продемонстрировало отсутствие профилактического эффекта при ВМД от назначения пищевых добавок, содержащих омега-3 жирные кислоты [4]. Возможным объяснением данного результата могут быть как действительное отсутствие терапевтического эффекта, так и неучтенное исследователями влияние прочих факторов (особенности диеты, соотношение насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в рационе, биологическая доступность пищевых добавок и т. д.). С учетом приведенных выше результатов эпидемиологических исследований имеются основания рекомендовать пациентам старшей возрастной группы дополнить недельный пищевой рацион 1–2-кратным приемом рыбы.
Перспективы лечения сухой ВМД
Перспективы консервативного лечения сухой ВМД не исчерпываются применением минералов и антиоксидантов, клиническая эффективность применения которых подтверждена многоцентровыми исследованиями. Наблюдательные эпидемиологические исследования, сообщения отдельных авторов и групп исследователей свидетельствуют о большом потенциале самых разных биологических добавок в профилактике возрастных изменений сетчатки.
Эпидемиологические данные подтверждают дефицит витамина D в плазме крови среди пациентов с неоваскулярной ВМД. Согласно результатам лабораторных исследований, наблюдаются снижение уровня провоспалительного цитокина TNF-альфа, восстановление нормальной структуры фоторецепторов глаз мышей на фоне приема повышенных доз витамина D. Для нормальной функции сетчатки имеют большое значение ряд других витаминов (А, B6 и В12), оптимальные концентрации и терапевтические возможности которых продолжают изучаться. Выраженные антиоксидантные свойства присущи антоцианозидам и биофлавоноидам, которые уменьшают ломкость капилляров и улучшают состояние соединительной ткани. Большие надежды связываются с применением при ВМД системной энзимотерапии (вобензим) и пептидных биорегуляторов (ретиналамин, кортексин), однако налицо дефицит плацебо-контролируемых клинических исследований эффективности подобных препаратов. Также противоречивы сообщения о профилактическом действии аспирина в профилактике ВМД.
На последнем конгрессе EURETINA (2013) были представлены положительные результаты многоцентрового плацебо-контролируемого исследования II фазы MAHALO Study (2013)12 по ежемесячному применению интравитреальных инъекций лампализумаба (моноклональное тело – ингибитор фактора D системы комплемента) производства фирмы Genentech (США) при сухой ВМД. Препарат зарекомендовал себя как безопасный. Лечебный эффект лампализумаба определялся с 6 мес. от начала лечения, к 18 мес. уменьшение частоты прогрессирования географической атрофии составило 20,4% (p<0,005) [1]. Планируется III фаза исследования препарата.
Таким образом, на сегодняшний день в профилактике возникновения и развития ВМД подтверждена эффективность приема каротиноидов (лютеина (10–12 мг), зеаксантина (1–2 мг)), витаминов С и Е, оксида цинка (10–20 мг) и селена (40 мг).
1 Eye Disease Case-Control Study – глазные заболевания, исследование по типу «случай – контроль» (США)
2 Baltimore Longitudinal Study – продольное исследование (Baltimore, Maryland, США)
3 Beaver Dam Eye Study – исследование глаза (Beaver Dam, Wisconsin, США)
4 Age Related Eye Disease Study (AREDS) – исследование возрастного заболевания глаза. Спонсировано Национальным глазным институтом США. Препараты сравнения были произведены и представлены в рамках исследовательского соглашения компанией Bausch & Lomb
5 Age Related Eye Disease Study (AREDS) – исследование возрастного заболевания глаза. Спонсировано Национальным глазным институтом США. Препараты сравнения были произведены и представлены в рамках исследовательского соглашения компанией Bausch & Lomb
6 Rotterdam Study – исследование Rotterdam (Нидерланды)
7 Eye Disease Control Study – контрольное исследование заболеваний глаза (США)
8 Pathologies Oculaires Liées á l'Age (POLA) – исследование патологии глаз, связанной с возрастом (Франция)
9 Carotenoids in Age-Related Eye Disease Study (CAREDS) – каротиноиды в исследовании глазного заболевания, связанного с возрастом (США)
10 Carotenoids and co-antioxidants in Age-Related Maculopathy (CARMA) – каротиноиды и ко-антиоксиданты при связанной с возрастом макулопатии (Ирландия)
11 LUtein Nutrition effects measured by Auto-fluorescence (LUNA) – эффект добавления в питание лютеина, измеряемый аутофлюоресценцией (Германия)
12 MAHALO Study – исследование 2 фазы эффективности лампанизумаба при сухой форме ВМД.
Литература
1. McNamara D. Lampalizumab Appears Safe for Dry Macular Degeneration. - 2013. - URL: http://www.medscape.com/viewarticle/811878 (дата обра-щения: 02/11/2013).
