Введение

Рак желудка (РЖ) представляет собой глобальную проблему здравоохранения, поскольку занимает пятое место по распространенности злокачественных заболеваний в мире и четвертое — по смертности [1]. Цитокины при РЖ связаны с ангиогенезом, метастазированием и химиорезистентностью, которые являются ключевыми факторами, способными влиять на прогрессирование опухоли, качество жизни и выживаемость пациентов [2]. При развитии злокачественной опухоли цитокины оказывают разнонаправленное влияние на опухоль, стимулируя или ингибируя ее. Исследование роли цитокинов при РЖ расширяет спектр диа­гностических и терапевтических возможностей.

Цитокины в диа­гностике и прогнозе РЖ

Рецептор интерлейкина (ИЛ) 1-го типа 2 (ИЛ-1R2), также известный как CD121b, является членом семейства рецепторов ИЛ-1. ИЛ-1R2 действует как негативный регулятор системы ИЛ-1, модулируя доступность ИЛ-1 для сигнального рецептора. ИЛ-1R2 высокоэкспрессирован в тканях РЖ, а общая выживаемость у пациентов с распространенным РЖ и высокой экспрессией ИЛ-1R2 значительно ниже, чем при распространенном РЖ и низкой экспрессии ИЛ-1R2 [3].

Известно, что ИЛ-4 и ИЛ-13 регулируют воспалительные и иммунные реакции. Эти ИЛ могут опосредовать выживаемость и метастазирование при РЖ [4].

Одним из важных цитокинов в микроокружении опухоли является ИЛ-6, участвующий в дифференцировке Т-клеток, естественных киллеров и макрофагов. У пациентов с РЖ обнаружена более высокая экспрессия ИЛ-6, так что этот цитокин может быть полезным диа­гностическим маркером РЖ [5]. Высокие уровни ИЛ-6 коррелируют с плохой выживаемостью пациентов с РЖ [6].

Выявлена корреляция между уровнями сывороточного амилоида А, ИЛ-6, поздней стадией и отдаленными метастазами при РЖ [7]. Исследовали клиническое значение циркулирующих опухолевых клеток и цитокинов в периферической крови в предоперационном прогнозировании перитонеальных метастазов при распространенном РЖ. Уровни циркулирующих опухолевых клеток и ИЛ-6 у пациентов с РЖ с перитонеальными метастазами были выше, чем у пациентов без перитонеальных метастазов [8].

Соотношение экспрессии мРНК ИЛ-6/ИЛ-10 считается независимым прогностическим маркером общей выживаемости при аденокарциноме желудка [9].

Член семейства хемокинов ИЛ-8 способствует ангиогенезу опухоли и иммуносупрессивному характеру ее микроокружения посредством хемотаксиса нейтрофилов и клеток-супрессоров миелоидного происхождения. Анализ клинических данных при аденокарциноме пищеводно-желудочного перехода показал наличие значимой корреляции между глубиной инвазии опухоли, метастазами в лимфатические узлы, стадией TNM и уровнем ИЛ-8 в сыворотке. Сывороточный ИЛ-8 представляет собой потенциальный диа­гностический биомаркер для выявления ранней стадии аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода [10]. Положительный уровень экспрессии ИЛ-8 коррелировал с метастазами в лимфатические узлы и стадией TNM РЖ. Трехлетняя выживаемость ИЛ-8-положительных пациентов с РЖ составила 20% [11].

Интерлейкин-10 — плейотропный цитокин, секретируемый хелперными Т-клетками типа 2 (Th2), — способствует онкогенной активации или инактивации генов-супрессоров опухолей. Изучали, связано ли гипометилирование CpG-островков гена IL10 с риском развития РЖ и прогнозом для этих пациентов. Гипометилирование CpG-островков IL10 было значимо связано с риском развития РЖ у пациентов некурящих или без семейного анамнеза онкологических заболеваний. Результаты анализа выживаемости по Каплану — Мейеру показали, что гипометилирование CpG-островков гена IL10 коррелирует со значительно более короткой общей выживаемостью пациентов с РЖ [12].

