Первый опыт использования индуктора эндогенных интерферонов на этапах лучевой терапии рака орофарингеальной зоны

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Первый опыт использования индуктора эндогенных интерферонов на этапах лучевой терапии рака орофарингеальной зоны

string(5) "65475"

Онкология

3167

31 августа 2020

ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

ООО «Аллоферон», Москва, Россия

Введение: в этиопатогенезе рака орофарингеальной зоны (РОФЗ) в последние годы все большее значение приобретает вирус папилломы человека (ВПЧ). Это радикально меняет прогноз и лечение при данной патологии, поскольку эффективность препаратов, избирательно действующих на ВПЧ, не определена.

Цель исследования: оценить терапевтические возможности использования препарата Аллокин-альфа при лучевом лечении больных РОФЗ с ВПЧ-позитивным статусом.

Материал и методы: 19 больных основной и 21 пациент контрольной группы, имевшие РОФЗ III–IV стадии и сопоставимые по кли- ническим параметрам, получали облучение в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России в 3D-режиме на линейном ускорителе электронов с энергией 6 МэВ в стандартных дозовых нагрузках. В основной группе через день, включая дни, свободные от облучения (кроме планового перерыва), вводили подкожно 1,0 мг препарат Аллокин-альфа. За 2 этапа сплит-курса облучения использовалось 24±2,0 мг Аллокина-альфа.

Результаты исследования: после 1-го этапа облучения у 57,9% больных, получавших Аллокин-альфа, прекратились боли, у 36,8% перестало беспокоить чувство «инородного» тела в горле, у 58,4% — запах изо рта, слабость и субфебрилитет. В кон- трольной группе соответствующий эффект был достигнут только в 23,8%, 19% и 28,6% случаев. Общий контролируемый эф- фект в основной группе установлен у 94,7% (р<0,05) больных, при полной регрессии опухоли в 68,4% и резорбции метастазов в лимфоузлах в 47,3% (р<0,05) случаев, в контрольной при стандартном лечении — у 71,4% больных, в 42,9% и 9,6% случаев. После 1-го этапа облучения в основной группе по сравнению с контрольной в 5,4 раза реже развивался пленчатый эпителиит (28,5% против 5,3%, р<0,05).

Заключение: предварительные клинические данные свидетельствуют о целесообразности использования Аллокина-альфа на этапах лучевой терапии РОФЗ. Выявленные предположительно радиопротекторные свойства Аллокина-альфа нуждаются в дополнительном исследовании по возможности деинтенсификации лучевых нагрузок.

Ключевые слова: рак орофарингеальной области, местно-распространенные процессы, вирус папилломы человека, ВПЧ, конформная лучевая терапия, субъективный эффект, противоопухолевый эффект, лучевые реакции.

E.M. Frantsiyants¹, L.Ya. Rozenko¹, V.I. Gusev², I.V. Evsegneeva², G.P. Bekker², M.A. Gusareva¹, T.A. Zykova¹, A.K. Donskaya¹, Yu.N. Krokhmal’¹, N.G. Kosheleva¹, A.A. Solntseva¹

¹National Medical Research Center of Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

²LLC “Alloferon”, Moscow, Russian Federation

Background: in recent years, human papillomavirus (HPV) becomes increasingly important to the pathogenesis of oropharyngeal cancer. As a result, the prognosis and treatment for this disorder radically changes since the efficacy of selective anti-HPV medications is unknown.

Aim: to assess the therapeutic potentiality of Allokin-alpha for the radiotherapy of HPV-positive patients with oropharyngeal cancer.

Patients and Methods: 40 patients with oropharyngeal cancer stage III–IV (study group: 19 patients; control group: 21 patients) underwent 3D conformal radiotherapy using 6 MeV linear particle accelerator (standard radiation exposure). In the study group, 1.0 mg
of Allokin-alpha was administered subcutaneously every other day including radiation-free days (excepting scheduled treatment breaks). In total, 24.0±2.0 mg of Allokin-alpha were administered for two split-course radiotherapies.

