string(5) "21293"

Основными видами гормонотерапии диссеминированного РПЖ на сегодняшний день являются: 1) хирургическая кастрация (двусторонняя орхидэктомия); 2) медикаментозная кастрация (агонисты ЛГРГ); 3) максимальная андрогенная блокада; 4) монотерапия антиандрогенами; 5) эстрогенотерапия.
Одним из ключевых звеньев гормональной терапии являются нестероидные антиандрогены. Среди препаратов этой группы в клинической практике широко используют бикалутамид, флутамид и нилутамид. Все они способны блокировать андрогенный импульс на уровне рецепторов предстательной железы.
В настоящее время препаратом выбора для гормонотерапии РПЖ является бикалутамид. По данным рандомизированных исследований [18,19], использование этого нестероидного антиандрогена в дозе 150 мг у пациентов с местно распространенным РПЖ способствует увеличению выживаемости больных без прогрессирования заболевания и обеспечивает низкий риск развития таких побочных эффектов, как астенический синдром и остеопороз [5,10]. Для больных с метастатическим РПЖ этот препарат является единственным антиандрогеном, который в дозе 150 мг в режиме монотерапии обеспечивает высокую эффективность лечения и хорошие функциональные результаты.
Углубляясь в историю клинических исследований бикалутамида, следует отметить испытания эффективности препарата в дозе 50 мг в режиме монотерапии, проведенные в 1990–х гг.
G. Chodak et al. [10] сравнили эффективность бикалутамида в дозе 50 мг и хирургической или медикаментозной кастрации. По данным авторов, после монотерапии бикалутамидом прогрессирование заболевания отмечено у 53% больных, после кастрации – у 42%. Через год после начала лечения были живы 61% больных, получивших бикалутамид, и 65% подвергнувшихся кастрации. Через 86 недель наблюдения выживаемость пациентов в обеих группах оказалась одинаковой. При этом качество жизни больных, получивших бикалутамид, было выше. По данным трех рандомизированных исследований, включавших более 1 тыс. больных метастатическим РПЖ, эффективность кастрации также превосходила эффективность терапии бикалутамидом в дозе 50 мг. Снижение уровня PSA через 3 мес. после начала лечения бикалутамидом составило 86–88%, после кастрации – 96–97% [6].
В связи с недостаточной эффективностью бикалутамида в дозе 50 мг дальнейшие клинические исследования были связаны с эскалацией дозы. Рандомизи­рованное исследование F. Boccardo et al. [7] показало аналогичную общую и безрецидивную выживаемость больных распространенным РПЖ, получивших бикалутамид в дозе 150 мг в режиме монотерапии и лечение по схеме максимальной андрогенной блокады (МАБ) (гозерелин и флутамид). Медиана периода наблюдения в этом исследовании составила 38 мес. Авторы отметили достоверно более высокое качество жизни больных, получивших бикалутамид: либидо сохранили 40% пациентов, потенцию – 31%. В группе МАБ эти показатели составили только 15 и 7% соответственно.
В большом исследовании по изучению влияния монотерапии бикалутамидом в дозе 150 мг на сексуальную активность больных местно распространенным и метастатическим РПЖ C. Tyrrell et al. [20] и Р. Iversen et al. [12] показали неоспоримое преимущество бикалутамида в отношении либидо и физической активности пациентов по сравнению с хирургической и медикаментозной кастрацией. Через 12 мес. после начала лечения снижение сексуальной активности по сравнению с исходным уровнем отметили 47% больных, которым была проведена хирургическая и медикаментозная кастрация, и только 23% больных, получавших бикалутамид в дозе 150 мг. Приливы отмечали соответственно 50 и 13,1% пациентов, гинекомастию – 49,4 и 4,4%, болезненность в области грудных желез – 40,1 и 1,9%.
В настоящее время оптимальной для монотерапии считается доза бикалутамида 150 мг [7,9,12,13,20]. Такое лечение может быть альтернативой комбинированной андрогенной блокаде у больных, желающих сохранить сексуальную активность [9,12,16,19,20].
