Введение

Ежегодно во всем мире диагностируется более 12 млн новых случаев онкологических заболеваний. Причем значительную долю составляют пациенты репродуктивного возраста моложе 40 лет [1].

В структуре злокачественных новообразований у женщин гематологические новообразования не редкость и составляют 7–9% новых случаев рака. Наиболее распространенными формами гематологических злокачественных новообразований, которые встречаются у девочек препубертатного возраста и молодых женщин, являются острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, неходжкинская лимфома и лимфома Ходжкина [2].

Создание в 1971 г. Национального института рака США (NCI) привело к улучшению показателя выживаемости больных с онкологическими заболеваниями не только в стране, но и во всем мире благодаря активным исследовательским работам, научному партнерству и сотрудничеству между странами, формированию таких организаций, как Американо-Евразийский онкологический альянс (AECA) (2001 г.). Показатель смертности от онкологии различных форм ежегодно снижается, несмотря на увеличение показателя заболеваемости. Данная тенденция обусловлена верификацией заболевания на ранних стадиях и эффективными программами терапии [3].

На сегодняшний день уровень общей выживаемости пациенток с онкогематологической патологией достигает 86% [4]. В связи с этим большое внимание уделяется качеству их дальнейшей жизни. Одним из долгосрочных разрушительных последствий комбинированной химиотерапии и/или лучевой терапии, помимо наступления ранней менопаузы, является потеря фертильности [5]. Вместе с тем способность реализовать репродуктивный потенциал — один из главных критериев качества жизни.

Впервые термин «онкофертильность» как наименование новой междисциплинарной науки, которая оценивает влияние онкозаболевания и его лечения на репродуктивное здоровье, а также применения современных возможностей для реализации репродуктивного будущего, был введен в 2006 г. доктором Teresa Woodruff на консорциуме по онкофертильности (Северо-Западный университет, Чикаго, Иллинойс, США) [3]. Онкофертильность — область медицины, рожденная в результате синергии онкологии и репродуктологии. Ее основной целью является изучение, описание и внедрение самых передовых методов для сохранения фертильности и репродуктивного потенциала пациенток [6]. Развитие данного направления и увеличение числа женщин репродуктивного возраста, перенесших онкологическое заболевание, ускорило разработку и исследование методов сохранения фертильности.

Терапия злокачественных гематологических заболеваний, обладающая выраженным гонадотоксическим эффектом, способна вызвать преждевременную овариальную недостаточность вплоть до стойкого бесплодия [7]. По данным многоцентровых зарубежных исследований, выраженность гонадотоксического эффекта зависит от возраста пациентки на момент постановки диагноза, от типа препарата в той или иной схеме полихимиотерапии. С возрастом чувствительность яичников к химиотерапии возрастает, тем самым затрагивая растущие фолликулы и лишь затем примордиальный пул [8]. Работы израильских исследователей показали корреляцию между возрастом пациенток с лимфопролиферативными заболеваниями и проявлением гонадотоксичности химиотерапии: в возрасте до 20 лет в 13% случаев возникает преждевременное истощение яичников, при той же схеме химиотерапии у женщин в возрастном диапазоне от 20 до 30 лет вероятность развития преждевременной овариальной недостаточности достигает 50%, старше 30 лет — наступает ранняя менопауза [9]. Различные классы препаратов, а также их суммарная доза по-разному влияют на функцию яичников. В зависимости от механизма действия их подразделяют на 3 класса. По данным многих зарубежных и отечественных исследований, алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорамбуцил, хлорметин) обладают высокой гонадотоксичностью. В то же время препараты платины (цисплатин, карбоплатин) и противоопухолевые антибиотики (доксорубицин) обладают средней токсичностью для яичников. Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин), антиметаболиты (метотрексат), антагонисты пурина (меркаптопурин) характеризуются относительно низкой гонадотоксичностью [10].

Более 20 лет проблемы онкофертильности и выбор метода возможной защиты репродуктивной функции привлекают внимание исследователей во всем мире. Обзор последних данных литературы свидетельствует об эффективности и необходимости применения таких способов сохранения репродуктивной функции, как криоконсервация ооцитов, эмбрионов, криоконсервация овариальной ткани с последующей аутотрансплантацией, гормональная овариопротекция. Выбор метода зависит от возраста, диагноза, типа лечения, наличия или участия партнера (мужа), имеющегося времени до начала лечения, вероятности метастазирования опухоли в яичники [11].

