Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день занимает одну из лидирующих позиций по распространенности среди всех онкологических заболеваний у мужчин, по данным 2024 г. [1]. Нейроэндокринный РПЖ (НЭРПЖ) может возникать первично (менее 1% случаев РПЖ) либо на фоне длительной андроген-депривационной терапии (АДТ) (более 20% пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ) приобретают нейроэндокринную дифференцировку опухоли) [2]. Анализ современной научной и практической литературы не в полной мере раскрывает особенности оптимального лечения НЭРПЖ. Вопрос о наилучшем режиме терапии опухолей предстательной железы (ПЖ) с нейроэндокринной дифференцировкой остается актуальным. Большинство пациентов погибают в течение 2 лет от момента установки диагноза на фоне лечения, что является причиной поиска оптимальных схем лекарственной терапии [3].
В то время как подавляющее большинство опухолей ПЖ морфологически являются аденокарциномами, существуют редкие нейроэндокринные опухоли ПЖ, по данным Всемирной организации здравоохранения (2016 г.):
высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль;
крупноклеточный нейроэндокринный рак;
мелкоклеточный нейроэндокринный рак;
аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой1
Происхождение НЭРПЖ окончательно не установлено, так как опухоли могут возникнуть из нормальных нейроэндокринных, стволовых, базальных или других клеток, которые служат источником возникновения типичной аденокарциномы [4]. Нейроэндокринные клетки, как правило, располагаются преимущественно около клеток, экспрессирующих Ki-67, и могут быть двух типов: открытые (имеющие контакт с протоком ПЖ) и закрытые. Роль нейроэндокринных клеток окончательно не ясна, однако известно, что они выделяют серотонин, гистамин, хромогранин А, кальцитонин и другие факторы, стимулирующие рост и ангиогенез в нормальной ПЖ (см. таблицу) [5].
![Таблица. Факторы, секретируемые нейроэндокринными клетками и их роль в физиологии ПЖ [5]](/upload/medialibrary/ad3/8k4pjk038wg37hg0ujpq7c1v7ybw4022/56-1.png "Таблица. Факторы, секретируемые нейроэндокринными клетками и их роль в физиологии ПЖ [5]")
Существует теория «нейроэндокринных клеток», которая гласит, что НЭРПЖ может развиваться из нейроэндокринных клеток через неопластическую трансформацию и сохранять их определенные свойства. Исследования на генетически модифицированной модели мыши позволили предположить трансформацию нормальных простатических нейроэндокринных клеток как источник НЭРПЖ. В этой модели промотор гена мышиного криптдина-2 (Cr2) использовался для индукции экспрессии Т-антигена обезьяньего вируса 40 (SV40 T-Ag) в подгруппе нейроэндокринных клеток ПЖ. В возрасте 8 нед. пролиферативные SV40 T-Ag-позитивные клетки, наблюдаемые в этой модели, постоянно экспрессировали два нейроэндокринных маркера: синаптофизин (SYP) и хромогранин А (CgA). По мере старения животных НЭРПЖ метастазировал в регионарные лимфатические узлы. Коэкспрессирование SV40 T-Ag и нейроэндокринных маркеров приводило к кастрационной резистентности. Эта модель указывает на то, что популяция нейроэндокринных клеток в нормальной ПЖ может подвергаться злокачественной трансформации [6].
Известно, что НЭРПЖ отличается быстрым прогрессированием: частота висцеральных метастазов достигает 65%, поражение костной ткани — 72%, лимфатических узлов — 47%, метастатические конгломераты обладают крупными размерами (5 см и более) [7]. Такая особенность обусловлена в том числе способностью нейроэндокринных клеток воздействовать на нормальные клетки через эндокринные и паракринные механизмы. Например, нейропептид Y оказывает паракринное действие на клетки ПЖ, ускоряя апоптоз и обеспечивая устойчивость к лучевой терапии; интерлейкин (ИЛ) 8 способен активировать нормальные клетки через рецептор ИЛ-8 CXCR1 и стимулировать андроген-независимую пролиферацию и инвазию опухолевых клеток.