2. Antioxidant status and neovascular age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group // Arch Ophthalmol. 1993. Vol. 111. № 1. P. 104–109.
3. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8 // Arch Ophthalmol. 2001. Vol. 119. № 10. P. 1417–1436.
4. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial // JAMA. 2013. Vol. 309. № 19. P. 2005–2015.
5. Bernstein P.S., Zhao D. Y., Wintch S. W. et al. Resonance Raman measurement of macular carotenoids in normal subjects and in age-related macular degeneration patients // Ophthalmology. 2002. Vol. 109. № 10. P. 1780–1787.
6. Chong E.W., Robman L. D., Simpson J. A. et al. Fat consumption and its association with age-related macular degeneration // Arch Ophthalmol. 2009. Vol. 127. № 5. P. 674–680.
7. Clemons T.E., Kurinij N., Sperduto R. D. Associations of mortality with ocular disorders and an intervention of high-dose antioxidants and zinc in the Age-Related Eye Disease Study: AREDS Report No. 13 // Arch Ophthalmol. 2004. Vol. 122. № 5. P. 716–726.
8. Delcourt C., Carriere I., Delage M. et al. Plasma lutein and zeaxanthin and other carotenoids as modifiable risk factors for age-related maculopathy and cataract: the POLA Study // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006. Vol. 47. № 6. P. 2329–2335.
9. Eccles M., Clapp Z., Grimshaw J. et al. North of England evidence based guidelines development project: methods of guideline development // BMJ. 1996. Vol. 312. № 7033. P. 760–762.
10. Moeller S.M., Parekh N., Tinker L. et al. Associations between intermediate age-related macular degeneration and lutein and zeaxanthin in the Carotenoids in Age-related Eye Disease Study (CAREDS): ancillary study of the Women's Health Initiative // Arch Ophthalmol. 2006. Vol. 124. № 8. P. 1151–1162.
11. Neelam K., Hogg R. E., Stevenson M. R. et al. Carotenoids and co-antioxidants in age-related maculopathy: design and methods // Ophthalmic Epidemiol. 2008. Vol. 15. № 6. P. 389–401.
12. SanGiovanni J.P., Agron E., Clemons T.E. et al. Omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acid intake inversely associated with 12-year progression to advanced age-related macular degeneration // Arch Ophthalmol. 2009. Vol. 127. № 1. P. 110–112.
13. SanGiovanni J.P., Chew E. Y., Agron E. et al. The relationship of dietary omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acid intake with incident age-related macular degeneration: AREDS report no. 23 // Arch Ophthalmol. 2008. Vol. 126. № 9. P. 1274–1279.
14. SanGiovanni J.P., Chew E.Y., Clemons T.E., Davis M.D. et al. The relation-ship of dietary lipid intake and age-related macular degeneration in a case-control study: AREDS Report No. 20 // Arch Ophthalmol. 2007. Vol 125. № 5. P. 671–679.
15. Seddon J.M., Ajani U. A., Sperduto R. D. et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group // JAMA. 1994. Vol. 272. № 18. P. 1413–1420.
16. Tan J.S., Wang J. J., Flood V. et al. Dietary antioxidants and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study // Ophthalmology. 2008. Vol. 115. № 2. P. 334–341.
17. Tan J.S., Wang J. J., Flood V. et al. Dietary fatty acids and the 10-year incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study // Arch Ophthalmol. 2009. Vol. 127. № 5. P. 656–665.
18. Trieschmann M., Beatty S., Nolan J. M. et al. Changes in macular pigment optical density and serum concentrations of its constituent carotenoids following supplemental lutein and zeaxanthin: the LUNA study // Exp Eye Res. 2007. Vol. 84. № 4. P. 718–728.
19. van Leeuwen R., Boekhoorn S., Vingerling J. R. et al. Dietary intake of antioxidants and risk of age-related macular degeneration // JAMA. 2005. Vol. 294. № 24. P. 3101–3107.
20. Van den Langenberg G.M., Mares-Perlman J.A., Klein R., Klein B.E. et al. Associations between antioxidant and zinc intake and the 5-year incidence of early age-related maculopathy in the Beaver Dam Eye Study // Am J Epidemiol. 1998. Vol. 148. № 2. P. 204–214.
21. West S., Vitale S., Hallfrisch J., Munoz B. et al. Are antioxidants or supplements protective for age-related macular degeneration? // Arch Ophthalmol. 1994. Vol. 112. № 2. P. 222–227.
22. Claver C. AMD Genetics. Effects of AMD-causing genes worst in smokers and those with poor diets // Eurotimes. 2012. Vol. 17. № 3. P. 28.
23. Delcourt C. Age-related macular degeneration // Modifiable risk factors for AMD./ Ed. by F. B. Loures: "Thea Portugal", 2010. P. 21–29.
Похожие статьи
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Читать дальше