Аналоги соматостатина в лечении нейроэндокринных опухолей

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 27.11.2019 стр. 10-14
Рубрика: Онкология

Диагностика и лечение функционирующих и нефункционирующих нейроэндокринных опухолей представляет собой сложную задачу. В последние десятилетия заболеваемость нейроэндокринными опухолями неуклонно растет. Несмотря на то, что единственным радикальным методом лечения этих новообразований остается хирургический, опухоли нередко диагностируют уже на стадии метастазирования, когда возможна лишь паллиативная тактика. Задачей лечения больных с этой патологией являются ликвидация самой опухоли и подавление симптомокомплекса, обусловленного карциноидным синдромом, который сам по себе может стать причиной смерти больного. Торможение опухолевого роста и подавление гормональной экспрессии аналогами соматостатина (в частности, октреотидом) позволяют значительно продлить жизнь и улучшить ее качество у больных. В лечении пациентов с нейроэндокринными опухолями препаратом с доказанной эффективностью, способным подавлять клиническую симптоматику карциноидного синдрома, остается октреотид, который также обладает антипролиферативной активностью. Октреотид пролонгированного действия (Октреотид-депо) обладает бóльшим удобством в использовании для пациентов. В статье приведены обзор литературы, исследования и клинические случаи, в которых рассмотрены вопросы введения более высоких доз препарата при ряде состояний, а также описаны редкие заболевания, при которых может эффективно использоваться октреотид пролонгированного действия.

Ключевые слова: октреотид пролонгированного действия, аналоги соматостатина, нейроэндокринные опухоли, карциноидный синдром, метастазы.




Для цитирования: Моргунов Л.Ю. Аналоги соматостатина в лечении нейроэндокринных опухолей. РМЖ. 2019;6:10-14.

Somatostatin analogs in neuroendocrine tumors treatment

L.Yu. Morgunov

Russian University of Peoples’ Friendship, Moscow

Functioning and non-functioning neuroendocrine tumors diagnosis and treatment is a difficult task. In recent decades, the neuroendocrine tumors incidence has been steadily increasing. Despite the fact that the only radical treatment method for these neoplasms remains surgical, tumors are commonly diagnosed at the metastasis stage, when only palliative care is possible. The task of treating patients with this pathology is to eliminate the tumor itself and suppress the symptom-complex caused by carcinoid syndrome, which itself can cause patient death. Tumor growth inhibition and hormonal expression suppression by somatostatin analogs (in particular, octreotide) can significantly extend the life and improve its quality in patients. In the patient’s treatment with neuroendocrine tumors, a drug with proven effectiveness that can suppress the carcinoid syndrome clinical symptomatology remains octreotide, which  also has antiproliferative activity. Sustained-release octreotide (Octreotide-depo) has great usability for patients. The article provides a literature review, studies and clinical cases in which the higher doses introduction of the drug in a number of conditions is considered, as well as rare diseases in which sustained-release octreotide can be effectively used.

Keywords: sustained-release octreotide, somatostatin analogs, neuroendocrine tumors, carcinoid syndrome, metastases.

For citation: Morgunov L.Yu. Somatostatin analogs in neuroendocrine tumors treatment. RMJ. 2019;6:10–14.

Представлен обзор литературы возможностей использования аналогов соматостатина в лечении нейроэндокринных опухолей. Рассмотрено введение более высоких доз препарата при ряде состояний, а также описаны редкие заболевания, при которых может эффективно использоваться препарат пролонгированного действия

Введение

В последние десятилетия заболеваемость нейроэндокринными опухолями (НЭО) неуклонно растет. НЭО — относительно редкая гетерогенная группа новообразований с ежегодной заболеваемостью 35 случаев на 100 000 человек. Обновленная ВОЗ классификация гастроэнтеропанкреатических (ГЭП) опухолей верифицирует их в зависимости от локализации, клинических проявлений и степени дифференцировки. Из-за медленного роста и отсутствия ранних симптомов большинство НЭО часто диагностируют на поздних стадиях, когда варианты лечебного воздействия ограничены [1].

НЭО возникают в любых органах, где имеются эндокринные клетки. Эти новообразования могут не давать клинической симптоматики, однако в случае их функциональности развиваются эндокринные синдромы, представляющие угрозу здоровью и жизни пациентов.

Задачей лечения больных с НЭО являются ликвидация самой опухоли и подавление симптомокомплекса, обусловленного карциноидным синдромом. Единственным радикальным методом лечения остается хирургический, а при невозможности его использования торможение опухолевого роста и подавление гормональной экспрессии аналогами соматостатина (в частности, октреотидом) позволяют продлить жизнь и улучшить ее качество у больных. 

