В последние 10 лет для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) изучались различные двухкомпонентные комбинации, в большинстве своем – платино–содержащие схемы, в которых использовались новые цитостатики (гемцитабин, навельбин, таксол, таксотер, иринотекан). Применение этих комбинаций позволило увеличить выживаемость по сравнению с другими схемами химиотерапии, которые изучались ранее, в 80–х годах.

В 1995 г. ECOG показала, что схема цисплатин + таксол имеет преимущество перед схемой цисплатин + этопозид, которая была одним из стандартов лечения больных с НМРЛ в США в течение последних 15 лет. В 1998–99 гг. в исследованиях SWOG было показано, что комбинация навельбин + цисплатин превосходит монотерапию цисплатином, а схемы карбоплатин + таксол и навельбин + цисплатин обладают одинаковой эффективностью. И, наконец, в 2000 г. исследование ECOG–1594 установило, что схемы цисплатин + таксол, цисплатин + таксотер, цисплатин + гемцитабин и карбоплатин + таксол были одинаково эффективны как по числу объективных эффектов, так и общей выживаемости. Схема цисплатин + гемцитабин показала увеличение выживаемости в группе больных без признаков заболевания. В то же время отмечается постоянство в цифрах выживаемости во всех приведенных клинических испытаниях (табл. 1) [1].

 

Данные Итальянского исследования рака легкого у пожилых (MILES) подтвердили мнение об эффективности монотерапии гемцитабином и навельбином у пожилых больных НМРЛ. Оба исследованных препарата – навельбин и гемцитабин – надежны, безопасны и являются шансом выбора у этих пациентов. Кроме того, больные старше 70 лет в хорошем состоянии (PS) могут получать химиотерапию в комбинации с препаратами платины. Было четко показано, что только состояние больного (PS), а не возраст должно быть критерием для решения вопроса о выборе метода лечения. В настоящее время стандартом лечения больных НМРЛ старше 70 лет является монохимиотерапия, с возможностью использования платино–содержащих схем у пожилых больных с хорошим PS (табл. 2) [2].

 

Всего в докладах на ASCO 2001 исследователи представили 6 больших рандомизированных клинических исследований, в которых использовалась комбинированная химиотерапия при НМРЛ у 3700 больных. Общая медиана выживаемости составила около 9,1 мес, что близко к показателям выживаемости в последних исследованиях SWOG и ECOG (8 мес).

Четыре исследования сравнивали различные режимы лечения больных с распространенным НМРЛ. Включенные в исследование пациенты имели IIIB или IV стадию болезни, а большинство больных с IIIB стадией имели плеврит или метастазы в надключичных лимфоузлах.

Результаты, представленные Итальянским проектом по изучению рака легкого [3], иллюстрирует таблица 3. При оценке токсичности в этом исследовании было отмечено, что все 3 режима (навельбин + цисплатин, гемцитабин + цисплатин, таксол + карбоплатин) были хорошо переносимы. Это исследование не смогло показать преимущество какого–либо режима как по числу объективных эффектов, так и по выживаемости. Полученные данные совпадают с результатами, достигнутыми ранее в работах SWOG и ECOG, и подтверждают очевидность того, что все вышеназванные режимы являются методом выбора для больных НМРЛ. Использование любой из этих комбинаций может быть основой для разработки новых режимов, а также их сочетания с биологическими методами.

 

На конгрессе ASCO 2001 были представлены результаты международного рандомизированного исследования TAX–326 [4] (табл. 4). В протокол включались только больные с распространенным НМРЛ для оценки статистически значимого увеличения выживаемости в какой–либо группе. Оценка объективного эффекта на ASCO 2001 не было представлена. При анализе итогов было отмечено, что больные, получавшие таксотер + цисплатин, имели статистически доказанную бoльшую выживаемость, чем в контрольной группе навельбин + цисплатин. В группах таксотер + карбоплатин и навельбин + цисплатин не было отмечено статистически значимых различий. Почему эффект в группе таксотер + цисплатин был лучше? Одной из причин, вероятно, является тот факт, что цисплатин лучше, чем карбоплатин. По этому поводу на X Европейской конференции в Вене в 1999 г. была представлена работа Gatzemeier U. et al. по сравнительной оценке схемы цисплатин + таксол и карбоплатин + таксол при НМРЛ. В ней было показано значительное увеличение выживаемости в 1 группе. Кроме того, большое число больных в каждой группе, возможно, позволило выявить небольшие, но статистически значимые различия между группами с цисплатином и карбоплатином.

 

Тактика лечения III стадии НМРЛ

Оптимальное лечение при III ст. рака легкого до сих пор является предметом дискуссий благодаря потенциальным ролям хирургии, лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии. Однако до сих пор не существует каких–либо стандартов лечения.