Results: after the first course of radiotherapy, pain resolution was reported in 59.7% of study group patients vs. 23.8% of control group patients, the resolution of foreign body sensation in the throat in 36.8% vs. 19%, and the resolution of weakness, sub-febrile temperature, and bad breath in 58.4% vs. 28.6%. The total controlled effect was achieved in 94.7% of study group patients vs. 71.4% of control group patients (р<0.05), i.e., tumor resorption was observed in 68.4% vs. 42.9% and lymph node metastasis regression in 47.3% vs. 9.6% (p<0.05). After the first course of radiotherapy, pellicle epithelitis was less common in the study group compared to the control group (28.5% vs. 5.3%, р<0.05).

Conclusion: preliminary clinical data demonstrate the utility of Allokin-alpha administering during the radiotherapy of oropharyngeal cancer. Further studies on the potential radioprotective properties of Allokin-alpha are required to address the possible deintensification of radiation exposure.

Keywords: oropharyngeal cancer, locally advanced cancer, human papillomavirus, HPV, conformal radiotherapy, subjective effect, radiotherapy side effects.

For citation: Frantsiyants E.M., Rozenko L.Ya., Gusev V.I. et al. The first experience with the inductor of endogenous interferons for the radiotherapy of oropharyngeal cancer. Russian Medical Inquiry. 2020;4(3):161–168. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-3-161-168.

Для цитирования: Франциянц Е.М., Розенко Л.Я., Гусев В.И., Евсегнеева И.В., Беккер Г.П., Гусарева М.А., Зыкова Т.А., Донская А.К., Крохмаль Ю.Н., Кошелева Н.Г., Солнцева А.А. Первый опыт использования индуктора эндогенных интерферонов на этапах лучевой терапии рака орофарингеальной зоны. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(3):161-168. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-3-161-168.

Первый опыт использования индуктора эндогенных интерферонов на этапах лучевой терапии рака орофарингеальной зоны

Введение

В России заболеваемость в 2018 г. раком орофарингеальной зоны (РОФЗ) составила 28,5 на 100 тыс. населения с индексом накопления 4,8, в Ростовской области эти показатели — 28,3 и 5,2 соответственно. Чаще болеют мужчины в возрасте от 40 до 54 лет, более чем у половины заболевших очаг поражения выявляется в области небных миндалин (63,7%), затем, по убывающей, поражаются корень языка (20,8%), задняя стенка глотки (9,1%) и область мягкого неба (5,2%) [1].

При этом, несмотря на простоту визуальной диагностики, более 50% больных РОФЗ имеют первично местно-распространенные III–IV (T₃N_0–1M₀; T_1–3N_1–3M₀) стадии процесса, сопровождающиеся массивным поражением регионарных лимфатических зон [2, 3].

Возможности самостоятельного стандартного конвенциального лучевого лечения, по сути, единственно адекватного терапевтического пособия при распространенных опухолях, весьма скромные. Общий резорбционный эффект под действием ионизирующего излучения достигается в среднем лишь у 65–70% пациентов, полная регрессия после курса облучения отмечается лишь у каждого 3-го больного, прогрессирование — у каждого 5-го [4–8].

Различные варианты использования цитостатиков, обладающих в т. ч. радиосенсибилизирующими свойствами, несущественно изменяют клиническую ситуацию и сопровождаются заметной токсичностью. В среднем 3- и 5-летняя выживаемость при III–IV стадии РОФЗ находится на уровне 43,4% и 35,5% соответственно [2–11].

Исторически большинство случаев возникновения РОФЗ связывали с употреблением табака и алкоголя и преимущественно у пожилых пациентов. В настоящее время этиопатогенетически развитие РОФЗ сложно не связать с вирусом из семейства Papillomaviridae, который выявляется почти в 70% вновь диагностированных случаев этого заболевания. Установлено, что способный к персистенции вирус папилломы человека (ВПЧ) с онкогенным характером в 30 раз увеличивает риск рака миндалин, блокируя при этом механизмы врожденного и адаптивного противовирусного иммунитета организма-хозяина [12–15].

Среди множества вновь созданных лекарственных препаратов, обладающих противовирусными свойствами, на сегодняшний день нет средств с убедительно доказанным избирательным действием против ВПЧ. Лечение нозологических форм, связанных с папилломавирусной инфекцией, остается сложной и актуальной задачей. Пока не существует противовирусной терапии для борьбы с этими видами рака [16].