Наиболее крупным исследованием по изучению эффективности бикалутамида в адъювантном режиме в настоящее время является программа EPC (Early Prosta­te Cancer) [12,14]. Она объединяет три рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследования, включающих 8113 больных локальным (T1–2N0/NxM0) и местно распространенным (T3–4NхM0/T1–4N+M0) РПЖ, получивших стандартное противоопухолевое лечение в объеме лучевой терапии и/или радикальной простатэктомии. Средний возраст пациентов составил 67 лет. Путем рандомизации все больные были разделены на 2 группы:
– 4052 больных первой группы дополнительно к основному лечению получали гормональную терапию бикалутамидом в дозе 150 мг;
– 4061 больной второй группы после основного лечения получали плацебо.
При медиане периода наблюдения 5,4 года авторы [12] отметили значительное улучшение безрецидивной выживаемости больных, получавших бикалутамид. Наибольшее преимущество безрецидивной выживаемости имели больные местно распространенным РПЖ. Период до прогрессирования заболевания у больных получавших бикалутамид в дозе 150 мг и плацебо, составил соответственно 77,5 и 48,0 мес. (р<0,0001). У больных, которым выполнена радикальная простатэктомия, безрецидивная выживаемость при лечении бикалутамидом была на 19% выше по сравнению с плацебо, при этом у больных местно рас­про­стра­нен­ным РПЖ риск прогрессирования заболевания по­сле терапии бикалутамидом снижался на 29% (р=0,0035). Сочетание лучевой терапии и бикалутамида до­стоверно увеличило безрецидивную выживаемость боль­ных на 26% (р=0,002). У пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания отмечено наиболее вы­раженное увеличение безрецидивной выживаемо­сти – на 53% (р=0,00348). Риск прогрессирования бо­лезни при лечении бикалутамидом был ниже на 42% по сравнению с плацебо.
В настоящее время в Японии проводится двойное слепое рандомизированное исследование бикалутамида 80 мг в комбинации с агонистами ЛГРГ по сравнению с агонистами ЛГРГ в сочетании с плацебо у 205 больных с диссеминированным РПЖ.
Предварительные данные при среднем сроке наблюдения 15 мес. показывают существенные преимущества комбинированной терапии с включением бикалутамида перед монотерапией агонистами ЛГРГ, а именно: улучшение нормализации ПСА (79,4 и 38,6% соответственно p<0,001), уменьшение частоты неэф­фективного лечения (медиана срока до отсутствия эффекта – 22,1 и 15,6 мес. соответственно, p=0,038), и прогрессии (медиана не достигнута, p=0,015), улучшение качества жизни (р<0,001). Смертей было слишком мало для оценки общей выживаемости.
Программа EPC [2005] показала, что использование бикалутамида в дозе 150 мг у больных местно рас­пространенным РПЖ значительно улучшает выживаемость без прогрессирования болезни независимо от вида стандартной терапии, при этом бикалутамид увеличивает общую выживаемость у пациентов, прошедших лучевую терапию (HR 0,65; 95% CI 0,44–0,95; P р=0,03), и снижает риск смерти от РПЖ.
При выборе метода лечения врач и больной должны учитывать множество факторов, в том числе соматический статус пациента, эффективность и побочные эффекты лечения, вопросы качества жизни и стоимость. Отдельные исследования и данные мета–анализа подтверждают умеренное увеличение общей выживаемости при использовании комбинированного лечения, включающего нестероидные антиандрогены, по сравнению с одной кастрацией при диссеминированном заболевании, проявляющееся не ранее чем через 2 года. Преимущество общей выживаемости у пожилых пациентов, у которых имеется высокий риск смерти от других причин, также требует внимания. Анализ, приведенный выше, использующий исторические данные, оценивает преимущества комбинированного лечения с включением бикалутамида по сравнению с только кастрацией как снижение риска смерти на 20%.
