Гемоцитокины

   Угнетение различных ростков кроветворения сопряжено с риском развития инфекционных осложнений (при нейтропении), кровотечений (при тромбоцитопении), а несвоевременное восстановление показателей крови задерживает начало очередного курса лечения, что при некоторых злокачественных новообразованиях неминуемо ведет к снижению эффективности проводимого лечения.

   Эффективным средством борьбы с миелотоксичностью являются гемоцитокины, оказывающие стимулирующее влияние на клетки-предшественницы различных ростков кроветворения. Сегодня в клинической практике доступны и наиболее часто используются миелоидные колониестимулирующие факторы (КСФ; гранулоцитарный Г-КСФ и гранулоцитарно-макрофагальный ГМ-КСФ) и эритроидный фактор роста (эритропоэтин).

Профилактика нейтропении

Основным показанием для применения миелоцитокинов является профилактика нейтропении и связанной с ней инфекции. Назначение КСФ после жесткого цикла химиотерапии с высокой вероятностью развития глубокой нейтропении называется первичной профилактикой. Ее начинают сразу после курса лечения до развития нейтропении и связанных с ней осложнений. Первичная профилактика показана также при лечении пациентов с повышенным риском развития миелодепрессии (метастатическое поражение костного мозга, повторные курсы химиолучевой терапии в анамнезе). Многочисленные контролируемые исследования с профилактическим использованием Г-КСФ показали существенное (на 40%) снижение частоты развития глубоких нейтропений, в том числе осложненных лихорадкой, а также уменьшение почти в 2 раза потребности в госпитализациях и антибиотикотерапии по сравнению с контрольной группой.
   Миелоцитокины следует назначать с профилактической целью также тем пациентам, у которых после предыдущего курса химиотерапии уже наблюдалась глубокая нейтропения, осложненная лихорадкой. Вероятность развития в последующем инфекционных осложнений у таких больных очень высока. Назначение гемопоэтинов в такой ситуации называется вторичной профилактикой.

   Показанием для использования КСФ является также уже развившаяся нейтропения, осложненная инфекционным процессом. Миелоцитокины, назначенные совместно с антибиотиками, способны в короткие сроки не только повысить содержание в крови нейтрофилов и макрофагов, но и усилить их функциональные свойства (хемотаксис и фагоцитоз), что играет важную роль в противомикробной защите организма. Клинические испытания показали, что назначение Г-КСФ в такой ситуации почти вдвое сокращает длительность периода нейтропении, сроки госпитализации и потребность в антибиотиках.
   Немаловажным фактором, который обеспечивают миелоцитокины, является также возможность осуществлять запланированный дозово-временной режим химиотерапии, играющий важную роль в достижении лечебного эффекта. Однако пока не получено убедительных данных о том, что использование с этой целью КСФ позволяет добиться улучшения отдаленных результатов лечения.
   Рекомбинантные миелоцитокины являются дорогостоящими препаратами, поэтому необходимы четкие показания к их назначению. Экономически оправдано использование КСФ для проведения первичной профилактики при высоком (40% и более) риске развития фебрильной нейтропении, а также у пациентов со сниженными резервами кроветворения. При развитии нейтропении, не осложненной лихорадкой или инфекционным процессом, назначение КСФ не оправдано. В случае, когда развившаяся нейтропения осложнилась лихорадкой и инфекцией, следует назначать миелоцитокины совместно с антибиотиками, если предполагаемая продолжительность глубокой (менее 100 клеток) нейтропении более 10 дней, либо у больного имеется очаг инфекции.
   Среди побочных реакций при применении Г-КСФ чаще встречаются лихорадка, артралгии, кожная сыпь; ГМ-КСФ переносится хуже и может вызывать ощущение приливов, тахикардию, падение артериального давления, боли в костях и мышцах, лихорадку, ознобы, отеки.
   Российский фармацевтический рынок располагает сегодня следующими миелоцитокинами: гранулоцитарные – ленограстим, филграстим; гранулоцитарно-макрофагальный - молграмостим.

Лечение анемии

   Характерным гематологическим недугом у онкологических больных является также анемия, которая развивается не только в результате опухолевой прогрессии, но и как следствие проводимой химиолучевой терапии, особенно при применении производных платины. Анемия, даже умеренная, значительно ухудшает качество жизни пациентов, снижает их сопротивляемость инфекции и другим осложнениям проводимого лечения, зачастую препятствует проведению специфической терапии. Коррекция анемии с помощью гемотрансфузий имеет много недостатков: высокий риск заражения вирусами гепатита и иммунодефицита, развитие гемосидероза внутренних органов, иммунодепрессия и др.
   Сегодня для коррекции анемии целесообразнее использовать эритропоэтин, стимулирующий созревание красного ростка кроветворения. Применение эритропоэтина показано при анемиях различного генеза, в частности, он активен при миеломной болезни, анемиях, вызванных СПИДом, при миелодиспластическом синдроме, анемиях, индуцированных производными платины. Результаты одного из плацебо-контролируемых исследований показали, что использование эритропоэтина сократило потребность в гемотрансфузиях у больных с солидными опухолями с 45,5% в контрольной группе до 27,8% при применении в течение 3 мес и 10% при применении в течение 6 мес. Применение эритропоэтина в дозах от 150 до 900 МЕ/кг/нед приводило к восстановлению гематокрита до 38% и выше у 93,5% больных, не получавших в прошлом производных платины, и у 80,9% получавших ранее цитостатики этой группы.
   Для развития эффекта эритропоэтина необходим определенный промежуток времени. Показано, что использование даже очень высоких доз препарата не приводит к немедленному повышению уровня гемоглобина.