Использование аналогов соматостатина в лечении НЭО

Октреотид, первый синтетический аналог соматостатина, первоначально использовался для коррекции клинических проявлений карциноидного синдрома. Недавние исследования показали, что лечение октреотидом может быть не только симптоматическим, но и таргетным, учитывая противоопухолевые эффекты препарата. Разработан октреотид длительного действия, который обеспечивает большее удобство введения [2].

Клинические эффекты октреотида пролонгированного действия

Октреотид продемонстрировал хорошее действие на гормональную гиперсекрецию и рост НЭО. Препарат играет ключевую роль в коррекции симптоматики, вызванной секрецией нейропептидов у пациентов с высокодифференцированными карциномами, обладает противоопухолевой активностью при карциноидах кишечника, значительно увеличивая время прогрессирования НЭО. Октреотид пролонгированного действия эффективен как в качестве монотерапии, так и в сочетании с химио- или радионуклидной терапией пептидных рецепторов [3]. Препарат вводят 1 раз в месяц, он оказывает эффективное и безопасное противоопухолевое и симптоматическое действие при непрерывном поддержании концентрации в организме [4–6].

Карциноиды представляют собой в основном медленно растущие НЭО с низкой пролиферативной активностью. Октреотид остается стандартом симптоматической терапии карциноидного синдрома, обладая антипролиферативной активностью, одновременно тормозит рост опухолей. Хотя лечение октреотидом само по себе редко приводит к ремиссии опухолевого процесса, он замедляет прогрессирование опухоли. Если радикальные или интервенционные методы лечения метастазов в печень невозможны, или метастазы не ограничиваются одной локализацией, то единственным вариантом остается системное лечение аналогами соматостатина [7]. Стандартное консервативное лечение проводится октреотидом, интерфероном-α и химиотерапией. Из-за сложности исследований эффективности, а также высокого потенциала побочных эффектов широкое применение интерферона-α в лечении метастатических НЭО ограничено, а высокодифференцированные НЭО не обладают высокой чувствительностью к химиотерапии из-за низкой скорости митоза, высоких уровней антиапоптотического белка Bcl-2 и повышенной экспрессии гена резистентности ко многим лекарственным средствам. Поэтому наиболее перспективным пока остается применение аналогов соматостатина [8].

Аналоги соматостатина являются стандартом лечения пациентов с функционирующими НЭО гастроэнтеропанкреатической локализации. Снижение гормональной гиперсекреции получено более чем у 70% пациентов со злокачественными функционирующими НЭО кишечника и поджелудочной железы, стабилизация опухолевого роста наблюдалась более чем у 50% пациентов с прогрессирующим ростом опухоли [9]. Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (ГЭП НЭО) представляют собой относительно редкую группу гетерогенных новообразований с индолентным течением. Использование октреотида в их лечении кардинально изменило терапевтическую тактику. Клинические исследования PROMID и RADIANT-2 подтвердили преимущества лечения ГНО октреотидом пролонгированного действия: примерно в половине случаев размер опухоли стабилизировался и примерно у 10% пациентов уменьшался. Октреотид длительного действия имеет надежный профиль безопасности и хорошо переносится, прекращение лечения из-за побочных эффектов встречается редко [10–13].

Исследование PROMID (плацебо-контролируемое проспективное рандомизированное исследование пациентов с метастатическими НЭО кишечника), проведенное в 18 центрах Германии и включавшее 85 больных, продемонстрировало антипролиферативный эффект октреотида пролонгированного действия при высокодифференцированных НЭО желудочно-кишечного тракта, 40% из которых были функционирующими и 60% нефункционирующими, со статистически значимым увеличением выживаемости без прогрессирования по сравнению с плацебо. Доказала свою эффективность и комбинированная терапия аналогами соматостатина вкупе с радионуклидной терапией [14].

Возможности коррекции дозы октреотида

Пациентам, которые не отвечают или перестают реагировать на стандартные дозы октреотида, назначают высокие дозы этого препарата, которые приводят к снижению или нормализации выработки биологически активных аминов и нейропептидов [15]. Поиск литературы, посвященной эффективности и безопасности октреотида пролонгированного действия в дозах, превышающих одобренные FDA для лечения НЭО (30 мг/мес.), в базах данных PubMed (за 1998–2012 гг.) и Кохрейновской библиотеки (за 2000–2013 гг.) выявил 1086 публикаций. В 11 исследованиях сообщалось об использовании более высоких доз для контроля симптомов и прогрессирования опухоли, хотя количественная оценка тяжести симптомов и анализа качества жизни не проводилась. В 10 исследованиях сообщалось об эффективности препарата у 260 больных в диапазоне доз от 40 мг/мес. или 30 мг в 3 нед. до 120 мг/мес. В 8 исследованиях изложено клиническое мнение экспертов о целесообразности повышения дозы препарата до 60 мг/мес. для контроля симптомов и предотвращения прогрессирования опухоли. Восемь исследований были посвящены безопасности высоких доз, при этом не отмечалось повышенной токсичности, ассоциированной с дозами, превышающими 30 мг/мес. [16].