Согласно зарубежным рекомендациям пациентки должны быть проинформированы о вероятности наступления бесплодия после гонадотоксической химиотерапии. Кроме того, они также должны быть проинформированы о существующих методах сохранения фертильности [12].

Несколько научных обществ разработали специальные рекомендации, направленные на сохранение фертильности, подчеркивающие важность консультирования по вопросам онкофертильности женщин репродуктивного возраста перед проведением курсов гонадотоксической химиотерапии [13].

Комбинированные оральные контрацептивы

Первые попытки определить, обеспечат ли подавление функции яичников оральные контрацептивы с целью овариопротекции на фоне гонадотоксической химиотерапии у молодых женщин 18–30 лет, предприняли в своих исследованиях R.M. Chapman и S.B. Sutcliffe [14]. Они пришли к положительному результату, указывая на то, что применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) может защитить яйцеклетки от повреждающего воздействия химиотерапии.

Однако А. Longhi et al. [15] пришли к другим выводам — оральные контрацептивы во время химиотерапии не защищают функцию яичников у пациенток, получающих высокодозную химиотерапию. Кроме того, в группе, принимавшей оральные контрацептивы, у двух пациенток возникло осложнение в виде тромбофлебита, что является возможным недостатком химиотерапии.

В начале 2000-х годов на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России также проводились исследования эффективности овариопротективного действия КОК, однако результаты показали отсутствие защиты функции яичников от повреждающего действия химиотерапии [16].

На базе ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ» ретроспективно проанализировано 115 историй болезни пациенток репродуктивного возраста (от 18 до 35 лет) с лимфопролиферативными заболеваниями, получавших в качестве овариопротекции КОК. Результаты показали, что восстановление менструальной функции после проведенной химиотерапии отмечено у 40% женщин, фертильной функции — у 20%. При этом развитие венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) различной тяжести и локализации возникало у каждой второй пациентки. Обращала на себя внимание зависимость ВТЭО от вида гестагенного компонента в составе КОК.

Пациенты с онкологическими, в частности с онкогематологическими, заболеваниями относятся к группе высокого риска ВТЭО. В проспективном рандомизированном исследовании немецкой исследовательской группы Ходжкина (GHSG) [17] отмечена тенденция к увеличению риска ВТЭО у пациенток с гематологической патологией, получающих пероральные контрацептивы во время химиотерапии.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Роль аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в защите яичников до и во время химиотерапии, особенно у пациенток с гематологическими злокачественными новообразованиями, широко обсуждается [18, 19]. Хотя механизм действия аналогов ГнРГ и их прямое и косвенное воздействие на яичники до конца не изучены, известно, что они подавляют секрецию гонадотропина гипофизом и, следовательно, косвенно подавляют функцию яичников [20].

Временная медикаментозная супрессия функции яичников — еще одна процедура, позволяющая сохранить овариальную функцию и фертильность, однако на сегодняшний день не всеми поддерживаемая. К счастью, в последнее время были получены данные, что супрессия яичниковой функции, которая вызывается агонистами ГнРГ (аГнРГ), может уменьшить токсическое воздействие химиотерапии [21].

Результаты метаанализа 1540 историй болезни пациенток с раком молочной железы [22] показали, что отношение шансов возобновления менструаций при применении аГнРГ на фоне химиотерапии составляет 1,36 (95% ДИ 1,19–1,56), наступления беременности — 1,90 (95% ДИ 1,06–3,41). Таким образом, аГнРГ на фоне химиотерапии могут значительно улучшить менструальную функцию, а также показатели фертильности у пациенток в возрасте до 35 лет.

Некоторые теории предполагают, что при введении аналогов ГнРГ до и во время химиотерапии подавляется некоторое количество антральных фолликулов, что делает их менее чувствительными к гонадотоксической химиотерапии [23]. Однако не все исследователи поддерживают это мнение, приводя данные о том, что комплексное лечение аГнРГ не оказывает значительного эффекта на функцию яичников у пациенток, получающих химиотерапию [24]. В последние годы было опубликовано несколько метаанализов и систематических обзоров, в которых сообщалось о благоприятном воздействии аГнРГ на профилактику преждевременной овариальной недостаточности, вызванной химиотерапией [25].

