Введение
Лекарственное лечение диссеминированного эстроген-рецептор-позитивного (РЭ+), HER2-негативного рака молочной железы (РМЖ) на сегодняшний день представляет собой концепцию терапии хронической болезни. Основными целями проведения лекарственной терапии являются контроль над симптомами заболевания, а также обеспечение наиболее высокого качества жизни пациентки. Для данной категории пациенток на первом этапе терапии наиболее рациональным подходом является проведение последовательных линий гормонотерапии. При этом стандартом 1-й линии терапии являются комбинации, включающие ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6 [1]. Последующие линии гормонотерапии могут включать эверолимус, а также алпелисиб для пациенток с мутацией PIK3CA [2, 3].
В отдельную группу РЭ+, HER2-негативного РМЖ могут быть выделены пациентки с герминальными мутациями BRCA1/2. Для данной группы больных эффективной опцией лечения после исчерпания резервов гормонотерапии является проведение терапии ингибиторами поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP). Олапариб и талазопариб обладают сходным профилем токсичности — наиболее частым видом гематологической токсичности является анемия, которая в 30% случаев достигает 3-й степени [4, 5].
Для пациенток, которым ранее была проведена химиотерапия с включением таксанов и антрациклинов, в том числе в адъювантном режиме, на сегодняшний день нет «золотого стандарта» химиотерапии 1-й линии. Согласно рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology) возможно проведение монохимиотерапии одним из следующих лекарственных препаратов: винорелбин, капецитабин, эрибулин, гемцитабин. При длительном интервале после проведения терапии таксанами возможен возврат к данной группе препаратов [1]. Применение комбинированных режимов при лечении диссеминированного РЭ+, HER2-негативного РМЖ не продемонстрировало значимого увеличения показателей выживаемости, но оказалось значительно более токсичным, чем проведение монохимиотерапии [6]. Комбинированная терапия может быть рассмотрена только в клинической ситуации, когда необходимо достижение быстрого объективного ответа и применяется преимущественно при тройном негативном варианте РМЖ.
Проведение пероральной химиотерапии позволяет улучшить качество жизни пациенток, при этом обеспечить высокую эффективность проводимого лечения. Применение перорального винорелбина в качестве 1-й линии химиотерапии у пациенток с невисцеральной распространенностью РЭ+, HER2-негативного РМЖ после исчерпания резервов гормонотерапии позволяет достигнуть длительной стабилизации заболевания (более 24 нед.) у 51% пациенток. При этом медиана длительности лечения пероральным винорелбином составила 5,8 мес., медиана выживаемости без прогрессирования — 8,2 мес. (95% доверительный интервал (ДИ) 5,5–9,8 мес.), а средняя продолжительность клинической эффективности — 10,9 мес. (95% ДИ 8,6–14,7 мес.). Наиболее частым нежелательным явлением 3-й и 4-й степени являлась нейтропения, которая развивалась у 38% пациенток, при этом не было зафиксировано ни одного случая фебрильной нейтропении. В спектре негематологической токсичности наиболее часто отмечено развитие артралгии 3-й степени [7]. Кроме того, применение цитостатических агентов в пероральной форме имеет значительные преимущества в отношении удобства их использования и возможности назначения в более широкой амбулаторной практике. По данным опроса пациенток было продемонстрировано, что большинство отдают предпочтение пероральной терапии по сравнению с внутривенными препаратами, при условии абсолютной эквивалентности эффективности лечения [8].
Обзор данных более 2000 пациенток, пролеченных антрациклинами и таксанами и получавших монотерапию капецитабином или винорелбином, показал эффективность этих химиотерапевтических препаратов, которые обеспечивают средние показатели контроля заболевания (общий ответ плюс стабилизация) примерно 55% и 50% соответственно [9]. Сравнительное проспективное рандомизированное исследование 2 фазы также показало сопоставимую эффективность этих лекарственных средств (табл. 1) [10].