Оптимальное лечение при III ст. рака легкого до сих пор является предметом дискуссий благодаря потенциальным ролям хирургии, лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии. Однако до сих пор не существует каких–либо стандартов лечения.

Так, Curran W. et al. [5] сообщили об удивительных результатах в исследовании LAMP, в котором изучались 3 рандомизированные группы больных с неоперабельной III ст. НМРЛ, которые получали:

1 группа – таксол + карбоплатин 2 цикла с последующей ЛТ 63 Гр.

2 группа – таксол + карбоплатин с последующим еженедельным введением таксол + карбоплатин с одновременной ЛТ 63 Гр.

3 группа – таксол + карбоплатин с одновременной ЛТ 63 Гр с последующими 2 циклами таксола и карбоплатина.

В данном исследовании (еще не законченном, нет данных о медиане выживаемости в 3–й группе) авторы не нашли разницы в использовании последовательной и одновременной лучевой терапии. Однако следует отметить, что лучевая терапия во 2–й группе начиналась не сразу, а после 2 циклов химиотерапии (табл. 5).

 

В настоящее время схема таксол + карбоплатин является стандартной схемой лечения НМРЛ. Все двухкомпонентные режимы с включением «новых» цитостатиков (таких как таксаны, гемзар, навельбин, иринотекан) дают эквивалентные результаты и обычно рассматриваются, как равноценные режимы. Существует общепринятый консенсус, что дальнейшее улучшение результатов терапии НМРЛ требует включения новых классов агентов. Некоторые из них изучаются в настоящее время – зто ISIS 3521 – ингибитор протеинкиназы С, герцептин, Иресса (ингибитор тирозинкиназы) и анти–VEGF – ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста. Однако до настоящего времени все эти новые агенты еще не доказали свою активность и свою роль в лечении НМРЛ.

Увеличивающееся число больных НМРЛ, чувствительных к 1–й линии лечения, заставляет разработать тактику лечения при прогрессировании болезни. В настоящее время отмечена эффективность в качестве 2–й линии лечения НМРЛ таксотера в монотерапии или в комбинации с навельбином, а также гемцитабина.

Комбинированная химиолучевая терапия при НМРЛ

На ASCO 2001 две большие кооперированные группы представили рандомизированные исследования по III фазе, в которых было показано увеличение выживаемости у больных с местно–распространенным НМРЛ, которым проводилась одновременная лучевая терапия по сравнению с последовательной лучевой терапией.

Curran W. et al. представил на ASCO 2000 [6] материалы большого рандомизированного исследования, в котором 593 больных были рандомизированы на 3 группы: 1 группа – химиотерапия цисплатин + винбластин с последующей лучевой терапией; 2 группа – также химиотерапия с одновременной лучевой терапией; 3 группа – химиотерапия цисплатин + этопозид + гиперфракционированная лучевая терапия. Медиана выживаемости составила соответственно 14,5; 17 и 15,6 мес. Статистически значимое преимущество было во 2–й группе (с одновременной химиолучевой терапией) (табл. 6).

 

Gaspar L. et al. [7] опубликовали на конгрессе ASСО 2001 данные SWOG 9504, в котором 83 больных с НМРЛ ст. IIIВ получали химиотерапию цисплатин + этопозид с одновременной лучевой терапией с последующей «консолидацией» таксотером – 3 цикла. Эти данные были сопоставлены с аналогичным прошлым протоколом SWOG 9019. Полученные результаты, где медиана выживаемости увеличилась почти в 2 раза, 2–летняя выживаемость – в 1,6 раза, а 3–летняя – почти в 2,5 раза, превзошли все ранее опубликованные данные. В то же время авторы обнаружили высокий процент метастазов в мозг у больных с рецидивами болезни (28%), в связи с чем планируется работа по профилактическому облучению мозга у больных НМРЛ, получающих данное лечение. Кроме того, в этой группе больных после таксотера планируется поддерживающая терапия ингибитором эндотелиального фактора роста – ZD 1839 (табл. 7).

 

Fossella F. et al. [8] на конгрессе ASCO 2001 опубликовали материалы M.D. Anderson Cancer Center по I фазе изучения гемцитабина в комбинации со стандартной лучевой терапией 63 Гр – 35 фракций. Учитывая высокий потенцирующий эффект гемцитабина, дозы его были снижены до 125–150 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 нед. Однако при 2–D технологии облучения эзофагиты встречались у 71% больных, получавших 125–150 мг/м2 гемзара и лишь у 11% больных, получавших 190 мг/м2, но при 3–D технологии облучения. Медиана выживаемости была 55 нед, а 1–летняя выживаемость – 53%. Авторы считают, что гемзар, назначенный в дозе 190 мг/м2 1 раз в 7 дней одновременно с лучевой терапией в дозе 63 Гр при 3–D технологии, является переносимой схемой с наименьшим числом эзофагитов и с наилучшей эффективностью (табл. 8).