J.R. Strosberg et al. (2014) изучили возможности увеличения дозы октреотида у пациентов с НЭО. Пациенты с карциноидным синдромом или НЭО поджелудочной железы получали дозу октреотида более 30 мг каждые 4 нед. в период с 2000 по 2012 г. Среди 239 пациентов с НЭО было 53% мужчин, средний возраст при первой эскалации дозы составил 60 лет (стандартное отклонение (SD) 11 лет), время от начала увеличения дозы — 1,7 года (SD 2,0 года). Основными показаниями к увеличению дозы были проявления карциноидного синдрома или иная гормональная активность (62%), а также рентгенологически подтвержденное прогрессирование опухоли (28%). Наиболее часто дозу увеличивали до 40 мг каждые 4 нед. (71%) и 60 мг каждые 4 нед. (18%). Из 90 пациентов, у которых до первого повышения дозы отмечались приливы, 73 (81%) либо перестали испытывать их вовсе, либо отмечали их меньшую выраженность. Из 107 пациентов с диареей 85 (79%) отметили ее урежение или полное купирование после первой эскалации дозы. Это исследование показало, что увеличение дозы вводимого октреотида может привести к улучшению контроля проявлений карциноидного синдрома [17].

Октреотид пролонгированного действия стабилизирует высокодифференцированные опухоли кишечника, но анализ выживаемости не проводился из-за недостаточного количества описанных случаев. Для купирования карциноидного синдрома часто применяются высокие дозы препарата. S.C. Lau et al. (2018) провели исследование с целью определить, коррелирует ли доза октреотида с выживаемостью пациентов с ГНО. Сравнили общую выживаемость у 170 пациентов, которые получали низкие (<30 мг) и высокие (≥30 мг) дозы октреотида. Исходные характеристики в группах были сходными: средний возраст 62–63 года, мужчин было 50 (58%); 46 (48%) опухолей локализовались в тонкой кишке, а 74 (66%) имели метастазы в печени. Среднее время от постановки диагноза до начала лечения составило 5,5 и 6,0 мес. соответственно. Лечение октреотидом пролонгированного действия было инициировано с целью коррекции нейроэндокринных симптомов (71%), стабилизации состояния (23%) или контроля биомаркеров (6%). Медиана общей выживаемости оказалась больше в группе получавших высокие дозы октреотида (66 мес. по сравнению с 22 мес., многофакторное отношение рисков (ОР) 0,5; р<0,01). Возраст ≥65 (ОР 1,9; р<0,01) и опухоли поджелудочной железы (ОР 1,7; р=0,03) были предикторами худшей выживаемости [18].

У пациентов с НЭО поздних стадий (1999–2009 гг.), получающих лечение октреотидом пролонгированного действия в течение 12 мес., сравнили 5-летнюю выживаемость в зависимости от получаемой ими дозы в течение 28 дней, усредненной за первые 3 мес.: низкой (≤20 мг), средней (21–30 мг) и высокой (>30 мг). Среди 222 пациентов 81 (36%) получал низкие дозы, 82 (37%) — средние и 59 (27%) — высокие. Многофакторный анализ показал, что по сравнению со средней низкая доза была ассоциирована со значительно худшей выживаемостью (ОР 2,00; p=0,001), тогда как высокая исходная доза (ОР 1,09; p=0,719) не показала дополнительных преимуществ по сравнению со средней. Это популяционное исследование определило потенциальные преимущества препарата в дозе 21–30 мг в отношении выживаемости для пожилых пациентов с НЭО поздних стадий [19].

K. Al-Efraij et al. провели ретроспективный обзор лечения неоперабельных пациентов с НЭО и метастазами, получавших октреотид пролонгированного действия в дозе 30 мг/мес. и выше с 2005 по 2011 г. Увеличение дозы октреотида было ассоциировано с эффективным нивелированием симптомов НЭО у пациентов, которые были невосприимчивы к стандартным дозам [20].

