Новые лекарства в лечении солидных опухолей

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере


Для цитирования: Гуторов С.Л., Семенов Н.Н., Загрекова Е.И. Новые лекарства в лечении солидных опухолей. РМЖ. 2001;9(22):1017.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН



В последнее время в лечении больных злокачественными опухолями достигнут значительный прогресс за счет введения в онкологическую практику новых препаратов. Разрешены к применению или находятся в стадии исследования огромное количество препаратов, как цитостатиков, так и препаратов, основанных на последних открытиях фундаментальной науки (ингибиторы ангиогенеза, блокаторы рецепторов факторов роста, и т.д,).

В настоящем обзоре представлены наиболее эффективные препараты, вошедшие в повседневную практику в последние 2–3 года.

Алимта

Алимта (МТА, Eli Lilly) – многоцелевой антифолат. Механизм действия – нарушение метаболизма фолиевой кислоты за счет блокирования нескольких ферментов, участвующих в нем – тимидилатсинтазы, дигидрофолатредуктазы, и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы. При этом нарушается синтез пурина и тимидина, необходимых для синтеза ДНК. Алимта проникает через мембрану клетки и, в виде полиглютаматов, надолго задерживается в клетке, что, наряду с ингибированием ферментов, определяет селективность и противоопухолевую активность.

В исследованиях I фазы оптимальным режимом лечения было признано введение препарата в дозе 600 мг/м2 1 раз в 21 день в виде 10–минутной внутривенной инфузии. Основные токсические проявления – нейтро– и тромбоцитопения (дозолимитирующая токсичность) и изменения функциональных проб печени (преходящие и не требовавшие коррекции дозы). Другие токсические проявления – слабость, кожная сыпь, мукозиты, диарея, тошнота, как правило, умеренно выражены (I–II степень).

Объективная противоопухолевая активность Алимты в монотерапии была выявлена при немелкоклеточном раке легкого (16–23%), колоректальном раке (15–17%), опухолях головы и шеи (26%), раке молочной железы (18–31%), толстой кишки (15–17%), поджелудочной железы (6%), шейки матки (25%), мочевого пузыря (27%). В настоящее время изучаются комбинации Алимты с препаратами платины, Гемцитабином, таксанами, антиметаболитами, ингибиторами топоизомеразы I, алкалоидами, а также с лучевой терапией.

В исследованиях II фазы в монотерапии при немелкоклеточном раке легкого Алимта (500 мг/м2 каждые 28 дней) в I линии индуцировала частичную регрессию у 23% из 30 больных (Канадская группа) и у 18% из 51 больного (исследовательские центры Австралии и Южной Африки). Во II линии у 45 больных, получавших ранее препараты платины, эффект Алимты был достигнут у 9% больных, у не получавших препаратов платины (33 больных) эффект достигнут в 15% случаев.

В исследованиях II фазы комбинация Алимта (500 мг/м2 день 1) + Цисплатин (75 мг/м2 день 1, каждые 3 недели) была эффективна (частичная регрессия + стабилизация заболевания) от 39% (36 больных) до 45% (29 больных). Дозолимитирующей токсичностью была III – IV степень гранулоцитопении. Назначение фолиевой кислоты до начала химиотерапии Алимтой позволяет существенно минимизировать ее токсичность

Гемцитабин

Гемцитабин (Гемзар, Eli Lilly) – аналог дезоксицитидина, обладает активностью при ряде солидных опухолей.

В настоящее время Гемзар рекомендован к применению в дозах 1000–1250 мг/м2 в/в, 30 минутная инфузия, дни 1, 8 и 15 каждого 28–дневного цикла.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты – гранулоцитопения (II–III) – 46%, гриппоподобный синдром (II) – 20%, повышение температуры тела (I–II) – 53%, периферические отеки (II) – 30%, анемия (I–II) – 61%, повышение уровня печеночных ферментов (I–II) – 40–60%, одышка (I–II) – 10%. Дозолимитирующая токсичность – нейтропения.