Следует отметить, что изолированное использование аГнРГ с целью овариопротекции не заменяет установившиеся методы сохранения фертильности, такие как крио-консервация биологического материала [26]. Эта тенденция была отражена в рекомендациях Американского общества клинической онкологии (ASCO) по сохранению фертильности в 2018 г. Однако исследований, оценивающих влияние этого лечения на овариальный резерв, измеряемый по уровням антимюллерова гормона, все еще мало. Необходимы дальнейшие исследования со строгими критериями в отношении овариального резерва и исходов фертильности, чтобы подтвердить или опровергнуть роль аГнРГ в качестве средства защиты яичников во время гонадотоксической терапии [27].

Криоконсервация ооцитов

Криоконсервация ооцитов — оптимальный метод выбора сохранения фертильности у онкогематологических больных благодаря высокому уровню эффективности по сравнению с другими технологиями. Поэтому ее следует рекомендовать молодым пациенткам до 30–35 лет, а также в тех случаях, когда клиническая картина и общее состояние пациенток не препятствуют отсроченной химиотерапии [28].

Ранее частота наступления беременности, по данным исследований, была намного ниже, чем при сохраненных эмбрионах, и была ограничена плохой выживаемостью яйцеклеток после размораживания [29]. С тех пор усовершенствования методов охлаждения, криопротекторов и протоколов значительно улучшили выживаемость яйцеклеток и показатели беременности [30]. Внедрение и усовершенствование метода витрификации свело к минимуму структурные повреждения яйцеклеток и улучшило показатели выживаемости, которые в настоящее время находятся в диапазоне 87–97% [31].

В последнее время особого внимания заслуживает культивирование и дозревание ооцитов вне организма (in vitro). При невозможности отложить лечение или отказе от стимуляции яичников гонадотропинами можно рассмотреть метод созревания незрелых ооцитов вне организма женщины [32]. Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) официально считало клиническое применение процедуры IVM экспериментальным до 2021 г. [33]. Осторожность, проявляемая в отношении IVM, оправданна, поскольку качество яйцеклетки до оплодотворения является ключевым фактором последующего эмбрионального развития и успеха наступления беременности [34].

Криоконсервация эмбрионов

Криоконсервация эмбрионов стала хорошо зарекомендовавшей себя формой сохранения фертильности у молодых женщин, больных раком [35].

О первом случае успеха — беременности женщины после цикла замораживания и размораживания эмбрионов сообщалось в 1983 г., затем последовали и первые роды [36]. С тех пор показатель рождаемости с использованием криоконсервации постепенно растет. Данные Канадского регистра вспомогательных репродуктивных технологий за 2007 г., включающие более 2700 циклов переноса замороженных эмбрионов у женщин моложе 40 лет, продемонстрировали, что клинические показатели беременности и рождаемости составляют 24,7 и 18,6% соответственно на каждый начатый цикл. Общая выживаемость эмбрионов после размораживания варьировала от 35 до 90%, а частота имплантации — от 8 до 30% на один перенесенный эмбрион [37].

Однако данный метод не подходит для пациенток, не достигших половой зрелости, а также в тех случаях, когда у женщины нет партнера и она отказывается от применения донорской спермы [38].

Были подняты вопросы об этических, юридических и религиозных последствиях утилизации эмбрионов в случае, если женщина не проживет достаточно долго, чтобы забеременеть в будущем, или если пара разводится [39].

Криоконсервация овариальной ткани с последующей аутотрансплантацией

Метод сохранения фертильности посредством криоконсервации ткани яичника особенно подходит для препубертатных пациенток, а также в тех случаях, когда операцию и лечение невозможно отложить на достаточный для получения ооцитов срок [40].

Криоконсервация яичников изначально была разработана для защиты и восстановления репродуктивной функции у женщин с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию и/или лучевую терапию [41].

В 2004 г. J. Donnez в журнале The Lancet опубликовал первое сообщение о наступлении беременности и родоразрешении пациентки репродуктивного возраста, перенесшей криоконсервацию овариальной ткани перед проведением химиотерапии с последующей успешной ортотопической трансплантацией криоконсервированной ткани яичников [42].

В исследовательских работах K. Oktay et al. [43], связанных с определением оптимального места для пересадки ткани яичника, сообщалось об ортотопическом (в область малого таза) и гетеротопическом (в предплечье, под кожу) расположении овариальной ткани при трансплантации. Как предположили авторы, качество яйцеклеток при гетеротопической локализации могло ухудшаться из-за различий в температуре и кровотоке по сравнению с тазовым расположением.

Во всем мире зарегистрировано около 30 случаев аутотрансплантации криоконсервированной ткани яичника в ортотопические места, и к 2010 г. опубликованы сообщения о восьми случаях наступления беременности и родоразрешения [44].