Современные профилактические вакцины против ВПЧ активируют иммунитет хозяина, стимулируя выработку антител, специфически нацеленных на капсидные белки ВПЧ [12]. Однако эти вакцины не способны уничтожать клетки, инфицированные ВПЧ, поскольку капсидные белки присутствуют только перед проникновением вируса или в терминально дифференцированном эпителии. Поэтому необходима терапевтическая вакцина, чтобы вызвать клеточно-опосредованные иммунные ответы против вирусных антигенов, которые конститутивно экспрессируются в инфицированных клетках.

В этом плане обоснованный интерес представляет один из представителей новой группы антивирусных препаратов природного происхождения — Аллокин-альфа, синтезированный на основе действующего вещества аллоферон (гистидил-глицил-валил-серил-глицил-гистидил-глицил-глутаминил-гистидил-глицил-валил-гистидил-глицин), который способен индуцировать в организме синтез эндогенных интерферонов и активировать систему функциональной активности естественных клеток-киллеров. Опосредованно через активацию цитотоксической активности иммунокомпетентных клеток проявляется терапевтический эффект Аллокина-альфа по подавлению очагов вирусной инфекции [17–19].

В экспериментах на животных с перевитыми опухолями было выявлено, что помимо способности распознавать и уничтожать очаги вирусной инфекции аллоферон обладает и определенным противоопухолевым действием, впервые обнаруженным в опытах на животных с трансплантированными опухолями [20].

Проведение курса неспецифической иммунотерапии препаратом Аллокин-альфа в ходе лекарственного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки при снижении токсичности химиотерапии способствовало переводу 78% больных в резектабельное состояние и увеличению выживаемости больных раком шейки матки [21, 22].

Цель исследования: оценить терапевтические возможности использования препарата Аллокин-альфа при лучевом лечении больных РОФЗ с ВПЧ-позитивным статусом.

Материал и методы

Клинический материал представлен 40 больными РОФЗ III–IV (T₃N_0–1M₀, T_1–3N_1–3M₀) стадий, получавших лучевое лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России (ранее ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России) в период с 2017 по 2019 г.

Критерии включения в исследование: морфологически верифицированный рак с подтвержденным наличием ДНК ВПЧ в мазках с поверхности опухоли; отсутствие признаков органного отдаленного метастазирования; решение консилиума о необходимости проведения 1-м этапом лучевого лечения; отсутствие стандартных противопоказаний к проведению курсов облучения и информированное согласие больного на предлагаемое лечение. Критерии исключения: отсутствие или отрицательные данные по одному из пунктов критериев
включения.

Пациенты распределены на 2 сопоставимые по клиническим параметрам группы. Средний возраст больных составил 54,5±5,6 года (от 40 до 69 лет). Соотношение мужчин и женщин в среднем составило 5,3:1. Стадирование процесса проводилось по системе UICC TNM (7-й пересмотр, 2009) [23].

Основную группу составили 19 больных, из которых 10 (52,6%) имели III (T₃N_0–1M₀) стадию процесса, 6 (31,6%) — IVa (T₃N₂M₀), 3 (15,8%) — IVb (T₂N₃M₀) стадию. В контрольную (ретроспективную) группу вошел 21 пациент, из которых 14 (66,7%) были со стадией III, 5 (23,8%) и 2 (9,5%) — соответственно со стадией IVa
и IVb. В обеих группах чаще имела место локализация опухоли на миндалинах: в 8 (42,2%) случаях в основной группе и в 10 (47,7%) — в контрольной. Поражение корня языка и мягкого неба было соответственно в 5 (26,3%) и 4 (21,0%) случаях в основной группе и по 19% (по 4) случаев — в контрольной группе. На задней стенке глотки опухоль была обнаружена у 2 (10,5%) и 3 (14,3%) пациентов соответственно в основной и контрольной группах.

В обеих группах гистологическая структура опухоли была представлена плоскоклеточным раком различной степени дифференцировки с тенденцией к ороговению в 67,5% (27 из 40), без ороговения — в 25% (10 из 40) и опухоли другого генеза в 7,5% (3 из 40) случаев.