Рак поджелудочной железы – первая нозология, при которой Гемцитабин был разрешен к применению, учитывая его выраженный симптоматический эффект (в 30% случаев) и достоверное увеличение общей выживаемости. Комбинация Гемцитабин + Цисплатин, по данным различных авторов, индуцирует объективный ответ от 22% до 36% с медианой выживаемости от 8 до10 мес. В комбинации с 5–фторурацилом эффект наблюдался в 17–19% при средней выживаемости от 6 до 8 мес. Режим Гемцитабин + 5–фторурацил + Эпирубицин по предварительным данным (26 больных) был эффективен в 69% при медиане выживаемости 8 мес.

Рак легкого. В монотерапии в исследованиях II фазы общая эффективность составила 22% при средней выживаемости 12 мес, что ставит Гемцитабин в ряд наиболее активных препаратов при немелкоклеточном раке легкого. По данным ряда исследований, комбинация Гемцитабина (1000–1250 мг/м2, дни 1, 8 ± 15) с Цисплатином (80–100 мг/м2, день 1) показала общий ответ в 50% с приемлемым профилем токсичности. При сравнении режима Гемцитабин + Цисплатин со стандартным лечением Этопозид + Цисплатин у 135 ранее не получавших химиотерапию больных, эффективность в первом случае была достоверно выше – 41% против 22%, без существенных различий во времени выживаемости. Полученные результаты служат основанием для использования комбинации Гемцитабин + Цисплатин в первой линии химиотерапии распространенного рака легкого. Изучаются комбинации Гемцитабин + Цисплатин в качестве адъювантного лечения при немелкоклеточном раке легкого, а также 3-хкомпонентные режимы с включением Гемцитабина, Цисплатина, Навельбина и таксанов. Несмотря на обнадеживающие результаты, двухкомпонентная комбинация пока считается стандартным лечебным подходом (до тех пор, пока не будут опубликованы результаты III фазы клинических испытаний сравнения 2- и 3-хкомпонентных режимов).

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в режиме монотерапии эффективен в 23–28%. В комбинации с Цисплатином объективный ответ составляет от 24% до 66%. В настоящее время рекомендован режим: Гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни и Цисплатин 70 мг/м2 во 2 день каждого 28 дневного курса.

Изучаются 3-хкомпонентные режимы, в частности, опубликованы данные о 82% общем эффекте (29 больных) при лечении по схеме Гемцитабин + Цисплатин + Паклитаксел.

Проводятся исследования эффективности комбинированной терапии с включением Гемцитабина при раке молочной железы, яичников, опухолях головы и шеи.

Герцептин

Герцептин (Трастузумаб, F. Hoffmann–La Roche) – препарат с принципиально новым механизмом действия. Он представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором НЕR–2/neu. В настоящее время проведены исследования по применению Герцептина при раке молочной железы с гиперэкспрессией НЕR–2/neu, которая выявляется в 25–30% опухолей и обусловливает плохой прогноз.

Герцептин вводится внутривенно, первая доза – 4 мг/кг, далее еженедельно по 2 мг/кг. У 40% больных после первого введения отмечен озноб и повышение температуры, при последующих введениях эти явления были у 5% больных. Основным побочным эффектом при применении препарата была кардиотоксичность у 2,6% больных, не получавших ранее антрациклинов, и у 8,5% после применения антрациклинов. При применении Герцептина одновременно с антрациклинами – в 28% случаев, у 19% из них – III–IV степени.

При самостоятельном применении Герцептина у ранее не получавших лечение больных, положительных по НЕR–2/neu, получен объективный ответ в 23% случаев, у 15% больных отмечена длительная стабилизация заболевания. Во II–III линии лечения объективный ответ получен в 16%.

Завершено рандомизированное исследование, включившее 469 больных метастатическим раком молочной железы. Больные, не получавшие антрациклинов в адъювантном лечении, рандомизированы на 2 группы: химиотерапия в режиме АЦ (Доксорубицин + Циклофосфан) + Герцептин; химиотерапия АЦ без Герцептина. Получавшие антрациклины в адъювантном лечении больные получали Таксол в монотерапии или Таксол + Герцептин (табл. 1).