Согласно обзору W.H. Wallace et al. [45] от риска снижения фертильности зависит объем забора криоконсервированной ткани. При низком или среднем риске рекомендуют удаление кортикальных полосок, поскольку у данной группы пациенток шанс восстановления функции яичников намного выше, чем у пациенток с высоким риском преждевременной яичниковой недостаточности, у которых оправданна оварэктомия.

В экспериментальных работах J. Donnez et al. [46] продемонстрировано преимущество индукции ангиогенеза и неоваскуляризации перитонеальной ткани по сравнению с подкожной клетчаткой.

Однако у женщин с онкогематологическими заболеваниями с профилактической целью важно выполнить иммуногистохимическое исследование сохранной ткани яичника, так как возможно повторное появление злокачественных клеток или рецидива после трансплантации. Хотя, по предположению M.M. Dolmans et al., риск рецидива низок у пациенток с лимфомой Ходжкина [47, 48].

Королевский колледж акушерства и гинекологии предложил критерии отбора пациенток (Эдинбургские критерии) для забора ткани яичников с целью дальнейшего восстановления репродуктивной функции, которым планируется проведение гонадотоксической терапии. Имеет место риск переноса злокачественных клеток при аутотрансплантации ткани яичника, что определяет необходимость тщательного отбора пациенток для данной процедуры с применением методов молекулярной генетики и иммуногистохимического анализа [49].

Несмотря на повышенный интерес, методика криоконсервации с последующей аутотрансплантацией остается экспериментальной, не определены наиболее эффективные протоколы размораживания, хирургические методы трансплантации целого яичника с восстановлением сосудистой ножки, что требует особых навыков хирурга и дополнительного современного оборудования [50].

Заключение

Современные достижения в ранней диагностике и лечении онкологических, в частности онкогематологических, заболеваний привели к росту показателя выживаемости пациенток репродуктивного возраста. Для предотвращения снижения фертильности на фоне проводимой агрессивной гонадотоксической химиотерапии необходим индивидуальный подход к выбору метода сохранения фертильной функции у молодых женщин с учетом как медицинских, так и социальных факторов.

Таким образом, все пациентки репродуктивного возраста, которым планируются курсы химиотерапии, должны быть своевременно осведомлены о возможной потере овариальной функции и консультированы о современных методах сохранения фертильности. К сожалению, процедуры криоконсервации создают большую финансовую нагрузку, что является значительной социальной проблемой. При этом накопленный опыт применения финансово доступного медикаментозного метода сохранения яичников в период химиотерапии дает возможность использовать его в повседневной практике. Однако требуются дальнейшие исследования по изучению применения у онкогематологических пациенток КОК, в состав которых входят инновационные компоненты, обеспечивающие минимальное влияние на систему гемостаза и благоприятный профиль безопасности в отношении венозных тромбоэмболий.

Сведения об авторах:

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117321, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Лысенко Марьяна Анатольевна — д.м.н., профессор кафедры общей терапии факультета дополнительного профессионального образования РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117321, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; главный врач ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0001-6010-7975.

Грабовский Василий Михайлович — заместитель главного врача по акушерско-гинекологической помощи ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0002-7512-2470.

Шевченко Николай Алексеевич — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117321, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; заведующий отделением гинекологии ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0000-0002-1216-5721.

Гращенко Ирина Михайловна — врач акушер-гинеколог гинекологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3; ORCID iD 0009-0002-5595-148X.

Контактная информация: Гращенко Ирина Михайловна, e-mail: irena.23@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 30.08.2023.

Поступила после рецензирования 22.09.2023.

Принята в печать 17.10.2023.

About the authors:

Yulia E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117321, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Mariana A. Lysenko — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of General Therapy of the Faculty of Continuous Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov Str., Moscow, 117321, Russian Federation; Chief Medical Officer of the City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6010-7975.

Vasily M. Grabovsky — Deputy Chief Medical Officer of Obstetric and Gynecological Care, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7512-2470.

Nikolay A. Shevchenko — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117321, Russian Federation; Head of the Department of Gynecology, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya Str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1216-5721.

Irina M. Grashchenko — obstetrician-gynecologist of the Department of Obstetrics, City Clinical Hospital No. 52; 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation; ORCID iD 0009-0002-5595-148X.

Contact information: Irina M. Grashchenko, e-mail: irena.23@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 30.08.2023.

Revised 22.09.2023.

Accepted 17.10.2023.