До начала лечения и для контроля клинической эффективности на этапах лучевой терапии все больные подвергались клиническому (визуальные, пальпаторные и др.) и лабораторному обследованию в стандартном объеме для оценки общего состояния и локального статуса. Использовались ларингоскопические исследования, инструментальные методы: ультрасонографическое исследование лимфоузлов, спиральная рентгеновская компьютерная томография (СРКТ) и, по показаниям, магнитно-резонансная томография (МРТ).

Основным методом лечения для больных обеих групп являлось наружное облучение в монорежиме по радикальной программе. После топометрической подготовки с использованием компьютерного томографа Siemens Sonatom Definition AS (Siemens, Германия), изготовления термопластической маски с рентгенконтрастными метками с использованием системы лазерной навигации Lap-Lasers и станции виртуальной симуляции Syngo Via с помощью программного обеспечения Eclips Varian выполнялось определение поля облучения с выведением критических областей из зоны облучения. Расчет и формирование плана лечения в режиме 3D-планирования проводились для линейного ускорителя низких энергий ЛУЭ с энергией 6 МэВ Unique (Varian, США).

Облучение осуществлялось в соответствии с современными клиническими стандартами в конвенциальном режиме разовой очаговой дозы (РОД) 2 Гр ежедневно, 5 фракций в неделю. Применялся расщепленный курс лечения (сплит-курс) и перепланировка лечебного плана в зависимости от клинического эффекта после 1-го этапа облучения. За 2 этапа лечебного курса на первичный очаг подводилась суммарная очаговая доза (СОД) 65–72 Гр. На регионарные зоны лимфогенного метастазирования в зависимости от их поражения при N_0–1 СОД составляла 46–50 Гр, при N_2–3 — 66 Гр.

Всем пациентам только основной группы с 1-го дня и, в дальнейшем, на этапах лучевого лечения вводили подкожно 1,0 мг препарата Аллокин-альфа (производитель — ФГУП «Гос.НИИ ОЧБ» ФМБА России, владелец регистрационного удостоверения — ООО «Аллоферон»). Находящийся (в сухом виде) в ампуле 1,0 мг Аллокина-альфа растворяли 1,0 мл физиологического раствора. Инъекции Аллокина-альфа осуществляли через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения, — календарные выходные и праздничные дни. Во время планового перерыва в курсе облучения Аллокин-альфа не вводили. Всего за курс лечения пациенты основной группы получали 24±2,0 мг Аллокина-альфа.

Мазки с поверхности очага поражения для определения ДНК ВПЧ исследовались методом полимеразной цепной реакции с соблюдением санитарных норм до лечения, перед началом 2-го этапа и после завершения запланированного курса лучевой терапии.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 (StatSoft, США). Оценку значимости различий средних значений показателя осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Статистические гипотезы считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования

Сравнение клинических отличий между группами для выявления положительных и отрицательных сторон использования препарата Аллокин-альфа оценивали, прежде всего, по динамике субъективных и объективных признаков заболевания. Необходимо сразу отметить, что введение препарата не сопровождалось болевыми ощущениями и переносилось пациентами без каких бы то ни было побочных реакций.

Изменение характера жалоб больных как показатель субъективного эффекта лечения мы регистрировали до начала облучения и перед началом 2-го этапа облучения. Суммарно при этом все пациенты получали на зону мишени СОД 42±2 изоГр, а больные основной группы — дополнительно 15±1,0 мг Аллокина-альфа. Данные о динамике субъективной симптоматики представлены в таблице 1.

Таблица 1. Динамика клинической симптоматики больных РОФЗ после 1-го этапа лучевого лечения, абс. (%) Table 1. The changes in the clinical symptoms of oropharyngeal cancer after the first course of radiation therapy, n (%)

Из данных таблицы 1 видно, что после 1-го этапа лучевого лечения в обеих группах уменьшилось число больных, предъявлявших жалобы на самостоятельные и/или усиливающиеся при глотании боли в горле или иррадирущие в ухо. Однако такую положительную динамику в своем состоянии по сравнению с исходом отметили 57,9% больных в основной группе и 23,8% (в 2,4 раза меньше) в контрольной группе (р<0,05).

Характерная для патологии орофарингеальной области жалоба на постоянное чувство «инородного тела» в горле исчезла практически у каждого 3-го (36,8%, р<0,05) больного из получавших Аллокин-альфа дополнительно к облучению. В контрольной группе это тягостное ощущение перестало беспокоить только 19% пациентов.