Интерлейкин-16 — это провоспалительный цитокин. Саркопения, сопровождающаяся высокой экспрессией ИЛ-16, говорит о плохом прогнозе при РЖ [13].

Установлено, что ИЛ-17A является основным членом семейства цитокинов ИЛ-17 и продуцируется главным образом Т-хелперами типа 17 (Th17). Повышение уровня ИЛ-17A коррелирует с развитием аутоиммунных заболеваний и злокачественных опухолей [14]. M. Karabulut et al. [15] сообщали, что средние уровни ИЛ-17 в сыворотке крови 76 пациентов с РЖ были выше, чем у 30 лиц контрольной группы. Позже B.G.M.C. Carneiro et al. [16] привели совсем другие результаты: уровни ИЛ-17 у 20 пациентов с РЖ были ниже, чем у 20 лиц контрольной группы.

Показано, что ИЛ-27 играет двойную роль в иммунном ответе, стимулируя или ингибируя клетки Th17. Оценили концентрацию ИЛ-27 при РЖ и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ДПК). ИЛ-27 не был обнаружен у пациентов с РЖ, но его концентрация была очень высокой у пациентов с язвенной болезнью ДПК [17].

Известно, что ИЛ-32, провоспалительный фактор, может индуцировать иммуносупрессию, а его экспрессия при РЖ — способствовать метастазированию. Экспрессия ИЛ-32 заметно повышена при РЖ и коррелирует с высокой инвазивностью и плохим прогнозом [18].

Накопленные данные свидетельствуют о том, что ИЛ-33 — член семейства ИЛ-1 — играет решающую роль в гомеостазе и восстановлении тканей, иммунитете второго типа, воспалении и вирусной инфекции. ИЛ-33 рассматривают как один из факторов, способствующих онкогенезу, ангиогенезу и прогрессированию рака [19]. Экспрессия ИЛ-33 высока в сыворотке крови и тканях при РЖ, и ее уровень не зависит от других онкомаркеров. Таким образом, этот цитокин следует рассматривать как потенциальный биомаркер для выявления РЖ и прогнозирования развития заболевания [1].

Интерлейкин-35 — противовоспалительный цитокин, который вовлечен в развитие и прогрессирование опухолей. Высокие уровни ИЛ-35 в сыворотке коррелируют с плохим прогнозом при РЖ и могут стать новым и многообещающим прогностическим биомаркером этого заболевания [20]. Повышенная экспрессия ИЛ-35 при РЖ ассоциирована с повышенной плотностью микрососудов, отдаленными метастазами и плохим прогнозом [21].

Интерлейкин-36 представляют собой категорию воспалительных цитокинов. Разные виды ИЛ-36 играют разную роль в развитии рака. Например, высокую экспрессию ИЛ-36α обнаружили у больных РЖ с высокой общей выживаемостью. Связь между прогнозом рака и экспрессией ИЛ-36β или ИЛ-36γ требует дальнейших исследований [22].

Трансформирующий фактор роста β (transforming growth factor β, TGF-β) представляет собой плейотропный цитокин, участвующий в регуляции клеточных процессов, таких как пролиферация раковых клеток, апоптоз и метастазирование [23]. Передача сигналов TGF-β играет ключевую роль в формировании и прогрессировании опухоли, ингибировании противоопухолевой активности иммунных клеток. Высокая экспрессия TGF-β2 и высокие уровни гипометилирования TGF-β2 являются негативными факторами в прогнозе РЖ [24].

Хемокины класса CXC и хемокиновые рецепторы вызывают воспаление, инициирование и прогрессирование РЖ, способствуя ангиогенезу, трансформации опухоли, инвазии, метастатическому распространению и межклеточному взаимодействию [25]. Хемокиновые рецепторы CC могут быть использованы в качестве эффективного биомаркера для прогнозирования РЖ [26]. Наличие CCL19 и CCR7 коррелирует с плохим прогнозом при РЖ [27]. CXCL1 тесно связан с онкогенезом при РЖ, поскольку его экспрессия положительно коррелирует со стадией TNM, метастазированием в лимфатические узлы, а также размером опухоли. Повышенная экспрессия CXCL1 в опухолях при РЖ коррелировала как с худшей общей выживаемостью, так и с благоприятным прогнозом [28].

