Введение
Согласно статистическим данным, абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов «опухоль головы и шеи (рак полости рта, С01–09)» в России в период 2006–2016 гг. среди мужчин возросло на 25% (до 6427 в 2016 г.), среди женщин — на 41% (до 2826 в 2016 г.). Среднегодовой темп прироста составил 3,04% [1].Для ранних стадий опухолей головы и шеи предпочтительно проводить хирургическую резекцию опухоли. При невозможности проведения хирургического вмешательства лечение проводится посредством лучевой терапии (ЛТ) с суммарной очаговой дозой (СОД) 66–74 Гр и разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр (5 дней в неделю). На более поздних стадиях развития опухоли используют комбинацию химиотерапии и ЛТ при том же режиме фракционирования, как и при лечении на ранних стадиях [2–3].
«Основная задача лучевой терапии заключается в том, чтобы вызвать повреждения каждой малигнизированной клетки с тем, чтобы она оказалась неспособной к дальнейшей пролиферации» [4]. Известно, что степень повреждения опухолевых клеток зависит от величины поглощенной дозы. Вероятность локального контроля над опухолью (Tumor Control Probability — TCP) в зависимости от поглощенной дозы может быть с хорошей точностью описана логистической функцией. К настоящему времени в мире накоплен достаточно большой экспериментальный материал по оценке зависимости ТСР от величины поглощенной опухолью дозы с учетом локализации и стадийности заболевания. Анализ и использование этих данных позволяют переходить к оптимизации планов ЛТ в части СОД и РОД для достижения максимального значения величины TCP и максимального безрецидивного периода в случае дальнейшего развития опухоли.
Для получения наилучшего терапевтического эффекта необходимо максимально увеличить дозу в опухоли при минимальной дозовой нагрузке на окружающие здоровые ткани. В настоящее время в мире активно внедряются методики ЛТ с модуляцией интенсивности (ЛТМИ, IMRT). Согласно последним исследованиям [5], показано, что при лечении рака головы и шеи использование ЛТМИ приводит к значительному улучшению в распределении дозы для мишени и критических органов по сравнению с традиционной трехмерной конформной ЛТ (3DCRT).
Повышение эффективности лечения при ЛТМИ возможно двумя путями. Первый путь основан на традиционном подходе к фракционированию, а повышение эффективности связано с заметным уменьшением поздней токсичности из-за меньшего облучения критических органов, расположенных за пределами объемов облучения. При этом подходе величина TCP не меняется относительно конформных методик облучения. Второй подход состоит в том, что применение ЛТМИ позволяет планировать эскалацию дозы (СОД и/или РОД) в опухоли, без превышения толерантных уровней критических органов. В этом случае повышается значение TCP.
Цель работы: исследовать зависимость величины TCP для опухолей головы и шеи от величины СОД и РОД, а также оценить с радиобиологической точки зрения дозиметрические планы с использованием методик ЛТМИ для гипофракционированного облучения на примере пациентов с раком корня языка.
В исследовании рассматриваются четыре случая проведения ЛТ без одновременного проведения химиотерапии и соответственно без учета эффектов химиотерапии.
Материал и методы
В рамках исследования использовались данные четырех пациентов с диагнозом: рак корня языка II–III стадии (T2N0M0–T3N2M0) с плоскоклеточной карциномой высокой, средней и низкой степени дифференцировки. Топометрическая подготовка проводилась в лечебном положении (лежа на спине) на спиральном компьютерном томографе Toshiba Aquilion (Toshiba, Япония) с толщиной среза 2 мм. Иммобилизация пациента выполнялась с помощью термопластических масок и подголовников (CIVCO Medical Solution, Нидерланды).