Примерно в равной степени в обеих группах отмечена положительная динамика в восстановлении акта глотания и характера речи.

Жалобы на гнилостный запах изо рта до лечения с одинаковой частотой предъявляли больные обеих групп. Этот неприятный субъективный симптом после 1-го этапа лечения сохранился только у каждого 3-го больного (36,3%) в основной группе, а в контрольной — у 61,9% пациентов (в 1,7 раза больше) (р<0,05). Слабость и субфебрильная температура перестали беспокоить 39,6% (р<0,05) больных основной группы (68,5% в исходе и 28,9% после 1-го этапа) и только 21,4% (66,7% в исходе и 45,3% после 1-го этапа) больных, получавших стандартное лечение.

Известно, что в связи с низкой толерантностью к действию ионизирующего излучения уже на уровне очаговых доз 35–40 Гр со стороны слизистых оболочек органов головы и шеи неизбежно возникают лучевые реакции в виде явлений стоматита, эпителиита (мукозита). Это, собственно, и обусловливает необходимость 2–3-недельного перерыва в курсе облучения при этой патологии [24, 25]. Мы проанализировали характер и частоту лучевых реакций в обеих группах наших больных после 1-го этапа облучения. Данные представлены в таблице 2. Выявлено, что больные основной группы, получавшие Аллокин-альфа, легче, чем пациенты со стандартным лечением, переносили курс облучения.

Таблица 2. Характер лучевых реакций у больных РОФЗ после 1-го этапа лучевого лечения, абс. (%) Table 2. Radiotherapy side effects in oropharyngeal cancer patients after the first course of radiotherapy, n (%)

Подтверждением этого может служить частота развития тяжелой лучевой реакции в виде пленчатого эпителиита. У больных основной группы эпителиит 3-й степени сформировался в конце лечения только у 1 (5,3%) больного, в то время как в группе контроля подтвержденный данными орофарингоскопии пленчатый эпителиит имел место в 28,5% случаев (в 5,3 раза чаще; р<0,05). При примерно равной частоте случаев развития островкового эпителиита (2-я степень) в обеих группах у больных основной группы в 2 раза чаще, чем в контроле, возникал лучевой эпителиит 1-й степени (57,9% против 28,5%, р<0,05). С одинаковой частотой по срокам в обеих группах отмечались эритема и сухость кожи зоны облучения.

Всем больным обеих групп проводилось методически идентичное лучевое лечение с адекватным предлучевым топометрическим планированием курса и выбором оптимального распределения полей облучения, аналогичное общепринятое сопроводительное лечение в процессе курса облучения. На фоне этого у больных основной группы отмечена не только существенная положительная динамика в стихании клинической симптоматики, но и сдерживание в определенной степени тяжести лучевых реакций. Не исключено, что эти позиции связаны с использованием Аллокина-альфа на этапах облучения. Вероятность радиопротекторного влияния Аллокина-альфа требует дополнительного исследования.

После планового перерыва продолжительностью 2–3 нед. возобновлялся курс лучевой терапии с переформированием плана облучения в зависимости от клинического эффекта. Всем больным основной группы продолжалось подкожное введение 1,0 мг Аллокина-альфа. На 2-м этапе требовалось в среднем 10±1,0 мг препарата.

Противоопухолевый эффект в обеих группах больных мы оценивали через 1 мес. после завершения курса лечения, после стихания проявлений лучевых реакций и восстановления тканей. Использовали критерии оценки ответа солидных опухолей RECIST 1.1 [26].

Данные о противоопухолевой эффективности в зависимости от варианта лечения представлены в таблице 3.

Таблица 3. Противоопухолевый эффект лечения больных РОФЗ, абс. (%) Table 3. Treatment efficacy in oropharyngeal cancer patients, n (%)
При анализе этих данных обратила на себя внимание высокая противоопухолевая эффективность у больных основной группы. Общий контролируемый эффект уже после 1-го этапа облучения установлен у 94,7% больных, получавших Аллокин-альфа. В контрольной группе подобный эффект выявлен у существенно меньшего числа пациентов — у 71,4% (р<0,05). При этом в основной группе полная регрессия опухоли зафиксирована у 13 больных (68,4%), в контрольной группе — у 9 (42,9%) (р<0,1). Наряду с этим в контрольной группе имелся 1 случай прогрессии рака задней стенки глотки (отдаленный метастаз в легкое) и было в 4,5 раза больше, чем в основной группе, случаев стабилизации (р<0,1).