 

Заслуживают упоминания еще две недавних работы, посвященные химио–лучевой терапии у больных с IIIA–IIIB–IV стадией НМРЛ. Gallardo Rincon et al. [9] проводили три цикла химиотерапии (навельбин 25 мг/м2 в 1 и 8 день + цисплатин 100 мг/м2 в 1 день 3–недельного цикла) с последующей гиперфракционированной лучевой терапией (60 Гр), а затем еще тремя курсами такой же химиотерапии. В исследовании Carabantes et al. [10] за описанной выше индукционной химиотерапией следовала лучевая терапия (65–70 Гр) с одновременной химиотерапией уменьшенными дозами цитостатиков (доза навельбина снижалась до 15 мг/м2, цисплатина – до 60 мг/м2). Результаты, полученные в обоих исследованиях (табл. 9), свидетельствуют, что использование комбинации навельбин + цисплатин в химио–лучевой терапии обеспечивает высокую эффективность лечения (68–71% ОЭ при 1–летней выживаемости 70%) при приемлемой переносимости. Важно отметить, что эти данные хорошо согласуются с результатами рандомизированного исследования Vokes и соавт., доложенными на ЕССО в 1999г.: применение химио–лучевой терапии с комбинациеей навельбин + цисплатин дает ОЭ 69% и 1–летнюю выживаемость 65%.

 

Распространенный НМРЛ. Что изменилось за последние годы?

В настоящее время считается, что при помощи «новых» химиотерапевтических средств достигнуто плато в лечении распространенного НМРЛ с помощью химиотерапии. Фактически в последние 3 года было установлено, что 8–10 месяцев являются постоянной цифрой для медианы выживаемости при распространенном НМРЛ независимо от используемого режима химиотерапии.

В настоящее время считается, что при помощи «новых» химиотерапевтических средств достигнуто плато в лечении распространенного НМРЛ с помощью химиотерапии. Фактически в последние 3 года было установлено, что 8–10 месяцев являются постоянной цифрой для медианы выживаемости при распространенном НМРЛ независимо от используемого режима химиотерапии.

Что было нового на ASCO 2001?

1. Не отмечено какого–либо преимущества при добавлении третьего цитостатика в двухкомпонентные схемы комбинированной химиотерапии.

2. Неплатино–содержащие схемы комбинированной химиотерапии могут не иметь такой же степени активности, как платино–содержащие режимы.

3. Цисплатин в комбинациях может иметь преимущество по сравнению с карбоплатином. При метастатическом процессе эти различия не имеют особого значения, и снижение токсичности при использовании карбоплатина вполне оправдано для этой цели. В то же время при местно–распространенном процессе возможно также возвращение к карбоплатину.

4. Продолжение изучения неплатиновых комбинаций обосновано необходимостью снижения токсических проявлений.

Неоадъювантная химиотерапия

На конгрессе ASCO 2001 Crino L. с соавт. [11] сообщили о II фазе клинических испытаний гемзар + цисплатин в качестве неоадъювантной химиотерапии. В исследование было включено 129 больных с неоперабельным НМРЛ в стадии IIIА или IIIВ. Схема лечения: гемзар 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни + цисплатин 70–100 мг/м2 во 2–й день, каждые 3 нед. Объективный эффект был отмечен у 62% больных, включая 3% с гистологически доказанной ремиссией. У 38 пациентов (29%) удалось произвести пульмонэктомию, а 69 больным проведена лучевая терапия. Авторы считают, что комбинация гемзар + цисплатин является предпочтительной и более активной для индукционной терапии локально распространенного НМРЛ с приемлемой токсичностью. Авторы отмечают, что число больных, подвергнутых операции, недостаточно, поэтому необходимы дополнительные исследования (табл. 10).

 

Santo A. с соавт. [12] на конгрессе ASCO 2001 сообщили о результатах неоадъювантной химиотерапии у больных IIIА и IIIВ ст. НМРЛ. Они использовали схему гемцитабин + цисплатин во II фазе мультицентровых исследований 1 раз в 3 нед, всего 3 цикла до операции. В исследование было включено 56 пациентов. После 2 циклов оценено 44 человека. ОЭ отмечен у 31 из них (70,5%), при этом у 2 достигнута полная ремиссия (4,5%) и у 29 – частичная (66%), кроме того, у 8 больных – стабилизация процесса (18,2%). Прооперировано 18 человек (46,3%), из них произвести радикальную операцию удалось у 15 больных (83,3%) – см. таблицу 11.

 

Заключение

На основании анализа 10 больших рандомизированных исследований при НМРЛ было показано, что:

На основании анализа 10 больших рандомизированных исследований при НМРЛ было показано, что:

1. Немелкоклеточный рак легкого является опухолью, чувствительной к химиотерапии.