Цитокины при инфекции Helicobacter pylori у пациентов с РЖ

Воспаление, вызванное Helicobacter pylori, считается первым шагом на пути канцерогенеза желудка. Уровень ИЛ-6 повышен при инфекции H. pylori в когортах пациентов из Восточной Азии, Ближнего Востока и Юго-Восточной Азии, но не из Северной Америки, Европы, России и Африки. Уровень ИЛ-6 коррелирует с риском развития РЖ [29].

Инфекция H. pylori вызывает хроническое воспаление в стенке желудка и приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов, таких как CCL5, CCL3, CXCL9, CCL20, CXCL2, CXCL1 [28]. Кроме того, при этой инфекции у пациентов с РЖ значительно увеличена экспрессия фактора некроза опухоли α (ФНО-α) [30]. Измеряли концентрацию ФНО-α в сыворотке крови у позитивных по H. pylori пациентов с диспепсией, нормальной слизистой оболочкой желудка, хроническим гастритом и РЖ. В группе с нормальной слизистой оболочкой желудка выявлены средние уровни ФНО-α (19,9±19,5 пг/мл), данный показатель почти вдвое был повышен у больных хроническим гастритом (35,7±28,0 пг/мл) и резко снижен у больных РЖ (1,8±5,9 пг/мл) [31].

Инфекция H. pylori индуцирует воспаление желудка у пациентов с желудочно-кишечной метаплазией и дисплазией. Показано, что уровень ИЛ-17A в сыворотке крови значительно повышен у инфицированных H. pylori пациентов с желудочно-кишечной метаплазией и дисплазией [32].

H. pylori подавляет секрецию желудочной кислоты, ингибируя активность H+,K+-аденозинтрифосфатазы и стимулируя экспрессию ИЛ-1β. Снижение уровня мРНК ИЛ-1β у пациентов с РЖ/дисплазией после эрадикации H. pylori способствует профилактике метахронного РЖ [33]. В то же время уровень экспрессии CXCL1 коррелирует с количеством H. pylori и снижается после проведения антибактериальной терапии [28].

Цитокины для прогноза эффективности лечения РЖ

Химиорезистентность остается основным препятствием для достижения оптимального прогноза при РЖ. Установлено, что высокий уровень ИЛ-8 до лечения в сыворотке крови у больных РЖ коррелирует с плохим ответом на терапию препаратами платины, постепенно увеличивается во время неоадъювантной химиотерапии и снижается после радикального хирургического вмешательства. По результатам иммуногистохимического исследования, в тканях при химиорезистентных формах РЖ была обнаружена высокая экспрессия ИЛ-8 [34].

Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови перед лечением считают многообещающим прогностическим биомаркером для пациентов с аденокарциномой желудка и желудочно-пищеводного соединения. Сравнение уровней ИЛ-6 до и после неоадъювантной терапии позволяет предсказать ответ на неоадъювантную терапию. Отсутствие изменений или снижение уровня ИЛ-6 предсказывали полную или почти полную регрессию опухоли с чувствительностью и спе­ци­фичностью 80% [35].

Исследовали уровень ИЛ-6 при лечении моноклональными антителами против белка-1 запрограммированной клеточной смерти (programmed cell death protein 1, PD-1) (паболизумаб, набулизумаб, синдилимаб, каррелизумаб, трепризумаб) в сочетании с химиотерапией (оксалиплатин, теггио, паклитаксел, капецитабин) при распространенном РЖ. Снижение уровней ИЛ-6 было прогнозом более продолжительной выживаемости без прогрессирования. Высокие уровни ИЛ-6 у пациентов после двух циклов иммунохимиотерапии указывали на формирование резистентности. Таким образом, ИЛ-6 следует считать многообещающим прогностическим биомаркером при лечении пациентов [36].