Нужно отметить, что подавляющее число случаев полной регрессии опухоли составили больные раком миндалины: 8 (61,5%) из 13 в основной группе и 8 (88,8%) из 9 — в контрольной. В основной группе полная регрессия наступила также у 3 больных раком языка и у 2 — раком мягкого неба, в контрольной — еще у 1 пациента со злокачественным новообразованием мягкого неба. Несомненно, в увеличение числа случаев полной регрессии опухоли свой вклад внесла и реакция на лечение лимфогенных метастазов. В основной группе у больных, получавших Аллокин-альфа, уже на 1-м этапе облучения (см. табл. 1) резорбция опухоли в регионарных лимфоузлах была установлена в 47,3% случаев, а в контрольной группе — только в 9,6% (р<0,05).

В рамках данного сообщения мы не анализировали показатели отдаленной выживаемости больных. Однако известный факт о значительном влиянии степени первичной регрессии опухоли, включая реакцию регионарных метастазов на облучение, на окончательные результаты лечения [3, 7, 8] позволяет надеяться на их достаточно высокие значения.

Заключение

Таким образом, предварительные клинические данные свидетельствуют о целесообразности использования противовирусного препарата Аллокин-альфа дополнительно на этапах стандартного лучевого лечения местно-распространенного РОФЗ. Данный препарат хорошо переносится больными, способствует достижению противоопухолевого эффекта, включая влияние на лимфатические зоны, возможно, определяя тем самым судьбу больного. Аллокин-альфа способствует более быстрому стиханию тягостной клинической симптоматики и в определенной степени уменьшает степень лучевых реакций, значительно улучшая качество жизни. Выявленные предположительно радиопротекторные свойства Аллокина-альфа нуждаются в дополнительном исследовании по возможности деинтенсификации лучевых нагрузок.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять детальные механизмы взаимодействия между раковыми и иммунными клетками в условиях заражения организма ВПЧ. Лучшее понимание этих взаимодействий поможет разработать новые терапевтические стратегии для преодоления многочисленных барьеров при ВПЧ-опосредованной иммуносупрессии и синергизировать
их с современными исследовательскими терапевтическими средствами для лечения рака, связанного с ВПЧ.

Благодарность

Редакция благодарит компанию ООО «Аллоферон» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgement

Editorial Board is grateful to LLC “Alloferon” for the assistance in the technical edition of this publication.

Сведения об авторах:

Франциянц Елена Михайловна — д.б.н., профессор, заместитель генерального директора по науке, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63, ORCID iD 0000-0003-3618-6890.

Розенко Людмила Яковлевна — д.м.н., профессор, врач-радиотерапевт отделения радиотерапии, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63, ORCID iD 0000-0001-7032-8595.

Гусев Владимир Иванович — ведущий специалист по перспективным исследованиям, ООО «Аллоферон», 115162, Россия, г. Москва, ул. Шухова, д. 14, пом. 7, ORCID iD 0000-0001-5551-1287 .

Евсегнеева Ирина Владимировна — директор по развитию, ООО «Аллоферон», 115162, Россия, г. Москва,
ул. Шухова, д. 14, пом. 7, ORCID iD 0000-0001-5435-8938.

Беккер Герман Петрович — генеральный директор, ООО «Аллоферон», 115162, Россия, г. Москва, ул. Шухова, д. 14, пом. 7, ORCID iD 0000-0001-6302-450X.

Гусарева Марина Александровна — к.м.н., заведующая отделением радиотерапии, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63, ORCID iD 0000-0002-9426-9662.

Зыкова Татьяна Алексеевна — к.м.н., заведующая лабораторией вирусологии, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63, ORCID iD 0000-0001-5345-4872.

Донская Алия Катифовна — врач-радиотерапевт отделения радиотерапии, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63, ORCID iD 0000-0001-7353-2807.

Крохмаль Юлия Николаевна — к.м.н., врач-радиотерапевт отделения радиотерапии, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63, ORCID iD 0000-0002-3100-339X.