Важным фактором является также время назначения нестероидных антиандрогенов в составе комбинированной терапии. Возможно ли достижение преимущества путем введения антиандрогенов в схему лечения в момент прогрессирования? В настоящее время не проведено ни одного исследования, сравнивающего раннюю и отсроченную комбинированную терапию. Частота ПСА–ответов на применение антиандрогенов при биохимической прогрессии составляет 50% при средней продолжительности эффекта 3 мес. Однако это не ассоциировано с эквивалентным преимуществом в выживаемости. Данный факт также требует дальнейшего изучения.
Бикалутамид рекомендуется для лечения:
– распространенного РПЖ в составе комбинированной терапии с аналогом ГнРГ (гонадотропин рили­зинг– гормон) или в сочетании с хирургической кастрацией;
– местно распространенного РПЖ (T3–T4, любая N, M0; T1–T2, N+, M0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простат­эктомией или радиотерапией;
– местно распространенного неметастатического РПЖ в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медикаментозные вмешательства неприменимы или неприемлемы.
Бикалутамид не имеет существенных отличий от широко применяемых в клинической практике нестероидных антиандрогенов. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ после приема внутрь, и его биодоступность не зависит от приема пищи. Бикалутамид обладает высокой способностью (96%) связываться с белками и интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования глюкуронидных конъюгатов. При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)–энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного периода полувыведения. Это позволяет принимать бикалутамид 1 раз/сут. При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг Css (R)–энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)–энантиомер. Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных пропорциях. (S)–эн­антиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)–энантиомера, период полувыведения которого составляет порядка 1 недели.
Фармакокинетика (R)–энантиомера не зависит от возраста, нарушения функции почек, а также от легкого или умеренного нарушения функции печени. Имеются данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)–энан­тиомера из плазмы. В результате этого возможна кумуляция бикалутамида в организме. Препарат хорошо переносится большинством больных, и лишь в редких случаях его приходится отменять из–за развития побочных эффектов.
Фармакологическое действие бикалутамида может вызвать такие ожидаемые нежелательные эффекты, как приливы, зуд, болезненность грудных желез и гинекомастию. Иногда возникают боль в животе, диарея, тошнота, рвота, астения, депрессия, алопеция, гематурия, снижение либидо и сухость кожи. В отдельных случаях на фоне лечения бикалутамидом возможно развитие печеноч­ной недостаточности, при этом причинно–след­ствен­ная связь между возникновением данного побочного эффекта и лечением не установлена.
Кроме того, в ходе клинических испытаний при одновременном применении бикалутамида и аналога ЛГРГ были отмечены следующие побочные эффекты (как возможные побочные эффекты медикаментозной терапии, по мнению клиницистов, с частотой больше или равной 1%). С осторожностью применяют бикалутамид у пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. у этой категории больных возможна кумуляция бикалутамида в организме. Большинство изменений функции печени отмечаются в течение первых 6 мес. лечения бикалутамидом, поэтому при терапии препаратом необходимо периодически контролировать функции печени. В случае развития тяжелых изменений необходимо прекратить прием бикалутамида. В исследованиях, проведенных на лабораторных животных, показано, что бикалутамид является мощным антиандрогеном и индуцирует оксидазу со смешанными функциями. С этими свойствами бикалутамида связаны изменения в органах–мишенях, включая индукцию опухолей у животных. У человека индукция ферментов не наблюдалась. Считается, что ни один из результатов исследования у животных не имеет непосредственного отношения к лечению распространенного РПЖ у человека. Мало­вероятно, что бикалутамид может нарушить способность управлять автомобилем и иными движущимися механизмами.
Случаи передозировки препаратом у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому при необходимости проводят симптоматическую терапию.
