Введение
Патологическая анатомия — раздел медицинской науки, занимающийся как осуществлением посмертных исследований, так и прижизненной диагностикой, причем последняя занимает, вопреки общественному мнению, более 90% рабочего времени врача-патологоанатома [1]. Трудно переоценить значимость прижизненной патанатомической диагностики, учитывая, что она часто является решающим фактором при принятии решения об окончательном диагнозе и соответствующей стратегии лечения. В онкологической диагностике, в частности, морфологический диагноз включает в себя не только принятие решения о злокачественности или доброкачественности процесса, точное типирование опухоли, но и, зачастую, определение потенциальной эффективности современных таргетных препаратов.Несмотря на важность, патологическая анатомия сегодня испытывает большую нехватку специалистов. По разным оценкам, в среднем в странах ЕС вакантны порядка 20–30% позиций врача-патологоанатома, в США — около 20–25% [2], в России нехватка специалистов может достигать 45% [3].
Положение патоморфологических служб как в России, так и за рубежом также осложняется тем, что для качественной диагностики важно соблюдение принципов субспециализации [4] и коллегиальности [5]. В настоящее
время большинство клиницистов-онкологов имеют субспециализацию и требуют от патолога углубленной и полной информации в каждом случае злокачественного новообразования. Патолог общего профиля просто не может обеспечить соответствующего клинициста необходимыми данными.
В настоящее время практика получения «второго мнения» от узкоспециализированного врача-патологоанатома значительно упрощена путем внедрения телепатологии. Пересмотр случаев с применением цифровой диагностики и привлечением субспециализированных патологов позволяет полностью изменить первичный диагноз патологов широкого профиля в 50,8–53,3% случаев, что ведет к последующему изменению плана лечения и прогноза заболевания [6, 7]. Причиной такой высокой частоты диагностических расхождений в окончательном диагнозе является отсутствие знаний о редких или необычных опухолях у патологоанатомов широкого профиля [8]. Исследование ошибок в диагностике опухолей мягких тканей показало, что в 6% случаев патолог ошибочно определяет доброкачественный процесс как злокачественный или наоборот — определяет, например, шванному как лейомиосаркому, а лейомиосаркому как реактивные изменения [9]. Почти все расхождения имели место в связи с различиями в интерпретации опухоли между патологами общей практики и патологами, являющимися участниками мультидисциплинарной команды по изучению сарком.
По нашим неопубликованным данным, при анализе
556 консультационных случаев из архива нашей референсной лаборатории корректировке по клинически значимым параметрам подверглись 82% диагнозов, причем 14% из них получили критическую корректировку — не подтвердился злокачественный процесс или доброкачественный процесс оказался злокачественным. Наибольший процент расхождений в диагностике коснулся опухолей лимфоидной ткани, предстательной железы, мягких тканей и костей.
Таким образом, на настоящем этапе развития патологоанатомической службы в России одной из самых масштабных проблем является отсутствие достаточного количества узкоспециализированных патологов, что негативно сказывается на диагностическом и лечебном процессе. Это особенно актуально для патологоанатомических отделений, расположенных вне крупных городов, где возможность отправить материал пациента для консультации в специализированную онкологическую клинику недоступна.
Система телепатологии, SAAS-платформа
Одним из вариантов решения описанной проблемы является создание системы телепатологии — перевода морфологических исследований из физического в цифровой формат с последующей быстрой и качественной передачей полученных цифровых гистологических препаратов специалистам.В практическом смысле цифровая патология существует и развивается уже почти 50 лет. Впервые черно-белые фотографии микропрепаратов были дистанционно переданы в Бостоне (США) в 1968 г. [10]. Затем фотографии стали делать цветными, повышали их качество и пробовали новые средства передачи изображений; диагностический процесс, происходящий под микроскопом, стали снимать на видеокамеру и т. д. Однако эти методы не были внедрены в клиническую практику ввиду недостаточного для точной диагностики качества получаемых изображений и невозможности сфотографировать весь гистологический препарат целиком при разных увеличениях микроскопа.
В 1999–2000 гг. появилась технология создания изображения всего гистологического препарата (whole slide imaging (WSI)) при помощи специальных гистологических сканеров, что открыло эпоху цифровой микроскопии, решающей проблему низкого качества получаемых снимков [11]. Технология WSI — своеобразный аналог технологии Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM), которая является широко распространенным стандартом анализа изображений в радиологии [12].
Среди преимуществ WSI-технологии можно выделить:
наличие доступа ко всему цифровому слайду (сканируется гистологическое стекло целиком);
разрешение изображений, полностью соответствующее возможностям современных микроскопов;
основа для разработки и использования дополнительного программного обеспечения с целью управления изображениями и их анализа;
создание цифровых архивов гистологических изображений;
возможность одновременного просмотра изображений несколькими специалистами.
При описанных выше плюсах WSI-диагностики замедленное внедрение в рутинную практику патолога этой технологии происходит по следующим причинам:
отсутствие универсальных стандартов для цифровой патологии;
правовые барьеры;
высокая стоимость хранения отсканированных гистологических препаратов;
отсутствие желания работать с WSI со стороны патологов;
технологические моменты (например, отсутствие интеграции программного обеспечения (ПО) для анализа WSI с лабораторной информационной системой (ЛИС), длительное время сканирования большого количества гистологических препаратов и отсутствие автоматизации процесса);
отсутствие интуитивно понятных пользовательских интерфейсов для работы с цифровыми изображениями [10, 13].