Кошелева Наталия Геннадьевна — врач-радиотерапевт отделения радиотерапии, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63, ORCID iD 0000-0001-7630-1502.

Солнцева Анна Анатольевна — к.м.н., врач-радиотерапевт отделения радиотерапии, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63, ORCID iD 0000-0003-4052-3597.

Контактная информация: Кошелева Наталия Геннадьевна, e-mail: natalya.doctorko@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов: Гусев В.И., Евсегнеева И.В., Беккер Г.П. являются сотрудниками компании ООО «Аллоферон». Статья поступила 11.07.2020, поступила после рецензирования 23.07.2020, принята в печать 28.07.2020.

About the authors:

Elena M. Frantsiyants — Doct. of Sci. (Biol.), Deputy General Director for Scientific Work, National Medical Research Center of Oncology, 63, 14^th line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation, ORCID iD 0000-0003-3618-6890.

Lyudmila Ya. Rozenko — Doct. of Sci. (Med.), Professor, radiotherapist of the Department of Radiotherapy, National Medical Research Center of Oncology, 63, 14th line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-7032-8595.

Vladimir I. Gusev — leading specialist for prospective studies, LLC “Alloferon”, 14 Off. 7, Shukhov str., Moscow, 115162, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-5551-1287.

Irina V. Evstigneeva — Director for Development, LLC “Alloferon”, 14 Off. 7, Shukhov str., Moscow, 115162, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-5435-8938.

German P. Bekker — Director General, LLC “Alloferon”, 14 Off. 7, Shukhov str., Moscow, 115162, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-6302-450X.

Marina A. Gusareva — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Radiotherapy, National Medical Research Center of Oncology, 63, 14th line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-9426-9662.

Tat’yana A. Zykova — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Virology, National Medical Research Center of Oncology, 63, 14th line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-5345-4872.

Aliya K. Donskaya — radiotherapist of the Department of Radiotherapy, National Medical Research Center of Oncology, 63, 14th line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-7353-2807.

Yuliya N. Krokhmal’ — Cand. of Sci. (Med.), radiotherapist of the Department of Radiotherapy, National Medical Research Center of Oncology, 63, 14th line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-3100-339X.

Nataliya G. Kosheleva — radiotherapist of the Department of Radiotherapy, National Medical Research Center of Oncology, 63, 14th line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-7630-1502.

Anna A. Solntseva — Cand. of Sci. (Med.), radiotherapist of the Department of Radiotherapy, National Medical Research Center of Oncology, 63, 14th line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation, ORCID iD 0000-0003-4052-3597.

Contact information: Nataliya G. Kosheleva, e-mail: natalya.doctorko@yandex.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. Conflict of interests: Vladimir I. Gusev, Irina V. Evstigneeva, and German P. Bekker are staff members of LLC “Alloferon”. Received 11.07.2020, revised 23.07.2020, accepted 28.07.2020.