Взрослым мужчинам (в т.ч. пожилого возраста) при распространенном РПЖ в комбинации с аналогом ГНРГ или хирургической кастрацией препарат назначают в дозе 50 мг/сут. Лечение бикалутамидом необходимо начинать одновременно с лечением аналогом ГНРГ или хирургической кастрацией. При местно распространенном РПЖ назначают по 150 мг 1 раз/сут. Бикалутамид следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. При нарушении функции почек и незначительных нарушениях функции печени коррекции дозы не требуется.
Комбинированное лечение с включением нестероидных антиандрогенов приводит к умеренному увеличению выживаемости по сравнению с только кастрацией и ассоциировано с потенциальным уменьшением частоты и выраженности побочных эффектов, неблагоприятно влияющих на качество жизни больного.

Литература
1. Алексеев Б.Я. Гормональная терапия в комбинированном лечении РПЖ.//Вместе против рака.– 2004.– №3.– С. 35–38.
2 Бухаркин Б.В. Гормональное лечение местнораспространенного и диссеменированного РПЖ / В кн. под. ред. проф. Б.П. Матвеева “Клиническая онкоурология”.– М., 2003.– С. 560–563.
3. Калинин С.А. Лекарственная терапия гормонорезистентного РПЖ: Реф. на дис. канд. мед. наук.– М., 2005.– С.10–11.
4. Матвеев Б.П. и соавт. Клиническая онкоурология /Под ред. проф. Б.П. Матвеева. М., 2003.
5. Aus G, Abbou CC, Bolla M et al. European Association of Urology Guidelines on Prostate Cancer. 2005 ProstateCancer.pdf. Accessed November, 2005.
6. Bales GT, Chodak GW. A controlled trial of bicalutamide versus castration in patients with advanced prostate cfnctr. Urology 1996; 47 (1A) Suppl. Pp. 38–43.
7. Boccardo F, Rubagotti A, Barichello M et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study. J Clin Oncol 1999; 17: 2027–38.
8. Bolla M, Collette L, Blank L et al. Longterm results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360: 103–6.
9. Chatelain C., Fourcade R. O., Delshambre J. Bicalutamide (Casodex) versus combined androgen blocade (CAB): open French multicentre study in patients with metastatic prostate cancer. Br J Urol, suppl., 80: 283, abstract 1111, 1997.
10. Chodak GW, Sharifi R, Rfsimis B et al. Single–agent therapy with bicalutamide: a comparison with medical or surgical castration in the treatment of advanced prostate carcinoma. Urology 1995; 46 (6); pp: 849–855.
11. Hanks GE, Pajak TF, Porter A et al. Phase III trial of long–term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92–02. J Clin Oncol 2003; 21:3972–8.
12. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol. 2000 Nov;164(5):1579–82.
13. Kolvenbag GJ, Nash A. Bicalutamide dosages used in the treatment of prostate cancer. Prostate 39; 47, 1999.
14. McLeod D., Peter Iversen, William See et al. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJUI, 2005/97, 247–254.
15. Messing E, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node positive prostate cancer: results at 10 years of EST 3886. J Urol 2003; 169: 396, A1480.
16. Pavone–Macaluso M, de Voogt HJ, Viggiano G et al. Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: final analysis of a randomized phase III trial of the European Organization for Research on Treatment of Cancer Urological Group. J Urol. 1986 Sep;136(3):624–31.
17. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in carcinomas of the prostate – long–term results of Phase III RTOG 85–31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61 : 1285–90.
18. See WA, Wirth MP, McLeod DG et al. Bicalutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care of patients with localized or locally advanced prostate cancer: first analysis of the early prostate cancer program. J Urol 2002; 168: 429–35.
19. Sieber PR, Keiller DL, Kahnoski RJ, Gallo J, McFadden S. Bicalutamide 150 mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer. J Urol 2004; 171: 2272–6.
20. Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P et al.randomised comparison of ‘Casodex’ (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer.
21. Wirth MP, See WA, McLeod D, Iversen P, Morris T, Carroll K. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results from the second analysis of the early prostate cancer program at median followup of 5.4 years. J Urol 2004; 172: 1865–70.