Для решения последней из перечисленных проблем компания UNIM разработала собственный программный продукт. Это SAAS-платформа (software as a service) — платформа для дистанционного анализа оцифрованных гистологических препаратов. Платформа уже внедрена в некоторых лабораториях России, США, Европы.
Сегодня WSI-технологии широко применяются в образовательных и научно-исследовательских целях как в России, так и за рубежом [14]. Создание и развитие дистанционных образовательных проектов, которые позволяли бы врачам повышать свою квалификацию, развиваться в профессии без отрыва от работы, являются одними из главных направлений деятельности компаний — разработчиков ПО для телемедицины. В 2015 г. на базе платформы был проведен первый диагностический онлайн-конкурс «Окончательный диагноз» (Final diagnosis), в котором приняли участие более 250 патологов из разных городов России, а также Израиля, Казахстана, Белоруссии и Украины. Патологам было предложено установить диагнозы в 14 сложных случаях самых разных нозологий (опухоли костей, мягких тканей, женской половой системы, центральной нервной системы и др.). Конкурсные случаи были предоставлены и верифицированы врачами-патологоанатомами из Италии (Болонский университет) и Чехии (Biopticka Laborator s. r.o.). На базе этой платформы запущены регулярные образовательные проекты для врачей-патологов Pathology Puzzles, а также созданный совместно с RUSSCO междисциплинарный проект
Oncology Puzzles для патологов, онкологов и специалистов лучевой диагностики. В рамках Pathology Puzzles участникам предлагается не только поставить диагноз, но и полностью пояснить диагностическую стратегию. Модераторы раундов — узкоспециализированные патологи, которые предоставляют для диагностики гистологические препараты опухоли именно из своей области компетенции и помогают участникам выстроить путь к правильному диагнозу. Благодаря такому подходу врачи-патологоанатомы широкого профиля получают возможность:
ознакомиться с редко встречающимися в их практике нозологиями;
оценить различие дифференциальных подходов в зависимости от изучаемой области;
задать вопросы по диагностическому пути патологам из специализированных центров и лабораторий.
На данный момент данная платформа нашей фирмы доступна в Интернете для любого патолога, онколога и врачей других профилей.
Система поддержки принятия решений, машинное обучение
Следующим этапом развития цифровой патологии в России является внедрение системы поддержки принятия решений для врача-патологоанатома. Такие системы будут базироваться на обучении нейронных сетей распознавать микроскопическую картину опухоли и предоставлять патологу несколько возможных нозологий для дифференциальной диагностики. В настоящее время есть некоторые затруднения с возможностью обучения нейронных сетей на базе WSI, связанные с большим размером отсканированных изображений (иногда до 10 гигабайт) и необходимостью предоставления большого количества изображений с одной нозологией [15]. Более простые пути обучения с применением фрагментов отсканированных изображений уже показали впечатляющие результаты, например, точность нейросети при распознавании гистологического типа немелкоклеточного рака легкого аналогична точности группы экспертов патологов в области патологии легких [16].Существует два основных прикладных направления в анализе гистологических изображений:
Решение локальных задач, таких как подсчет экспрессии отдельных иммуногистохимических маркеров.
Создание систем, способных заменить врача на морфологическом этапе диагностики, устанавливая точный диагноз за счет компьютерного зрения.
В обоих направлениях находят широкое применение методы машинного обучения (Machine Learning (ML)). ML — это класс алгоритмов, способных настраивать свои внутренние параметры для решения конкретной задачи (процесс обучения).
Поскольку значительная часть работы по анализу патанатомии связана с обработкой гистологических снимков, естественно использование глубокого обучения (Deep Learning (DL)). DL — это подраздел машинного обучения, показывающий state-of-the-art результаты на многих задачах, в т. ч. на сегментации и классификации изображений.
Применительно к патологической анатомии в целом ряде задач бывает полезно сегментировать ткань на опухолевую и здоровую, а клетки — на положительно и отрицательно среагировавшие. Сегментация — это предсказание по входному изображению интересующей маски. Такая процедура позволяет подсчитать некоторые полезные для патолога признаки, например, долю клеток, находящихся в процессе митоза, площадь опухолевой ткани на срезе и т. д. Кроме того, современные архитектуры сверточных нейронных сетей дают возможность не только классифицировать ткань на опухолевую и здоровую, но и определить тип опухоли.
Неотъемлемой частью диагностики является анализ клинических данных (пола и возраста пациента, истории болезни, проведенного лечения). После предварительной предобработки такие данные могут использоваться совместно с гистологическими снимками для более точного определения заболевания. Выявление скрытых закономерностей — одно из основных преимуществ машинного обучения.
Результатом интеграции больших объемов клинических данных, данных цифровой патологии и аналитических возможностей современных компьютеров является появление нового направления в патологической анатомии и медицине — вычислительной патологии (computational pathology) [17]. Данная дисциплина подразумевает:
анализ электронных данных о пациенте (клинические, лабораторные, радиологические, патологоанатомические);
обработку полученных данных с выделением значимой информации о пациенте;
применение математической модели на молекулярном, индивидуальном и популяционном уровне для получения диагноза и предполагаемого прогноза;
выбор лучшей схемы лечения для конкретного
пациента;
предоставление полученного результата врачу в виде отчета [17].
Такая модель диагностического процесса возможна при широком внедрении в повседневную работу врача цифровых платформ, способных анализировать и накапливать большие объемы данных, что, несомненно, приведет к ускорению коллаборации между клиницистом и патологом.