 

Отмечено, что при НЕR–2/neu 2+ по данным иммуногистохимического исследования (ИГХ) полная и частичная регрессия отмечены у 26% больных, у НЕR–2/neu 3+ в 35%, а при положительных по НЕR–2/neu по методу флюоресцентной in situ гибридизации (FISH) – в 41% случаев. Все больные НЕR–2/neu 2+, имевшие эффект, были положительными по данным FISH.

С учетом результатов исследований разработаны рекомендации к назначению Герцептина: препарат показан всем больным с НЕR–2/neu 3+ по данным ИГХ, при НЕR–2/neu 2+ следует дополнительно провести FISH.

Предклинические исследования показали усиление эффективности при комбинации Герцептина с Таксолом, Доксорубицином, Карбоплатином, Цисплатином, Циклофосфаном, Этопозидом, Метотрексатом, 5–фторурацилом. Разработаны эффективные режимы, включающие Герцептин и Таксол, Герцептин и Навельбин. Изучаются комбинации Герцептина с различными химиопрепаратами и эндокринотерапией при диссеминированном раке молочной железы, а также в пред– и послеоперационном лечении.

Гиперэкспрессия НЕR–2/neu и эффективность Герцептина по экспериментальным данным, выявлены при аденокарциноме легкого, раке поджелудочной железы, желудка, яичников.

Кампто

Кампто (Иринотекан, Авентис) – полусинтетический растворимый дериват камптотецина, гидролизующийся in vivo в активный метаболит SN–38. Кампто стабилизирует комплекс топоизомеразы–I с ДНК, препятствуя его диссоциации и соединению нитей ДНК. Кампто относится к фазоспецифичным препаратам, максимально повреждая клетки, находящиеся в S–фазе.

Побочные действия: гастроинтестинальная и миелотоксичность, острый холинергический синдром, алопеция. Дозолимитирующими осложнениями являются диарея и миелотоксичность. Диарея отмечается у 87% пациентов (выраженная – у 38,5%), обычно развивается на 4–8 день и хорошо контролируется приемом лоперамида. Холинергический синдром наблюдается в 85% и требует премедикации атропином в последующих курсах. Нейтропения встречается в 55%, из них в 47% – III–IV степени. Анемия бывает у 20–25% больных, обычно III степени, тромбоцитопения – в 5% случаев. Алопеция – у 50%.

Наибольшее применение препарат нашел при распространенном колоректальном раке. У больных, ранее не получавших химиотерапию, объективный ответ составил от 18,8 до 36%, с длительностью эффекта от 6,5 до 9,1 мес. Эффективность Кампто в монотерапии во II–III линии терапии составляет от 14 до 40%. Длительность эффекта от 3 до 9,1 мес.

В настоящее время Кампто рекомендован в США в качестве препарата I линии терапии колоректального рака в дозе 350 мг/м2 каждые 3 недели. Значительные исследования проведены по изучению комбинации Кампто с 5–фторурацилом/Лейковорином. В исследование сравнительной эффективности комбинации Кампто + 5–фторурацил + Лейковорин; стандартного режима 5–фторурацил + Лейковорин и Кампто в монотерапии было включено 666 больных метастатическим колоректальным раком, не получавших ранее химиотерапии. Лучшие результаты получены в группе Кампто/5–фторурацил/Лейковорин: объективный ответ был достоверно выше – 33% против 18% и 17%, медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни была на 2 мес больше, чем в двух других группах.

В настоящее время изучаются режимы Кампто + Томудекс; Кампто + Оксалиплатин и др. Также проводятся исследования эффективности Кампто в послеоперационном периоде у больных колоректальным раком стадии Dukes’ B и C.

Монотерапия Кампто при немелкоклеточном раке легкого эффективна в 21% при 44% средней годичной выживаемости. Эффективность комбинации Кампто и Цисплатина составляет 43–50%. Комбинация Кампто и Карбоплатина эффективна в 40%, и в 40% случаев отмечается длительная стабилизация болезни.