2. Химиотерапия увеличивает выживаемость по сравнению с активной симптоматической терапией.

3. Химиотерапия в сочетании с операцией или лучевой терапией увеличивает длительность жизни больных.

4. Максимальная эффективность химиотерапии НМРЛ достигается при использовании цисплатин–содержащих комбинаций.

5. Химиотерапия улучшает качество жизни больных.

6. Работы последних лет (2000–2001 г.г.) демонстрируют возможность увеличения медианы выживаемости до 10 мес.

В настоящее время для химиотерапии НМРЛ предлагаются следующие стандарты комбинированной химиотерапии:

1. Таксол + карбоплатин

2. Таксол + цисплатин

3. Гемзар + цисплатин

4. Таксотер + цисплатин

5. Навельбин + цисплатин

Поскольку различия в эффективности (общем эффекте и выживаемости) указанных выше схем невелики, для выбора того или иного режима бoльшее внимание следует уделять особенностям профиля токсичности препаратов, а также соображениям фармакоэкономики.

 

 

Литература:

1. Lynch T. Advanced NSCLC. Traditional chemotherapy meets novel biologic agents. Medscape Conference Coverage, based on sele sessions at the ASCO 2001.

2. Gridelli C., Perrone F., Cigolari S., et al. The MILES (Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study) Phase 3 Trial: Gemcitabine + Vinorelbine vs Vinorelbine and vs Gemcitabine in Elderly Advanced NSCLC Patients. Proc. ASCO 2001, 20, 1230.

3. Scagliotti G. V., De Marinis F., Rinaldi M., et al. Phase III Randomized Trial Comparing Three Platinum–Based Doublets in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Proc. ASCO 2001, 20, 1227.

4. Rodriguez J., Pawel J., Pluzanska A., et al. A Multicenter, Randomized Phase III Study of Docetaxel + Cisplatin (DC) and (Docetaxel + Carboplatin (DCB) Vs. Vinorelbine + Cisplatin (VC) in Chemotherapy Naive Patients with Advanced and Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer. Proc. ASCO 2001, 20, 1252.

5. Curran W. J. Jr, Scott C., Bonomi P., et al. Initial Report of Locally Advanced Multimodality Protocol (LAMP): ACR 427:A Randomized 3–Arm Phase II Study of Paclitaxel (T), Carboplatin (C), and Thoracic Radiation (TRT) for Patients with Stage III Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Proc. ASCO 2001, 20, 1244.

6. Curran W. J. Jr, Scott C., Langer C., et al. Phase III Comparison of Sequential Vs Concurrent Chemoradiation for PTS with Unresected Stage III Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Initial Report of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9410. Proc. ASCO 2000, 19, 1891.

7. Gaspar L., Gandara D., Chansky K., et al. Consolidation Docetaxel Following Concurrent Chemoradiotherapy in Pathologic Stage Illb Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC) (SWOG 9504): Patterns of Failure and Updated Survival. Proc. ASCO 2001, 20, 1255.

8. Fossella F. V., Zinner R. G., Komaki R., et al. Gemcitabine (G) with Concurrent Chest Radiation (XRT) Followed by Consolidation Chemotherapy with Gemcitabine Plus Cisplatin (CDDP): a Phase I Trial for Patients with Stage III Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Proc. ASCO 2001, 20, 1243.

9. Gallardo Rincon D., Calderillo Ruiz D., Alcedo Velardo J., et al. longTerm Survival with Cisplatin and Vinorelbine plus Radiotherapy in Unresectable Non Small Cell Lung Cancer Phaase II Study. Proc. ASCO 2001, 20, 2798.

10. Carabantes F., Cobo M., Gil S., et al. Phase II Study of Neoadjuvant and Concurrent Chemoradiotherapy with Cisplatin and Vinorelbine in Advanced Stage IIIB) Non-Small-Cell Lung Can11. Crino L., De Marinis F., Scagliotti G., et al. Neoadjuvant Chemotherapy with Gemcitabine and Platinum in Unresectable Stage III Non–Small Cell Lung Cancer. Proc. ASCO 2001, 20, 2830.

11. Crino L., De Marinis F., Scagliotti G., et al. Neoadjuvant Chemotherapy with Gemcitabine and Platinum in Unresectable Stage III Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC): a Phase II Experience with a New Schedule. Proc. ASCO 2001, 20, 1311.

12. Santo A., Calabro’ F., Tummarello D., et al. Neoadjuvant Chemotherapy with Gemcitabine (G) and Cisplatin (P) in Stage IIIAN2/IIIB Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC). A Multicenter Phase II with a 21 Days Schedule. Proc. ASCO 2001, 20, 1364.