Исследования эффективности октреотида пролонгированного действия

S. Saglam et al. (2015) ретроспективно проанализировали медицинские карты 23 пациентов с нефункциональными метастатическими или неоперабельными ГЭП НЭО, которые получали лечение октреотидом пролонгированного действия в качестве первой линии в дозе 30 мг каждые
4 нед. Первичными и вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ); пациенты наблюдались в среднем в течение 47 мес. В среднем ВБП и ОВ составили 25,0±3,4 мес. [95% ДИ: 18,4; 31,5] и 71,3±9,5 мес. [95% ДИ: 52,7; 89,9] соответственно, с оценкой 5-летней ОВ 58%. Пациенты с ≤25% опухолевой нагрузки на печень имели лучшую ВБП по сравнению с пациентами, имевшими >25% таковой (32,2±6,2 против 19,4±2,7 мес.; р=0,043). Октреотид является эффективным вариантом лечения с хорошей переносимостью у пациентов с высокодифференцированными нефункциональными ГЭП НЭО [21].

F. Cioppi et al. (2017) провели продольное открытое исследование LARO-MEN1 с целью оценки возможности раннего назначения препарата в качестве профилактического подхода для лечения ГЭП НЭО, связанного с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MЭН1). Было обследовано 30 пациентов с МЭН1, и 8 из них, у которых выявлялись небольшие (<2 см) НЭО и повышение по крайней мере одного из гормонов гастроэнтеропанкреатической зоны, вводили октреотид пролонгированного действия в дозе 10 мг в/м каждые 28 дней. Препарат показал хорошую эффективность и безопасность, у большинства пациентов за 6-летний период лечения размер опухоли оставался стабильным. Исследование подтвердило возможность профилактического использования октреотида с целью отсрочить или избежать операции у таких пациентов [22, 23].

Изучив базу данных Medicare, C. Shen et al. (2014) выявили пациентов в возрасте ≥65 лет, у которых в период 1999–2007 гг. был диагностирован карциноидный синдром. 2450 (51%) пациентам из 4848 с болезнью на поздней стадии и 81 (10%) пациенту из 807 с солитарной НЭО был назначен октреотид длительного действия на период 6 меc. от начала заболевания. Многофакторная модель пропорциональных рисков выявила, что препарат обеспечил рост 5-летней выживаемости для больных с запущенными стадиями заболевания (ОР 0,61; р≤0,001) [24].

Адренокортикальный рак имеет плохой прогноз, и современные варианты лечения, такие как схемы химиотерапии на основе митотана или платины, обладают ограниченной эффективностью. X. Wang et al. (2019) продемонстрировали пациента с метастазами адренокортикального рака с низкой толерантностью к митотану, которому была назначена терапия октреотидом пролонгированного действия после проведенной сцинтиграфии октреосканом; получен хороший ответ на терапию у этого пациента [25].

Клинические исследования продемонстрировали синергическое действие между октреотидом пролонгированного действия и ингибитором протеинкиназ эверолимусом. Активность и безопасность эверолимуса оценивали в сочетании с октреотидом пролонгированного действия у 50 пациентов с НЭО гастроэнтеропанкреатического тракта и легких. Пациенты получали эверолимус в дозе 10 мг/день в сочетании с октреотидом пролонгированного действия в дозе 30 мг каждые 28 дней. Первичной конечной точкой была частота объективного ответа (ЧОО). Первичная локализация опухолей: в поджелудочной железе (14 пациентов), легких (11 пациентов), подвздошной кишке (9 пациентов), тощей и двенадцатиперстной кишке (2 пациента) и при неизвестной локализации (14 пациентов); у 13 (26%) пациентов имел место карциноидный синдром. ЧОО составила 18%; у 2% пациентов отмечен полный ответ, у 16% — частичный, и 74% достигли стабилизации заболевания. Рассчитанный клинический эффект составил 92%. Сочетанная терапия эверолимусом с октреотидом оказалась эффективной, хорошо переносилась и, как показало исследование, может использоваться в качестве первой линии терапии у пациентов с НЭО [26].

В исследовании RADIANT-2 эверолимус в комбинации с октреотидом пролонгированного действия продемонстрировал увеличение продолжительности жизни пациентов с запущенными НЭО, проявляющимися карциноидным синдромом, на 5,1 мес. по сравнению с получающими плацебо плюс октреотид пролонгированного действия [27].