Комбинация Кампто и Цисплатина (Цисплатин 80 мг/м2 1 день и Кампто 60 мг/м2 1, 8, 15 дни каждые 3 нед) эффективна у 43% больных, среднее время до прогрессирования 21 нед, выживаемость в течение 1 года 49%, средняя продолжительность жизни – 52 нед. Данный режим является одним из самых эффективных в первой линии лечения при немелкоклеточном раке легкого.

При мелкоклеточном раке легкого эффективность Кампто у получавших ранее химиотерапию больных составила от 26,6% до 50%. Комбинация Кампто с другими препаратами более эффективна, особенно в первой линии химиотерапии. Режим Кампто 60 мг/м2 1, 8 и 15 дни + Цисплатин 60 мг/м2 в 1 день был эффективен в 78% случаев, а в комбинации с Этопозидом (Кампто 60 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни, Этопозид 80 мг/м2 во 2, 3 и 4 дни) – в 66% случаев, из них у 10% больных получена полная ремиссия.

Эффективность Кампто при раке яичников колеблется в пределах 21–23%. Изучаются комбинации Кампто с другими препаратами в I и II линии химиотерапии рака яичников.

При раке желудка эффективность Кампто в монотерапии составила 17,6%, причем у 40% – симптоматический эффект.

У 25 ранее леченных больных распространенным раком желудка комбинация Кампто 65 мг/м2 и Цисплатина 30 мг/м2 еженедельно была эффективна в 51%. Изучается комбинация Кампто и Митомицина.

Кселода

Кселода (Капецитабин, F. Hoffmann–La Roche) – противоопухолевый препарат нового класса, который превращается в активную форму непосредственно в опухоли, что обеспечивает высокую эффективность и низкую токсичность. Кселода при приеме внутрь хорошо всасывается в кишечнике, проходит ряд преобразований в печени, и конечный продукт (5–фторурацил) образуется в опухолевой ткани под действием фермента тимидинфосфорилазы, которая, в отличие от нормальной ткани, в значительно большем количестве содержится в опухолях молочной железы, толстой кишки, желудка, яичников, шейки матки, почки, мочевого пузыря.

Рекомендовано 2 режима приема препарата: ежедневно непрерывно по 1330 мг/м2/день (в 2 приема), или в течение 2 нед по 2500 мг/м2/день с перерывом 1 нед. Большинство авторов предпочитают второй режим, некоторые считают, что снижение дозы до 2000 мг/м2/день улучшает переносимость препарата при неизменном эффекте.

Основные побочные явления: диарея, мукозиты, тошнота/рвота, ладонно–подошвенный синдром. Тяжелые реакции (III–IV степени) редки. Коррекция доз Кселоды позволяет продолжить лечение эффективно и безопасно при сохранении хорошего качества жизни.

Экспериментально показан синергизм Кселоды с различными цитостатиками – Циклофосфаном, Адриамицином, таксанами, Метотрексатом, Митомицином Ц. Один из механизмов потенцирования эффекта – стимуляция синтеза тимидинфосфорилазы в опухоли.

Проведено сравнительное изучение монотерапии Кселодой и комбинации ЦМФ (Циклофосфан, Метотрексат, 5–фторурацил) у ранее не получавших терапии больных с метастазами рака молочной железы. Эффект отмечен у 30% больных, получавших Кселоду (режим ЦМФ был эффективен у 16% больных).

У больных с антрациклин–резистентным раком молочной железы Кселода была эффективнее, чем Таксол, и объективный эффект составил 36% и 21%, соответственно. При этом нейтропения отмечалась значительно реже при лечении Кселодой, чем при химиотерапии Таксолом или в режиме ЦМФ.

Высокая эффективность Кселоды показана во II–III линиях лечения метастатического рака молочной железы, причем 100% больных ранее получали таксаны, 91% – антрациклины. Объективный эффект достигнут у 20% больных, у 41% – стабилизация. Медиана выживаемости составила 12,8 мес.

В настоящее время разработаны и исследуются комбинации Кселоды с антрациклинами, таксанами, препаратами платины, Герцептином.