Другие особенности НЭРПЖ — отсутствие повышения уровня простат-специфического антигена при прогрессировании заболевания, а также низкая экспрессия андрогеновых рецепторов, что говорит о неэффективности АДТ [8]. Иной подтип НЭРПЖ возникает при длительной АДТ. Такой механизм является причиной возникновения КРРПЖ [9]. АДТ подавляет активность андрогеновых рецепторов: в то время как большее количество клеток аденокарциномы усиливает активность андрогеновых рецепторов в ответ на воздействие, некоторые клетки изменяют свой фенотип, приобретая черты нейроэндокринных клеток (феномен нейроэндокринной трансдифференцировки). Такой механизм является адаптивным и позволяет клеткам приобретать резистентность к препаратам АДТ [10]. Этот механизм возникновения НЭРПЖ подтверждается анализом геномных профилей. В исследовании G.C. Sauer et al. [11] изучили аллельные профили восьми образцов ткани после радикальной простатэктомии: клетки НЭРПЖ имели идентичные аллельные профили с клетками аденокарциномы. Также и в аденокарциноме, и в опухолях с нейроэндокринной трансдифференцировкой наблюдалось соответствие слияния TMPRSS2–ERG23 и других геномных изменений, таких как утрата белка RB1 и TP53. Кроме того, анализ тканей ПЖ, взятых у пациента с аденокарциномой ПЖ при биопсии после прогрессирования заболевания в процессе лечения абиратероном, продемонстрировал, что геномные профили были схожи между КРРПЖ и НЭРПЖ у одного и того же пациента. Независимо от происхождения, обе формы НЭРПЖ характеризуются плохим прогнозом и низкими показателями выживаемости с 5-летней продолжительностью жизни — 14,3%, однако пациенты с мелкоклеточным подтипом НЭРПЖ имеют наихудший прогноз даже на фоне лечения — медиана общей выживаемости (ОВ) составляет до 16 мес. (рис 1.) [7, 12].
![Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с различными вариантами НЭРПЖ [7]](/upload/medialibrary/dc5/3yujag4hmtmrgpjozistw33y3qmxgrlh/56-2.png "Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с различными вариантами НЭРПЖ [7]")
Агрессивное течение НЭРПЖ, возникшего за счет трансформации аденокарциномы в нейроэндокринную опухоль, обусловлено частой утратой белков Rb1 и p53. Однако одновременная утеря еще одного белка — PTEN обеспечивает более быстрое возникновение метастазов [12].
Приводим клиническое наблюдение пациента с мелкоклеточным РПЖ. Пациент подписал информированное согласие на публикацию.
Клиническое наблюдение
Пациент А., 48 лет, обратился в МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России с жалобами на выраженный болевой синдром в поясничной области, учащенное мочеиспускание и головокружение.
Из анамнеза известно, что в марте 2022 г. в рамках диспансерного наблюдения в поликлинике по месту жительства по данным ультразвукового исследования определялось образование в ПЖ с поражением регионарных и забрюшинных лимфатических узлов, уровень простатспецифического антигена (ПСА) — 6,2 нг/мл.
В апреле 2022 г. в связи с жалобами на выраженную агрессию, рвоту и головокружение пациента госпитализировали в Городскую клиническую больницу по месту жительства. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, в передних отделах обеих лобных долей парасагиттально визуализировалось образование 40×40×40 мм с выраженным перифокальным отеком, деформацией передних рогов обоих боковых желудочков, смещением срединных структур влево на 5 мм. Пациенту выполнено хирургическое вмешательство в объеме удаления объемного образования в лобной доле. По данным гистологического исследования — мелкоклеточный рак. Пациент самостоятельно обратился в МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России для дообследования и выработки дальнейшей тактики лечения. В институте проведено комплексное обследование, включающее позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией с фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ), и МРТ головного мозга.