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России — МНИОИ им. П.А. Герцена, 2019.
2. Цыб А.Ф., Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология: Руководство для врачей. М.: «Специальное Издательство Медицинских Книг» (МК); 2010.
3. Каприн А.Д., Бойко А.В., Геворков А.Р., Болотина Л.В. Современное состояние проблемы лучевой терапии больных плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны. Взгляд радиотерапевта. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2017;6(4):4–8. DOI: 10.17116/onkolog2017644-8.
4. Максимов С.А., Мардынский Ю.С., Медведев В.С. и др. Мегавольтная лучевая терапия рака ротоглотки. Российский онкологический журнал. 2004;2:18–23. DOI: 10.7748/ns.18.18.23.s36.
5. Тамаркина Е.И., Миронова Е.Б., Жаркова О.В. и др. Химиолучевое лечение местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2006;17(3):49–52.
6. Гордон К.Б., Гулидов И.А., Рожнов В.А., Семенов А.В. Возможности химиолучевого лечения первичных местно-распространенных опухолей головы и шеи. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2018;7(3):68–73. DOI: 10.17116/onkolog20187368.
7. Kang H.S., Roh J.L., Lee S. et al. Noncancer-related health events and mortality in head and neck cancer patients after definitive radiotherapy. A Prospective Study. Medicine (Baltimore). 2016;95(19): e3403. DOI: 10.1097/MD.0000000000003403.
8. Cheng Y.-J., Tsai M.-H., Chiang C.-J. et al. Adjuvant radiotherapy after curative surgery for oral cavity squamous cell carcinoma and treatment effect of timing and duration on outcome — A Taiwan Cancer Registry national database analysis. Cancer Med. 2018;7:3073–3083. DOI: 10.1002/cam4.1611.
9. Шутко А.Н., Корытова Л.И., Сокуренко В.П. и др. Системный компонент в формировании отдаленных результатов лучевого и химиолучевого лечения орофарингеального рака. Онкохирургия. 2009;1(2):31.
10. Стукань А.И., Мурашко Р.А., Бодня В.Н. и др. Актуальные вопросы химиолучевого лечения орофарингеальной плоскоклеточной карциномы: эффективность и токсичность режимов химиотерапии с целью радиомодификации. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2018;7(3):61–67. DOI: 10.17116/onkolog20187361.
11. Huang P.-W., Lin C.-Y., Hsieh C.-H. et al. A phase II randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in advanced squamous cell carcinoma of the pharynx or larynx. Biomedical Journal. 2018;41(2):129–136. DOI: 10.1016/j.bj.2018.04.003.
12. Frazer Н. Prevention of cervical cancer through papil1omavirus vaccination. Nature Rev Immunol. 2004;4(1):46–54. DOI: 10.1038/nri1260.
13. El-Naggar A.K., Chan J.K.C., Grandis J.R. et al. WHO Classification of Head and Neck Tumours. 4th ed. IARC; 2017.
14. Baskin R.M., Boyce B.J., Amdur R. et al. Transoral robotic surgery for oropharyngeal cancer: patient selection and special considerations. Cancer Manag Res. 2018;10:839–846. DOI: 10.2147/CMAR.S118891.
15. Özcan-Wahlbrink M., Schifflers C., Riemer A.B. Enhanced Radiation Sensitivity of Human Papillomavirus-Driven Head and Neck Cancer: Focus on Immunological Aspects. Frontiers in immunology. 2019;10:2831. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02831.
16. James C.D., Fontan C.T., Otoa R. et al. Human Papillomavirus 16 E6 and E7 Synergistically Repress Innate Immune Gene Transcription. mSphere. 2020;5(1): e00828–19. DOI: 10.1128/mSphere.00828-19.
17. Черныш С.И. Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы иммунного ответа человека и других млекопитающих. Российский иммунологический журнал. 2004;9(1):36.
18. Серебряная Н.Б. Иммунные дисфункции при герпес-вирусной инфекции: новые подходы к терапии. Медицинская иммунология. 2005;7(2–3):321–322.
19. Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М. Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции (пособие для врачей). СПб.: изд-во Науч.-исслед. ин-та онкологии им. Н.Н. Петрова; 2005.
20. Chernysh S.I., Kim S.I., Bekker G. et al. Antiviral and antitumor peptides from insects. PNAS. 2002;9(20):12628–12632. DOI: 10.1073/pnas.192301899.
21. Меньшенина А.П., Моисеенко Т.И., Франциянц Е.М. и др. Сравнительная оценка различных модификаций предоперационной полихимиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки. Фундаментальные исследования. 2015;1(8):1629–1633.
22. Шихлярова А.И., Меньшенина А.П., Моисеенко Т.И., Ушакова Н.Д. Отражательная динамика общих адаптационных реакций при проведении плазмафереза и иммунотерапии в ходе лекарственного лечения рака шейки матки. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2015;1:114–118.
23. Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind C. The TNM classification of malignant tumors, 8th edn: Wiley-Blackwell; 2009.
24. Киселева Е.С. Лучевая терапия злокачественных опухолей (руководство для врачей). М., 1996.
25. Виноградов М.В. Перспективные методики лучевой терапии. Практическая онкология. 2007;(4):194–203.
26. Van Persijn van Meerten E.L., Gelderblom H., Bloem J.L. RECIST revised: implications for the radiologist. A review article on the modified RECIST guideline. Eur Radiol. 2010;20:1456–1467. DOI: 10.1007/s00330-009-1685-y.