Высокая эффективность Кселоды показана при метастатическом колоректальном раке. В рандомизированном исследовании, включавшем 1207 больных, Кселода была эффективнее, чем стандартный режим Мэйо (5–фторурацил + Лейковорин). Объективный эффект составил соответственно 22,4% и 13,2%. Открыто крупное исследование по сравнительному изучению Кселоды и режима Мэйо в адъювантном применении. Разрабатываются комбинации Кселоды с Кампто, Оксалиплатином, лучевой терапией.

Оксалиплатин

Одним из новых и перспективных препаратов – производных платины является Оксалиплатин (Eloxatin, Sanofi–Synthelabo) – платино–содержащий препарат III поколения.

По результатам I фазы исследований Оксалиплатин был рекомендован для последующего изучения в дозе 130 мг/м2, 1 раз в 3 нед или 85 мг/м2 каждые 2 нед, в виде инфузий продолжительностью от 2 до 6 часов.

Токсичность препарата – развитие специфической нейропатии, умеренной миелотоксичности, редко – гастроинтестинальной. В отличие от Цисплатина Оксалиплатин не вызывает почечной и ототоксичности.

Специфическая нейропатия является кумулятивной и становится выраженной при достижении дозы в 1200 мг/м2. После отмены препарата эти нарушения обычно проходят. Также одним из проявлений нейротоксичности является ларингоспазм. Гастроинтестинальная и миелотоксичность обычно умеренно выражены (I–II степень).

Объективный эффект Оксалиплатина в I линии распространенного колоректального рака составил от 20 до 24%. Комбинация Оксалиплатин + 5–фторурацил/Лейковорин (5ФУ/ЛВ), основанная на данных о синергизме препаратов, позволила достичь значительного увеличения эффективности. В большом сравнительном исследовании, включившим 207 пациентов, объективный эффект составил 50,7% против 16% у получавших стандартную терапию 5–ФУ/ЛВ.

При применении Оксалиплатина во II линии объективный эффект был отмечен в 10–11%, длительные стабилизации – в 31–42%.

Также показана 13–40% эффективность лечения Оксалиплатином + 5ФУ/ЛВ у больных с прогрессированием после 5–фторурацила.

В настоящее время изучаются сочетания Оксалиплатина и Кампто, Томудекса, Кселоды и других препаратов.

Другой опухолью, при которой Оксалиплатин показал высокую эффективность, является рак яичников. Эффективность Оксалиплатина/Циклофосфана в I линии терапии была сравнима в Цисплатином/Циклофосфаном (33% и 42% соответственно) при одинаковом времени до прогрессирования (13 мес) и близкой средней выживаемости (36 и 25 мес).

Во II линии терапии у пациентов, отвечавших на Цисплатин–содержащие режимы, объективный ответ составил 42%, в то время как у резистентных к Цисплатину – 14%.

Изучаются комбинации Оксалиплатина и Таксола, Оксалиплатина и Цисплатина во II линии лечения резистентных к Цисплатину больных. Эффективность лечения достигает 40–73%.

Проводятся широкие исследования по изучению эффективности Оксалиплатина в монотерапии и в комбинации при других опухолях, таких как рак молочной железы, рак простаты, злокачественная мезотелиома, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого и др.

Достижения в области изучения фундаментальных механизмов канцерогенеза позволили создать высокоэффективные противоопухолевые препараты направленного действия. Использование в повседневной клинической практике новых противоопухолевых препаратов значительно повысило эффективность терапии, улучшило качество жизни онкологических больных. В настоящее время изучается множество противоопухолевых препаратов, избирательно действующих на процессы роста и прогрессии опухоли, которые в недалеком будущем смогут принципиально изменить результаты лечения.

 

 

Литература:

1. Новые противоопухолевые препараты в лечении рака. Сборник трудов Европейской школы по онкологии. Москва, 1999.

2. Oxaliplatin. // Drugs, 2000; 60(4): 895–924.

3. Treatment of Solid Tumors: A Clinical Update of Gemzar and MTA. Ely Lilly ONCOLOGY. 2000.

4. Seminars in Oncology Vol 26, N 4, Suppl 12, 1999.

5. Campto. Official abstracts from the 23rd European Society for Medical Oncology Congress. Athens, November 6–10, 1998.


Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?