Y.M. Liu et al. (2019) оценивали опухолевую нагрузку, снижающую эффективность и безопасность транскатетерной артериальной эмболизации (TAЭ) в сочетании с терапией октреотидом пролонгированного действия при метастазировании НЭО в печень. В исследовании приняли участие 29 пациентов с такой патологией, проходивших лечение в больнице Университета Сунь Ятсена в 2014–2018 гг. Средний возраст составил 25–69 (50±11) лет. У всех пациентов были гистологически подтверждены метастазы высокодифференцированной опухоли в печень: 17 пациентов получили комбинированную терапию —
TAЭ в сочетании с октреотидом пролонгированного действия и 12 пациентов — только октреотидом пролонгированного действия. Объем поражения печени оценивали в соответствии с критериями RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 1.1. Было показано, что проведение TAЭ в сочетании с октреотидом пролонгированного действия эффективнее снижало опухолевую нагрузку по сравнению с монотерапией октреотидом [28].

В исследовании, проведенном Г.С. Емельяновой и соавт. (2012), приняли участие 67 больных с морфологически подтвержденным диагнозом НЭО различной локализации, диссеминированным прогрессирующим опухолевым процессом. Иммуногистохимическое исследование выполнено 53 больным, 14 пациентов имели только цитологическую верификацию диагноза. Проводилось лечение Октреотидом-депо в монорежиме и в сочетании с интерфероном-α в дозе 3 млн МЕ 3 р./нед. подкожно. Октреотид-депо в дозе 20–40 мг получали 47 пациентов: 17 — в виде монотерапии, 30 — в сочетании с химиотерапией. Эффективность лечения оценивали по контролю роста опухоли. Ответ опухоли на лечение оценивали в соответствии с критериями RECIST. Контроль симптоматики карциноидного синдрома оценивали по опросникам качества жизни, изменению частоты приливов и случаев диареи. Клиническим ответом считалось снижение приливов до менее 1 раза в неделю и уменьшение частоты диареи — менее 4 раз в сутки или, если диарея отмечалась 2–4 раза в сутки, уменьшение ее частоты, а также исчезновение болей в животе. Симптоматический эффект Октреотида-депо был получен у всех пациентов, препарат позволил контролировать симптомы карциноидного синдрома у всех исследуемых, переносимость была хорошей, увеличения токсичности иммуно- и химиотерапии не отмечалось [29].

Клинические наблюдения

Октреотид пролонгированного действия купирует клинические проявления у пациентов с НЭО и обладает противоопухолевой активностью у пациентов с метастатическими НЭО кишечника, но остается неясным, обладает ли он антипролиферативным действием у пациентов с запущенными НЭО поджелудочной железы. H. Kitade et al. (2018) сообщили о 71-летнем мужчине с множественными метастазами в печень НЭО поджелудочной железы, который получал лечение эверолимусом по 10 мг и сунитинибом по 25 мг ежедневно в течение 3 нед. Однако терапия была прекращена из-за прогрессирования заболевания и серьезных побочных эффектов. Октреотид пролонгированного действия исходно вводился одновременно с эверолимусом; уровень опухолевых маркеров заметно снизился, и метастазы печени уменьшились в размерах. Иммуногистохимическое исследование образцов опухолей, полученных до лечения, показало высокий уровень экспрессии соматостатинового рецептора 2 типа. Клиническое наблюдение позволило предположить, что октреотид пролонгированного действия может быть вариантом лечения прогрессирующих НЭО поджелудочной железы после отмены эверолимуса и сунитиниба [30].

T. Arao et al. (2017) представили 54-летнюю женщину, госпитализированную для лечения акромегалии. Уровень гормона роста (ГР) составлял 39,8 нг/мл, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) — 717 нг/мл, уровень ГР не подавлялся (22,9 нг/мл) при проведении перорального глюкозотолерантного теста. МРТ показала, что опухоль размером 21×17 мм распространяется в правую супраселлярную область и проникает в кавернозный синус. Начато лечение октреотидом пролонгированного действия в дозе 20 мг каждые 4 нед. После введения трех доз уровни ГР и ИФР-1 снизились до 2,19 нг/мл (до 1,69 после проведения глюкозотолерантного теста) и 205 нг/мл соответственно. Снижение уровней ГР и ИФР-1, уменьшение размеров опухоли и инвазии кавернозного синуса позволили выполнить оперативное лечение без последующих осложнений. Предоперационное введение октреотида пролонгированного действия улучшило результаты лечения акромегалии [31].