По данным ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ:
-
местно-распространенный опухолевый процесс ПЖ с SUVmax 28,9;
-
с опухолевым компонентом в просвете мочевого пузыря размерами ~31×29 мм с SUVmax 29,6;
-
картина многочисленных измененных лимфатических узлов (бедренных, паховых, забрюшинных, наружных и общих подвздошных с обеих сторон, в паравезикальной клетчатке слева, по ходу нижней брыжеечной артерии, в левой аксиллярной области);
-
наружные подвздошные слева до 20 мм по косой оси (КО) с SUVmax до 32,1;
-
по ходу нижней брыжеечной артерии до 9 мм по КО с SUVmax 4,6;
-
в левой аксиллярной области на I уровне до 5 мм по КО с SUVmax 4,6;
-
картина мультифокального метастатического поражения костей литического характера (подвздошные кости, крестец, отдельные позвонки, 8 ребро слева).
По данным МРТ головного мозга от мая 2022 г.: в парасагиттальных отделах обеих лобных долей отмечается послеоперационная полость, окруженная глиозными изменениями и отеком. При контрастировании по периферии послеоперационной полости отмечаются участки интенсивного усиления неравномерной толщины до 6 мм, которые переходят на петушиный гребень и твердую мозговую оболочку, по твердой оболочке на фоне ее утолщения отмечаются узловые образования до 19×12 мм, на уровне гребня — до 10×15 мм. Пациенту в МНИОИ им. П.А. Герцена — филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России выполнена верификация процесса в ПЖ. По данным гистологического исследования — мелкоклеточный РПЖ, Ki-67 — 99%.
С мая по июнь 2022 г. проведена лучевая терапия всего объема головного мозга СОД 30 Гр. С учетом распространенности опухолевого процесса, результатов гистологического исследования и лабораторных показателей (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 45 мл/мин) пациенту в качестве первой линии терапии рекомендовано проведение лекарственного лечения по схеме: этопозид и карбоплатин. На фоне проводимого лечения отмечались явления гастроинтестинальной токсичности 2-й степени (тошнота, рвота) и гематологической токсичности (тромбоцитопения 3-й степени, анемия и лейкопения 2-й степени). Пациенту было проведено 6 курсов химиотерапии (ХТ). По данным контрольного обследования после 3/6 курсов отмечена положительная динамика. По данным ПЭТ-КТ от декабря 2022 г. отмечено уменьшение количества и размеров ранее визуализируемых лимфатических узлов, стабилизация по очагам в печени и костях. По данным МРТ головного мозга от декабря 2022 г. отмечена положительная динамика в виде:
-
регресса узлового утолщения на уровне гребня;
-
уменьшения размеров узлового утолщения по медиальной стенке глазницы;
-
по твердой оболочке сохраняется узловое утолщение по медиальной стенке глазницы до 8×7 мм (ранее — 19×12 мм);
-
ранее визуализируемое узловое образование на уровне гребня до 10×15 мм в настоящем исследовании достоверно не определяется (рис. 2).
Пациент был оставлен под строгое динамическое наблюдение. В связи с жалобами на головную боль и потерю сознания выполнено контрольное обследование в более короткие сроки. По данным МРТ головного мозга от января 2023 г. выявлено прогрессирование заболевания в виде появления множественных очагов. По данным КТ органов брюшной полости, отмечена отрицательная динамика в виде роста образований в печени. Пациенту в качестве второй линии терапии проведено 2 курса ХТ доцетакселом. На фоне лечения препаратами таксанового ряда отмечена гематологическая токсичность (лейкопения 2-й степени) и гастроинтестинальная токсичность (повышение уровня АЛТ и АСТ 3-й степени). При контрольном обследовании через 2 курса отмечено прогрессирование заболевания в виде появления множественных метастазов в костях и печени. С учетом общего соматического статуса, результатов лабораторных показателей пациенту было предложено проведение симптоматической терапии.