Физическая оценка дозиметрического плана облучения
Оценка плана в зависимости от радиобиологических моделей (радиобиологическая оценка плана)
В среде Wolfram Mathematica [16] нами был написан код по расчету параметров TCP — вероятности контроля опухоли (Tumor Control Probability).Для расчета величины параметров TCP использовался подход A. Niemierko, основанный на концепции равномерной однородной дозы (equivalent uniform dose — EUD), которая для фракционированного облучения определяется по формуле [17–18]:
где a= -10 — параметр модели, специфичный для опухоли, Vi — доля объема, облучаемого дозой Di (∑iVi=V),
α/β=15 — параметры линейно-квадратичной модели для
опухолей головы и шеи, di — доза за фракцию, РОД — разовая очаговая доза, относительно которой рассчитан режим фракционирования.
где TCD50 — доза 50% контроля опухоли при заданном РОД, γ50 — параметр модели, специфичный для опухоли и характеризующий наклон кривой контроля опухоли.
Для расчета вероятности локального контроля необходимо знать величины TCD50 и γ50 для опухолей головы и шеи. В работе Maciejewski et al. [19] величины параметров TCD50 и TCD90 определены на основе анализа данных 175 пациентов с раком языка. Так как для опухолей головы и шеи характерна быстрая пролиферация со временем удвоения 3 дня, начинающаяся, по разным оценкам, после 14–30 дней лечения [5], то в работе [19] TCD50 приведены для различных продолжительностей лечения (5, 6, 7 нед.). Полученные в работе Maciejewski et al. TCD50 и TCD90 даны в таблице 4.
Основываясь на данных из таблицы 4, можно определить параметр γ50 для каждой из трех групп стадий заболевания исходя из того, что TCP (TCDx) =x%, и аппроксимируя функцию (3), где вместо EUD подставляется TCDx. Используя дополнительные предположения, что TCP (30 Гр)=0,
Результаты и обсуждение
На рисунке 2 приведены зависимости величины
TCP (%) от количества фракций облучения равномерной дозой СОД=70 Гр для различных стадий рака языка с параметрами TCD50 и γ50, взятыми из таблицы 4.
Как можно видеть из рисунка 2, с ростом продолжительности лечения, из-за пролиферации опухоли, для стадий T2N1-3M0–T3N3M0 вероятность контроля TCP существенно снижается. Так, при ЛТ стандартного фракционирования из 35 фракций по 2 Гр за фракцию величины TCP для стадий T2N1-3M0–T3N1-2M0 TCP=77%, а для стадии T3N3M0 TCP=68%. Также отмечается резкое снижение
величины TCP при переходе от 35-й к 36-й стадии, что вызвано тем, что 35 стадий укладываются в 47 полных дней лечения, а 36-я стадия начинается после выходных
T2N1-3M0–T3N1-2M0 TCP=96,8%, а для стадии T3N3M0 — TCP=95,2%. Более рациональной альтернативой является использование гипофракционирования, т. е. повышения фракционной дозы. Действительно, доза 70 Гр, доставляемая за 30 фракций, позволяет получить для стадий T2N1-3M0–T3N1-2M0 TCP = 98,7%, а для стадии T3N3M0 — TCP=98,0%. Снижение продолжительности лечения до 25 фракций позволит получить значения TCP>99,8%.
Выводы
Согласно результатам проведенного исследования, применение облучения при одновременно интегрированной эскалации дозы за фракцию на область головы и шеи с использованием современных методик доставки дозы, таких как VMAT, полностью реализуема и удовлетворяет всем международным дозиметрическим критериям (максимальный уровень покрытия мишени (98%) и лучевые нагрузки на критические органы, не превышающие толерантных уровней).Использование методик SIB-VMAT на область головы и шеи, с хорошими дозиметрическими выходными данными, открывает перспективу на повышение эффективности ЛТ при значениях TCP, стремящихся к 100%, на первичную опухоль как при ранних, так и при запущенных стадиях заболевания за счет увеличения дозы за фракцию при относительно однородном распределении дозы по объему мишени и снижении ОВО, что позволяет компенсировать пролиферацию.
Использование протокола стандартного фракционирования (РОД=2 Гр) для случаев II и III стадии развития опухоли требует повышения СОД с 70 Гр до 78 Гр и более, чтобы довести уровень TCP до 95%. Следовательно, при ЛТ опухолей головы и шеи оптимальной стратегией является максимальное снижение ОВО.