Беременность при акромегалии возникает редко и протекает благоприятно, но в этот период может произойти увеличение размеров опухоли. Коррекция роста опухоли во время беременности сложна из-за потенциальных осложнений возможного хирургического вмешательства и побочных эффектов противоопухолевых препаратов. A.M. Hannon et al. (2019) описали уникальный случай применения октреотида у 32-летней женщины с акромегалией, выявленной на 11-й нед. беременности. Имела место крупная макроаденома, проникающая в супраселлярную цистерну, на 20-й нед. беременности развилась битемпоральная гемианопсия. Пациентка отказалась от операции, ей было назначено лечение октреотидом 100 мкг 3 р./сут подкожно, приведшее к нормализации полей зрения после 2 нед. терапии. Дальнейшее уменьшение полей зрения на 24-й нед. беременности заставило увеличить дозу октреотида до 150 мкг 3 р./сут; зрение оставалось стабильным до конца беременности. На сроке 14 нед. был диагностирован гестационный диабет, а с 22-й нед. назначен инсулин. Других акушерских осложнений не было, рост плода продолжался до конца беременности. Проведено плановое кесарево сечение на сроке 34 нед., масса тела плода при рождении составляла 3,2 кг, 9 баллов по шкале Aпгар, врожденных аномалий не выявлено. Менструальный цикл после родов регулярный. Женщине назначили октреотид пролонгированного действия в дозе 40 мг и направили на операцию. Через 2 года после родов ребенок развивался нормально. Впервые было описано возникновение акромегалии во время беременности и улучшение параметров периметрии октреотидом [32].

Гигантские аденомы гипофиза представляют собой доброкачественные опухоли диаметром ≥4 см. Они проявляются симптоматикой, обусловленной гиперсекрецией одного или нескольких гормонов гипофиза и вовлечением в рост окружающих структур, а сдавление гипофиза может привести к гипопитуитаризму. F. Dicuonzo et al. (2019) сообщили о молодой женщине с акромегалией с неоперабельной гигантской секретирующей ГР аденомой гипофиза, распространяющейся до кавернозного синуса, орбитальной полости, верхнечелюстного синуса, клиновидного синуса и височной ямки справа. Лечение октреотидом пролонгированного действия помогло быстро снять головную боль и двустороннюю гемианопсию, возникшую вследствие вовлечения в процесс перекреста зрительных нервов, уменьшить клинические проявления акромегалии и со временем контролировать рост опухоли, усилить фертильность, позволило пациентке забеременеть. Терапию отменили во время беременности. Пациентка родила здорового сына. Размер опухоли в конце беременности и при последующем наблюдении не увеличивался. Данный случай подтверждает возможность благоприятного исхода беременности у пациентки, страдающей акромегалией [33].

Синдром эктопической продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) — редкое заболевание, часто сопровождается тяжелым гиперкортицизмом, требующим хирургического вмешательства. P. Rodrigues et al. (2012) описали 33-летнего пациента, госпитализированного в 1993 г. с клиническими проявлениями синдрома Кушинга. У него отмечались высокие уровни АКТГ в плазме и резко повышенное выделение свободного кортизола с мочой, которые не подавлялись высокими дозами дексаметазона. Гипофиз на МРТ выглядел нормально, но КТ грудной клетки выявила 1,7 см образование в левом легком. Инструментальные исследования показали наличие АКТГ-продуцирующей нейроэндокринной карциномы с отдаленными метастазами. Пациент получал химиотерапию вкупе с октреотидом, что привело к благоприятному клиническому и биохимическому результату. Авторы подчеркивают долгосрочный ответ на медикаментозную терапию октреотидом с превосходным антипролиферативным эффектом [34].

A. Kanno et al. (2017) представили случай инсулиномы у женщины 80 лет с приступами гипогликемии. Пациентка отказалась от хирургического лечения, подкожное введение 50 мкг октреотида перед сном предотвращало гипогликемию в ночное время. Препарат способен подавлять секрецию инсулина, хотя не существует конкретного протокола для его использования в таких случаях. Пациентка не могла сама ежедневно вводить препарат, ей назначили октреотид пролонгированного действия, что предотвратило эпизоды гипогликемии в течение 4 нед., и качество жизни пациентки существенно улучшилось [35].

Заключение

Таким образом, октреотид и его пролонгированная форма с успехом применяются в качестве монотерапии и комбинированного лечения пациентов с НЭО для купирования проявлений карциноидного синдрома и уменьшения размера опухоли. Более 30 лет применения октреотида пролонгированного действия доказали его надежность и благоприятный профиль безопасности. Тем не менее возможности использования препарата в полной мере пока не изучены. Требуется проведение долгосрочных клинических исследований, также важно описание отдельных случаев его применения. Терапия препаратами октреотида пролонгированного действия представляется эффективной у пациентов любого возраста, препарат даже в высоких дозах безопасен в применении и имеет широкие перспективы использования.