Обсуждение
На сегодняшний день стандартов лечения НЭРПЖ не существует. Однако пациенты с морфологически подтвержденным диагнозом получают терапию, аналогичную таковой при мелкоклеточном раке легкого в связи с морфологическим и молекулярным сходством. Как правило, пациенты имеют хороший ответ при проведении ХТ на основе платины (уровень объективного ответа — 50–60%) [13]. В данном клиническом наблюдении продемонстрирован длительный ответ на платиносодержащие режимы. Добавление таксанов к препаратам платины является одной из стандартных схем лечения РПЖ. Комбинация карбоплатина и кабазитаксела в настоящее время рекомендована NCCN в качестве варианта для пациентов с агрессивными вариантами течения заболевания, утратой белков PTEN, TP53 и RB1 (по крайней мере двух). В исследовании A.M. Aparicio et al. [14] 113 пациентов получали комбинацию карбоплатина и доцетаксела, затем карбоплатин + этопозид при прогрессировании. В среднем проводили 4 цикла карбоплатина и доцетаксела. Частота объективного ответа (ЧОО) в данной группе составила 34%. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 5,1 мес., а медиана общей выживаемости — 16,0 мес. (95% доверительный интервал (ДИ) 13,6–19,0).
В другое рандомизированное исследование II фазы включено 160 мужчин с метастатическим КРППЖ. Стратификация проводилась по наличию агрессивного варианта течения — около 55% в каждой из групп. Пациенты были рандомизированы на две группы: кабазитаксел и комбинация кабазитаксел + карбоплатин. Наблюдалось улучшение показателя ВБП в пользу комбинированной ХТ — 7,3 мес. против 4,5 мес. Также преимущество комбинированной терапии было продемонстрировано у группы пациентов с нейроэндокринным вариантом РПЖ (отношение рисков (ОР) 0,58 (95% ДИ 0,37–0,89) по сравнению с пациентами без нейроэндокринной дифференцировки опухоли (ОР 0,74 (95% ДИ 0,46–1,21)) [15].
На сегодняшний день комбинация цисплатина и этопозида предлагается российскими и зарубежными рекомендациями в качестве одной из возможных опций для лечения пациентов с НЭРПЖ, несмотря на ограниченные данные об эффективности комбинации при данной нозологии [16].
Для пациентов с мелкоклеточной карциномой ПЖ может быть рассмотрен вариант лечения, применяемый при мелкоклеточном раке легкого: карбоплатин + этопозид с добавлением атезолизумаба или без него [17]. В другом исследовании M. Caubet et al. [18] 27 пациентов с метастатическим КРРПЖ получали комбинацию карбоплатин + этопозид, причем 63% пациентов получали этопозид перорально, а 37% пациентов — внутривенно. Медиана ВБП составила 3,27 мес., а медиана общей выживаемости — 8,06 мес. Однако в исследовании GETUG-P01 терапия карбоплатином и этопозидом была признана неэффективной для генерализованных пациентов с НЭРПЖ в связи с низкой ЧОО (9%) и выраженной гематологической токсичностью [19].
R. Aggarwal et al. [20] сообщили, что соматические мутации в генах MMR, MLH1, MSH2, MLH3 и MSH6 отсутствовали практически у всех пациентов с НЭРПЖ, однако в другом исследовании можно наблюдать противоположные результаты — относительно высокие показатели потери MSH2 в первичных нейроэндокринных опухолях, в то время как у 9% пациентов с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI) и дефицитом системы репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR) имели НЭРПЖ по данным гистологического исследования. На основании этих данных тестирование на MSI/dMMR следует рекомендовать пациентам с агрессивным вариантом течения болезни, а пембролизумаб возможно применять в качестве 2-й и последующих линий терапии при наличии MSI или dMMR.
Заключение
Первичный мелкоклеточный РПЖ встречается казуистически редко. Подход к лечению пациентов с НЭРПЖ должен отличаться от подхода к лечению пациентов с аденокарциномой ПЖ. Выделяют ряд клинических и лабораторных признаков, косвенно указывающих на нейроэндокринную дифференцировку: низкий уровень ПСА при выраженной распространенности процесса, литический характер поражения костной ткани и наличие висцеральных очагов. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует крайне неблагоприятное течение заболевания и быстрые темпы прогрессирования болезни. Несмотря на некоторые успехи в отношении лечения НЭРПЖ, проблема поиска оптимальной терапии остается актуальной. В настоящее время проводятся клинические исследования с использованием различных комбинаций и групп препаратов для получения наиболее обнадеживающих отдаленных результатов лечения для данной когорты пациентов.
1Клинические рекомендации. Нейроэндокринные опухоли. 2025. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/610_2 (дата обращения: 01.09.2025).