Клиническое наблюдение
Пациентка К., 37 лет. В мае 2005 г. обнаружила узловое образование в левой молочной железе. По данным УЗИ — узловое образование 18×16 мм. 10.11.2005 выполнена секторальная резекция левой молочной железы, по данным планового гистологического исследования — «инвазивная аденокарцинома неспецифического типа II стадии злокачественности». 12.11.2005 была выполнена радикальная подкожная мастэктомия слева с одномоментной реконструкцией имплантатом. При гистологическом исследовании — в проекции рубца в ткани молочной железы — микрофокус рака, в 2 из 11 лимфатических узлов метастазы РМЖ с признаками экстранодальной инвазии. С 31.01.2006 по 10.05.2006 проведено 5 курсов адъювантной химиотерапии по схеме CAF. Далее проведена адъювантная дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на область левой молочной железы и зоны регионарного лимфооттока. Адъювантная гормонотерапия тамоксифеном 20 мг/сут на фоне овариальной супрессии гозерелином 3,6 мг 1 раз в 28 дней завершена в 2011 г. В марте 2015 г. пациентка отметила появление периодических болей в проекции грудины, а также болей в области крестца, связанных с движением. По данным ПЭТ-КТ от 27.04.2015 выявлено повышение специфической метаболической активности в области мягких тканей передней грудной стенки слева, в теле грудины, а также в теле S1 c переходом на боковые массы крестца.
18.04.2015 выполнено иссечение внутрикожного метастаза в проекции послеоперационного рубца. При гистологическом исследовании — инвазивная аденокарцинома неспецифического типа, РЭ 6б, РП 8б, HER2/neu — 0, Ki67 — 20%. C 08.05.2016 начато проведение гормонотерапии 1-й линии тамоксифеном 20 мг/сут, терапия золедроновой кислотой 4 мг 1 раз в 28 дней. С 17.06.2015 по 30.06.2015 проведена паллиативная ДЛТ на область крестца РОД 3 Гр, СОД 30 Гр. При обследовании в августе 2015 г. выявлена стабилизация очагов в костях. Продолжена терапия тамоксифеном и золедроновой кислотой.
При обследовании в апреле 2016 г. выявлена стабилизация очагов в костях, прогрессирование за счет появления очага в С7 печени до 10 мм и в С4 17×12 мм. С апреля 2016 г. начата овариальная супрессия гозерелином 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней, с мая 2016 г. к терапии добавлен летрозол 2,5 мг/сут; продолжена терапия золедроновой кислотой. При обследовании в июле 2016 г. — рост очага в С7 печени до 15 мм, в С4 — до 28×14 мм, появление нового очага в С4 до 3 мм. С учетом отсутствия у пациентки жалоб, а также отсутствия отклонений биохимического анализа крови продолжено проведение гормонотерапии 2-й линии ингибиторами ароматазы. По данным УЗИ в сентябре 2016 г. уменьшение размеров очагов в печени: в С7 до 9 мм, в С4 до 20×10 мм; продолжено проведение гормонотерапии 2-й линии.
В июле 2017 г. отмечено прогрессирование в виде увеличения размеров метастатического очага в С7 печени до 32×18 мм. Стабилизация метастатических очагов в костях. С июля 2017 г. начато проведение гормонотерапии 3-й линии фулвестрантом 500 мг в/м 1, 15, 28-й дни, затем 1 раз в 28 дней, с сентября 2017 г. к терапии добавлен палбоциклиб 125 мг/сут внутрь в 1–21-й дни 28-дневного цикла. На фоне терапии палбоциклибом отмечалось развитие дозолимитирующей нейропении, что потребовало редукции дозы до 100 мг/сут с 3-го курса терапии. По данным контрольного обследования в декабре 2017 г. — стабилизация очагов в печени и костях.
При контрольном обследовании в мае 2018 г. выявлены новые очаги в печени. В биохимическом анализе крови повышение активности трансаминаз до 2 норм. С целью достижения стойкой овариальной супрессии 22.06.2018 выполнена двусторонняя лапароскопическая овариэктомия. С июня 2018 г. начато проведение гормонотерапии 4-й линии по схеме: эксеместан 25 мг/сут + эверолимус 10 мг/сут ежедневно. По данным контрольного обследования в сентябре 2018 г. — стабилизация. В декабре 2018 г. отмечено появление опухоль-ассоциированной лихорадки, по данным контрольного обследования — рост очагов в печени, наибольший очаг в S5 до 56 мм.
С декабря 2018 г. начато проведение химиотерапии капецитабином 2000 мг/м2 площади поверхности тела внутрь в 1–14-й дни 21-дневного цикла. При контрольном обследовании в марте 2019 г. отмечена частичная регрессия очагов в печени. Токсичность терапии — ладонно-подошвенный синдром 3-й степени, в связи с чем с 5-го курса проведена редукция дозы капецитабина на 1 дозовый уровень (на 25%). На фоне терапии капецитабином отмечена стабилизация очагов в печени, последующая редукция дозы (до 1500 мг/м2 площади поверхности тела) в связи с ладонно-подошвенным синдромом 3-й степени проведена с 10-го курса терапии. Прогрессирование в марте 2020 г. — увеличение размеров очагов в печени. В биохимическом анализе крови отметили повышение активности трансаминаз до 3 норм. Выполнена core-биопсия очага в правой доле печени, по данным иммуногистохимического исследования — РЭ 7б, РП 5б, HER2/neu — 0, Ki67 — 40%, выявлена мутация PIK3CA.