Литература
1. Enzler T., Fojo T. Long-acting somatostatin analogues in the treatment of unresectable/metastatic neuroendocrine tumors. Semin Oncol. 2017 Apr;44 (2):141–156. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2017.07.001.
2. Yau H., Kinaan M., Quinn S.L., Moraitis A.G. Octreotide long-acting repeatable in the treatment of neuroendocrine tumors: patient selection and perspectives. Biologics. 2017 Dec 6;11:115–122. DOI: 10.2147/BTT.S108818.
3. Bergsland E.K. The evolving landscape of neuroendocrine tumors. Semin Oncol. 2013 Feb;40 (1):4–22. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.013.
4. Young K., Iyer R., Morganstein D. et al. Pancreatic neuroendocrine tumors: a review. Future Oncol. 2015 Mar;11 (5):853–864. DOI: 10.2217/fon.14.285.
5. Нейроэндокринные опухоли: руководство для врачей. Под ред. М. Кэплина, Л. Квопса. М.: Практическая медицина; 2010. [Neuroendocrine tumors: a guide for doctors. Ed. M. Kaplin, L. Quops. M.: Practical Medicine; 2010 (in Russ.)].
6. Modlin I.M., Lye K.D., Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumours. Cancer. 2003;97:934–959.
7. Pavel M., Kidd M., Modlin I. Systemic therapeutic options for carcinoid. Semin Oncol. 2013;40(1):84–99. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.003.
8. Demirkan B.H., Eriksson B. Systemic treatment of neuroendocrine tumors with hepatic metastases. Turk J Gastroenterol. 2012;23(5):427–437.
9. Igarashi H., Hijioka M., Lee L., Ito T. Biotherapy of pancreatic neuroendocrine tumors using somatostatin analogs. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2015;22(8):618–622. DOI: 10.1002/jhbp.227.
10. Pusceddu S., Prinzi N., Raimondi A. et al. Entering the third decade of experience with octreotide LAR in neuroendocrine tumors: A review of current knowledge.Tumori. 2019;105(2):113–120. DOI: 10.1177/0300891618765362.
11. Kaltsas G.A., Besser G.M., Grossman A.B. The Diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev. 2004;25(3):458–511.
12. Chuang C.C., Bhurke S., Chen S.Y. et al. Clinical characteristics, treatment patterns, and economic burden in patients treated for neuroendocrine tumors in the United States: a retrospective cohort study. J Med Econ. 2015;18(2):126–136. DOI: 10.3111/13696998.2014.975233.
13. Tóth M. Drug therapy for neuroendocrine tumours. Orv Hetil. 2013 Sep 29;154 (39):1556–1564. DOI: 10.1556/OH.2013.29718.
14. Stueven A.K., Kayser A., Wetz C. et al. Somatostatin Analogues in the Treatment of Neuroendocrine Tumors: Past, Present and Future Int J Mol Sci. 2019;20(12) i: E3049. DOI: 10.3390/ijms20123049.
15. Baldelli R., Barnabei A., Rizza L. et al. Somatostatin analogs therapy in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: current aspects and new perspectives. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:7. DOI: 10.3389/fendo.2014.00007.
16. Broder M.S., Beenhouwer D.I., Strosberg J.R. et al. Gastrointestinal neuroendocrine tumors treated with high dose octreotide-LAR: a systematic literature review. World J Gastroenterol. 2015;21(6):1945–1955. DOI: 10.3748/wjg. v21.i6.1945.
17. Strosberg J.R., Benson A.B., Huynh L. et al. Clinical benefits of above-standard dose of octreotide LAR in patients with neuroendocrine tumors for control of carcinoid syndrome symptoms: a multicenter retrospective chart review study. Oncologist. 2014;19(9):930–936. DOI: 10.1634/theoncologist.2014-0120.
18. Lau S.C., Abdel-Rahman O., Cheung W.Y. Improved survival with higher doses of octreotide long-acting release in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Med Oncol. 2018;35(9):123. DOI: 10.1007/s12032-018-1189-1.
19. Shen C., Xu Y., Dasari A. et al. Octreotide LAR Dosage and Survival Among Elderly Patients With Distant-Stage Neuroendocrine Tumors. Oncologist. 2016;21(3):308–313. DOI: 10.1634/theoncologist.2015-0381.
20. Al-Efraij K., Aljama M.A., Kennecke H.F. Association of dose escalation of octreotide long-acting release on clinical symptoms and tumor markers and response among patients with neuroendocrine tumors. Cancer Med. 2015;4(6):864–870. DOI: 10.1002/cam4.435.