Проведено исследование уровней цитокинов и у пациентов с метастатическим РЖ, получавших моноклональные антитела против PD-1. При эффективном лечении уровни ИЛ-5 и интерферона γ (interferon γ, IFN-γ) значительно снижались по сравнению с исходными и, наоборот, значительно повышались по мере прогрессирования опухоли [37].

Интерлейкин-9 представляет собой цитокин Т-клеток, который связан с воспалением и аллергией. Пациенты с РЖ и высокой экспрессией ИЛ-9 характеризовались лучшей общей выживаемостью и лучшим ответом на адъювантную химиотерапию на основе 5-фторурацила. Высокая экспрессия ИЛ-9 коррелировала с увеличением количества и повышением функции внутриопухолевых CD8+ Т-клеток [38].

Интерлейкин-2 — цитокин, важный для пролиферации Т-клеток и стимулирования иммунных реакций, а также для повышения активности естественных клеток-киллеров. ИЛ-2 можно рассматривать как предиктор благоприятного ответа на лечение. У пациентов с РЖ, получавших ингибиторы PD-1 (cинтилимаб, камрелизумаб, тислелизумаб) и химиотерапию (оксалиплатин, теггио, паклитаксел, капецитабин), более высокие исходные уровни ИЛ-2 коррелировали со значительным увеличением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования [39].

Повышенные уровни ИЛ-4 прогнозируют хороший ответ при лечении РЖ моноклональными антителами против PD-1 (паболизумаб, набулизумаб, синдилимаб, каррелизумаб, трепризумаб) в сочетании с химиотерапией (оксалиплатин, теггио, паклитаксел, капецитабин) [36].

Высокий исходный уровень IFN-γ в CD8+ Т-клетках предсказывает лучший ответ на комплексную терапию при РЖ: моноклональные антитела против PD-1 (камрелизумаб) плюс химиотерапия (mFOLFOX6) [40]. Кроме того, высокий исходный уровень IFN-γ коррелирует с лучшим прогнозом при лечении моноклональными антителами против PD-1 (паболизумаб, набулизумаб, синдилимаб, каррелизумаб, трепризумаб) в сочетании с химиотерапией (оксалиплатин, теггио, паклитаксел, капецитабин) при распространенном РЖ [36].

Заключение

Цитокины представляют собой широкий спектр межклеточных сигнальных белков, которые играют ключевую роль практически во всех звеньях иммунитета человека. Особый интерес представляет ключевая роль цитокинов в модуляции иммунного ответа в отношении опухолевых клеток. Актуальным является исследование роли цитокинов при развитии злокачественных опухолей желудка. Показано неоднозначное влияние цитокинов на процессы канцерогенеза. Цитокины могут проявлять как проонкогенные, так и антионкогенные свойства. В перспективе представленные в работе данные могут стать основой для разработки индивидуальных подходов к лечению больных РЖ с учетом изменения уровня цитокинов.

Сведения об авторе:

Радыгина Любовь Викторовна — научный сотрудник отдела научной информации «Науки о жизни» ВИНИТИ РАН; 125315, Россия, г. Москва, ул. Усиевича, д. 20; ORCID iD 0000-0003-2853-770X.

Контактная информация: Радыгина Любовь Викторовна, e-mail: lubarаdygina@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 13.05.2024.

Поступила после рецензирования 04.06.2024.

Принята в печать 28.06.2024.

About the author:

Lyubov V. Radygina — Researcher at the Department of Scientific Information "Life Sciences", All-Russian Institute of Scientific and Technical Information; 20, Usevich str., Moscow, 125315, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2853-770X.

Contact information: Lyubov V. Radygina, e-mail: lubarаdygina@yandex.ru.

Financial Disclosure: the author has no financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 13.05.2024.

Revised 04.06.2024.