C марта 2020 г. начата терапия пероральным винорелбином 60 мг/м2 площади поверхности тела в 1, 8, 15-й дни. В связи с удовлетворительной переносимостью со 2-го курса терапии доза винорелбина увеличена до 80 мг/м2 площади поверхности тела. По данным контрольного обследования в июне 2020 г. выявлена стабилизация очагов в печени, нормализация показателей биохимического анализа крови. Редукция дозы винорелбина до 60 мг/м2 площади поверхности тела с 5-го курса проведена в связи с развитием дозолимитирующей нейтропении 3-й степени.
В феврале 2021 г. отмечено прогрессирование заболевания: увеличение размеров очагов в печени, повышение трансаминаз до 2 норм, болевой синдром в правом подреберье 2-й степени. С февраля 2021 г. начато проведение химиотерапии по схеме: эрибулин 1,4 мг/м2 площади поверхности тела в 1-й, 8-й дни 21-дневного цикла. Лечение осложнилось развитием сенсорной полинейропатии 3-й степени после 3-го курса терапии, что потребовало отмены эрибулина. По данным контрольного обследования в апреле 2021 г. — стабилизация. С учетом непереносимой токсичности предшествующей линии терапии с мая 2021 г. начато проведение гормонотерапии фулвестрантом 500 мг в 1, 15, 28-й дни, затем 1 раз в 28 дней, алпелисибом 300 мг/сут внутрь. В связи с развитием кожной токсичности 3-й степени доза алпелисиба последовательно редуцирована до 200 мг/сут (рис. 1). По данным контрольного обследования в августе 2021 г. — стабилизация очагов в печени. Пациентка продолжает терапию комбинацией фулвестранта и алпелисиба.
На примере данного клинического случая мы видим, что при рациональном назначении последовательных линий гормонотерапии возможно отложить начало проведения химиотерапии 1-й линии на 3,5 года и сохранить удовлетворительное качество жизни пациентки. В случае терапии диссеминированного РЭ+, HER2-негативного РМЖ мы можем обсуждать такой суррогатный показатель эффективности лечения, как время до начала проведения внутривенной химиотерапии. В случае данной пациентки проведение пероральной химиотерапии позволило обеспечить контроль заболевания в течение 26 мес. при минимальном ограничении качества жизни пациентки. Пероральная форма винорелбина в качестве монотерапии является оптимальным методом лечения у пациенток, основной целью лечения которых является контроль медленно прогрессирующего заболевания, или у пациенток, резистентных к гормональной терапии. Пероральный прием винорелбина еженедельно является простым и удобным методом лечения с одновременным сохранением высокого качества жизни у таких больных [11]. Кроме того, в условиях пандемии COVID-19, предполагающих ограничение посещения лечебных учреждений, пероральная химиотерапия, в частности винорелбином в капсулах, может рассматриваться как терапия выбора для таких пациенток.
Заключение
Таким образом, при планировании очередного режима терапии для больных диссеминированным РЭ+, HER2-негативным РМЖ мы, прежде всего, должны учитывать ожидаемую токсичность терапии, токсичность предшествующего лечения, а также мнение пациентки относительно ее готовности посещать клинику для внутривенных инфузий, оценивать влияние ожидаемой токсичности на качество жизни пациентки.
Сведения об авторах:
Глазкова Елена Владимировна — врач-онколог отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; 115478, Россия, г. Москва, Каширское ш., д. 24.
Стенина Марина Борисовна — д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; 115478, Россия, г. Москва, Каширское ш., д. 24.
Контактная информация: Глазкова Елена Владимировна,
e-mail: mdglazkova@gmail.com.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 23.08.2021.
Поступила после рецензирования 15.09.2021.
Принята в печать 08.10.2021.
About the authors:
Elena V. Glazkova — oncologist of the Department No. 1 of Medicinal Treatment Methods (Chemotherapeutic), N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; 24, Kashirskoe road, Moscow, 115478, Russian Federation.
Marina B. Stenina — Dr. Sc. (Med.), Leading Researcher of the Department No. 1 of Medicinal Treatment Methods (Chemotherapeutic), N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; 24, Kashirskoe road, Moscow, 115478, Russian Federation.
Contact information: Elena V. Glazkova, e-mail: mdglazkova@gmail.com.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 23.08.2021.
Revised 15.09.2021.
Accepted 08.10.2021.