21. Saglam S., Hacisahinogullari H., Ozturk N. et al. Outcomes of first-line long-acting octreotide treatment in non-functional, advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. J BUON. 2015;20(5):1201–1205.
22. Cioppi F., Cianferotti L., Masi L. et al. The LARO-MEN1 study: a longitudinal clinical experience with octreotide Long-Acting Release in patients with Multiple Endocrine Neoplasia type 1 Syndrome. Clin Cases Miner Bone Metab. 2017;14(2):123–130. DOI: 10.11138/ccmbm/2017.14.1.123.
23. Kemm M.H., Manly C.D., Hoang T.D. et al. Octreotide Use in a Patient with MEN-1 Syndrome and Multifocal Pancreatic Neuroendocrine Tumors: A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Gastrointest Med. 2019;2019:9462942. DOI: 10.1155/2019/9462942.
24. Shen C., Shih Y.C., Xu Y., Yao J.C. Octreotide long-acting repeatable use among elderly patients with carcinoid syndrome and survival outcomes: a population-based analysis. Cancer. 2014;120(13):2039–2049. DOI: 10.1002/cncr.28653.
25. Wang X., Zhou N., Xiao Y. et al. Metastatic Adrenal Cortical Carcinoma Responding to Octreotide: A Case Report. Oncologist. 2019;24(8): e793–e797. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0855.
26. Bajetta E., Catena L., Fazio N. et al. Everolimus in combination with octreotide long-acting repeatable in a first-line setting for patients with neuroendocrine tumors: an ITMO group study. Cancer. 2014;120(16):2457–2463. DOI: 10.1002/cncr.28726.
27. Pavel M.E., Baudin E., Öberg K.E. et al. Efficacy of everolimus plus octreotide LAR in patients with advanced neuroendocrine tumor and carcinoid syndrome: final overall survival from the randomized, placebo-controlled phase 3 RADIANT-2 study. Ann Oncol. 2017;28(7):1569–1575. DOI: 10.1093/annonc/mdx19.
28. Liu Y.M., Lian F., Zhou X.F. et al. Safety and efficacy of transarterial embolization combined with octreotide LAR on reducing tumor burden for neuroendocrine tumor liver metastasis. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2019;99(15):1142–1146. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.15.005.
29. Емельянова Г.С., Маркович А.А., Кузьминов А.Е. и др. Применение отечественного аналога пролонгированного соматостатина Октреотид-депо в дозах 20–40 мг у больных НЭО. Опыт отделения химиотерапии РОНЦ. Онкология, гематология и радиология. 2012;4:3–6. [Emelianova G.S., Markovich A.A., Kuzminov A.E. et al. The use of a domestic analogue, prolonged somatostatin Octreotide-depot in doses of 20–40 mg in patients with NEO. Experience in the chemotherapy department of the Russian Research Center. Oncology, hematology and radiology. 2012;4:3–6 (in Russ.)].
30. Kitade H., Ohtsubo K., Hokkoku K. et al. A case of advanced pancreatic neuroendocrine tumor in which octreotide long-acting repeatable was effective after failure of everolimus and sunitinib. Int Cancer Conf J. 2018;8(1):24–28. DOI: 10.1007/s13691-018-0348-8.
31. Arao T., Okada Y., Uemura F. et al. A Case of Acromegaly in which a Pituitary Gland Tumor was Reduced Significantly by Administering Octreotide Long Acting Release (LAR) and Could Be Removed Surgically. J UOEH. 2017;39(3):241–245. DOI: 10.7888/juoeh.39.241.
32. Hannon A.M., Frizelle I., Kaar G. et al. Irish Pituitary Database Group. Octreotide use for rescue of vision in a pregnant patient with acromegaly.Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2019;2019: EDM190019. DOI: 10.1530/EDM-19-0019.
33. Dicuonzo F., Purciariello S., De Marco A. et al. Inoperable Giant Growth Hormone-secreting Pituitary Adenoma: Radiological Aspects, Clinical Management and Pregnancy Outcome. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2019;19(2):214–220. DOI: 10.2174/1871530318666180807160712.
34. Rodrigues P., Castedo J.L., Damasceno M., Carvalho D. Ectopic Cushing’s syndrome caused by a pulmonary ACTH-secreting tumor in a patient treated with octreotide. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2012;56(7):461–464.
35. Kanno A., Ide K., Kurita K. et al. Octreotide LAR was useful for avoiding hypoglycemia in an elderly patient with insulinoma. Nihon Ronen Igakkai Zasshi. 2017;54(2):172–178. DOI: 10.3143/geriatrics.54.172.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?