Антиэметики

   Тошнота и рвота оцениваются пациентами как самое тяжелое осложнение противоопухолевого лечения. При отсутствии адекватной противорвотной терапии эти побочные явления не только ухудшают качество жизни больных, но и приводят к отказу от лечения вообще или от использования высокоэметогенных препаратов, часто в ущерб эффективности лечения.
   Возникновение этих побочных реакций определяется не только свойствами используемых цитостатиков, но и психоэмоциональным состоянием больного, наличием в анамнезе заболеваний центральной нервной системы, функцией печени, почек, желудочно-кишечного тракта, предшествующей терапией.
   Выделяют острую, развивающуюся в течение первых 24 ч, отсроченную, в течение последующих 2–6 сут, и предварительную тошноту и рвоту, которая может развиться у больных, получавших ранее химиолучевое лечение, сопровождавшееся острыми тошнотой и рвотой.
   С помощью существующих в настоящее время антиэметиков у большинства пациентов удается купировать острую рвоту, в то время как отсроченная и предварительная рвота, имеющие, по-видимому, иные механизмы, значительно хуже поддаются лекарственному контролю.
   Механизм развития тошноты и рвоты до конца не ясен, однако основная роль отводится рецепторам рвотного центра мозжечка и энтерохромаффинным клеткам тонкого кишечника, которые под воздействием цитостатиков или их метаболитов увеличивают синтез и секрецию серотонина, взаимодействующего с 5-НТ₃ рецепторами. Активация афферентных нейронов блуждающего нерва стимулирует нейроны рвотного центра, что в конечном итоге и вызывает рвоту.
   Еще несколько лет назад высокие дозы метоклопрамида в сочетании со стероидами и дифенгидрамином или лоразепамом считались адекватной противорвотной терапией для предотвращения острой рвоты, индуцированной цисплатином, и были эффективными у 60% больных.
   Появление нового класса блокаторов 5-НТ₃ рецепторов позволяет купировать острую тошноту и рвоту у 40–60% больных при использовании в монотерапии, а в сочетании с дексаметазоном – у 60–70% пациентов. Эффективность этих препаратов в отношении отсроченной рвоты значительно меньше.
   Клинически эффективность и переносимость перечисленых блокаторов 5-НТ₃ рецепторов (ондансетрон, трописетрон, гранисетрон) при использовании в адекватных дозах примерно одинакова, и выбор того или иного средства определяется исключительно экономическими соображениями.
   Оптимальная разовая эффективная доза ондансетрона составляет 8 мг (при неэффективности она может быть повышена до 16–24 мг), трописетрона –  5 мг, гранисетрона – 3 мг.

Схемы для купирования различных типов тошноты и рвоты

Купирование острой тошноты и рвоты, индуцированных цисплатином:

   Купирование отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных цисплатином

   Современные рандомизированные исследования показали одинаковую способность контролировать отсроченную тошноту (около 60%) и рвоту (45–50%) для комбинаций метоклопрамида per os с дексаметазоном и ондансетрона per os с дексаметазоном. Учитывая меньшую стоимость метоклопрамида, его комбинация с дексаметазоном считается сегодня стандартной для купирования отсроченной тошноты и рвоты:

Купирование острой тошноты и рвоты, индуцированных умеренно эметогенными цитостатиками:

   Купирование отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных умеренно эметогенными цитостатиками
   Отсроченная тошнота и рвота при использовании умеренно эметогенных препаратов встречается сравнительно редко (тошнота в 12% случаев и рвота в 14% случаев) у пациентов, не имевших острой тошноты и рвоты, и не требует лекарственной коррекции. При наличии острых тошноты и рвоты частота этих побочных реакций возрастает (до 55% для отсроченной тошноты и 75% для отсроченной рвоты). Для купирования тошноты и рвоты в этих случаях рекомендуется:
 

  Купирование предварительной рвоты
   Предварительная тошнота и рвота развиваются при проведении повторных курсов химиотерапии, причем только у тех пациентов, у которых ранее имело место развитие хотя бы одного эпизода острой тошноты и рвоты. Частота этого осложнения составляет примерно 30%. Очевидно, что предварительная тошнота и рвота имеют совсем иные механизмы, чем острая и отсроченная, поэтому использование блокаторов 5-НТ₃ рецепторов и метоклопрамида в этой ситуации будет безрезультатным. Самым эффективным методом борьбы с предварительной тошнотой и рвотой является профилактика острой тошноты и рвоты на предшествующих курсах лечения. Учитывая психогенный характер этого осложнения, целесообразно применение седативных средств (диазепам, лоразепам, тазепам, феназепам и др.), желательны консультации психотерапевта, гипноз.
   Антиэметики из группы блокаторов 5-НТ₃ рецепторов выпускаются различными фармацевтическими компаниями под следующими торговыми названиями: ондансетрон, трописетрон, гранисетрон.
   Рациональная противорвотная терапия должна быть неотъемлемой частью проводимого противоопухолевого лечения, так как она обеспечивает нормальное качество жизни пациента и облегчает работу медицинского персонала.
   В заключение следует еще раз подчеркнуть, что современная фармакология и биотехнология дали онкологам большое количество средств так называемой поддерживающей терапии. Их грамотное использование в сочетании со специфическим противоопухолевым лечением позволяет свести к минимуму неблагоприятное воздействие на организм человека цитотоксических агентов, значительно снизить риск угрожающих жизни осложнений и улучшить качество жизни онкологических больных.