Проект по улучшению диагностики рака легкого в Российской Федерации

COVID-19
Импакт фактор - 0,426*

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г. 

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Антиплагиат

Для цитирования: Дардык М.В., Кондратьева Т.Т., Велижева Н.П. и др. Проект по улучшению диагностики рака легкого в Российской Федерации. РМЖ. 2013;2:41.

Реферат. Рак легкого – группа опухолей легкого с разнообразными гистологическими характеристиками, клиническим течением и ответом на лечение. Наиболее часто встречающимися гистологическими типами рака легкого являются: аденокарцинома, плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак. Частота морфологической верификации рака легкого в среднем по России остается низкой (61,0%). В статистике онкологической заболеваемости отсутствуют сведения о гистологических типах и вариантах рака легкого. Отсутствие единой мультидисциплинарной стратегии организации и проведения иммуноморфологических и молекулярных исследований затрудняет интерпретацию полученных результатов по малому биопсийному/цитологическому материалу у больных местнораспространенным и диссеминированным раком легкого. В связи с этим Евразийской федерацией онкологии в 2010 г. был инициирован проект ГистоЛогика. Цель проекта – улучшение качества диагностики рака легкого. В проекте участвуют онкологические центры из разных регионов России. В рамках проекта был дважды проанализирован уровень морфологической диагностики с уточнением гистологических типов и вариантов рака легкого на основании пересмотра готовых микропрепаратов пациентов за сентябрь–ноябрь 2010 г. и январь–март 2012 г. Результаты показали обоснованность целенаправленного поиска критериев гистологических вариантов, однако выявили ряд проблемных моментов. Для преодоления некоторых из них в рамках проекта опубликован алгоритм морфологического исследования малого биопсийного/цитологического материала при раке легкого, предложены стандартизованная форма направления на морфологическое исследование и протокол морфологического исследования малого биопсийного/цитологического материала при раке легкого.

Ключевые слова: рак легкого, уточняющая морфологическая диагностика, проект ГистоЛогика, форма направления на морфологическое исследование, протокол морфологического исследования.

Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2008 г. в мире было зарегистрировано 12,7 млн больных злокачественными новообразованиями. При этом общее число смертей от онкологических заболеваний составило в 2008 г. 7,6 млн, а к 2030 г., по прогнозам ВОЗ, этот показатель может достигнуть 11 млн [1]. На данный момент смертность от онкологических заболеваний является 2-й по распространенности причиной смерти среди неинфекционных заболеваний [1]. Следует отметить, что оба показателя имеют неуклонную тендецию к росту во всем мире.
Рак легкого (РЛ) в течение многих лет занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности во всем мире, в т.ч. и в Российской Федерации, где на его долю приходится 19,8% вновь выявленных опухолей у мужчин и 3,9% – у женщин [2]. В 2009 г. абсолютное число больных с впервые установленным диагнозом РЛ составило 57 052 человека [2, 3], при этом в том же году от РЛ всех стадий умерли 51 433 человека [3, 4].
Учитывая, что онкологические заболевания в целом, и РЛ в частности, часто поражают людей работоспособного возраста, требуют высоких затрат на лечение, характеризуются высокой смертностью и их распространенность постоянно растет, данное заболевание относится к социально и экономически значимым.
Диагноз впервые выявленного РЛ был морфологически верифицирован в 2009 г. в среднем по России только в 61,0% случаев, что является неудовлетворительным показателем, причем во многих регионах частота морфологической верификации этой патологии была крайне низкой и составляла 21% [3, 5].
Учитывая все вышеперечисленное, становится очевидной необходимость незамедлительной разработки мер по совершенствованию диагностики РЛ.
Открытие за последние десятилетия генетических мутаций при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), а также разработка и внедрение в клиническую практику таргетной терапии не только повысили эффективность самой терапии, но и изменили требования к диагностическому процессу. При этом появилась необходимость комплексного подхода, сочетающего оценку результатов клинического, рентгенологического, морфологического и молекулярно-генетического методов исследований с целью выявления клеточных, структурных и иммуноморфологических особенностей опухоли, определения прогностических и предиктивных факторов, в частности – наличия терапевтических мишеней [6–12]. С появлением новых групп молекулярно-направленных препаратов с различной эффективностью в отношении отдельных гистологических типов НМРЛ [13–17] дифференцированный подход обеспечивает пациентам максимальные возможности в получении адекватного лечения; применение его экономически оправданно. В связи с этим необходимость пересмотра действующих диагностических подходов и создание условий для взаимодействия онкологов различных специальностей (хирургов, рентгенологов, химиотерапевтов), патологов (патологоанатомов и цитопатологов), а также молекулярных биологов не вызывает сомнений. При этом в стандартизации нуждаются, прежде всего, диагностические критерии гистологических типов и вариантов РЛ [11]. Следует не только дифференцировать мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) и НМРЛ – категории, устоявшиеся в отечественной практической онкологии, но и определять гистологические типы и варианты, различающиеся по клиническому течению [18, 19], а также чувствительности к специфической противоопухолевой терапии. Важно подчеркнуть первостепенное значение в выборе тактики лечения точного развернутого морфологического заключения, основанного на современной гистологической классификации [20]. Особую актуальность приобретает дифференциальная диагностика плоскоклеточного рака легкого (ПРЛ) и аденокарциномы (АК), а также уточнение ее вариантов в соответствии с международной мультидисциплинарной классификацией Международного общества по изучению рака легкого / Американского торакального общества / Европейского респираторного общества (IASLC/ATS/ERS) 2011 г. и внедрением исследований различных генетических мутаций [20].
Анализ малого биопсийного/цитологического материала привносит в диагностический процесс специфические особенности и дополнительные сложности в трактовке материала [21]. На этапе первичной диагностики до 70% пациентов имеют местнораспространенную или диссеминированную стадию заболевания [3, 5], когда возможности хирургического лечения ограничены, однако системная лекарственная терапия может оказаться эффективной. В таких случаях единственным способом получения материала для установления точного развернутого морфологического диагноза, необходимого для назначения адекватной лекарственной терапии, являются разнообразные малоинвазивные методики, при которых возможно получение малого биопсийного/цитологического материала: трансторакальная пункция опухоли, эндобронхиальная, транспищеводная или трансбронхиальная биопсия, торакоскопия, медиастиноскопия и другие.
При этом максимально точный и развернутый морфологический диагноз должен быть установлен по ограниченному количеству диагностического материала, что требует его экономного расходования при проведении дополнительных иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований [6, 20–22]. Большую пользу в подобных случаях может принести тесное взаимодействие морфолога с другими специалистами, участвующими в диагностическом процессе, а также параллельное исследование как гистологических, так и цитологических образцов, что позволяет сократить процент неуточненных вариантов РЛ с 20–30 до 4% [21, 22].
С целью улучшения качества диагностики РЛ Евразийской федерацией онкологии при активном взаимодействии со специалистами из различных онкологических учреждений России и поддержке компании «Эли Лилли» был инициирован проект ГистоЛогика, который стартовал в декабре 2010 г. Перед морфологической программой в рамках настоящего проекта были поставлены следующие задачи:
1) пересмотр действующих диагностических подходов;
2) создание условий для взаимодействия патологов (патологоанатомов и цитопатологов) и онкологов различных специальностей;
3) разработка и утверждение мультидисциплинарных рекомендаций по диагностике РЛ;
4) создание статистической базы данных, учитывающей реальное соотношение гистологических типов и вариантов РЛ в России;
5) организация систематической подготовки и переподготовки врачей-онкологов различных клинических специальностей, задействованных в диагностическом процессе РЛ;
6) поддержка морфологических лабораторий учреждений-партнеров.
Первоначально в работе проекта участвовали онкологические центры и диспансеры из 7 регионов России (табл. 1).
Конечная цель проекта – улучшение качества диагностики у пациентов с местнораспространенным и диссеминированным раком легкого.
В рамках проекта осуществлялась следующая деятельность:
− проведение образовательных семинаров для морфологов (патологоанатомов и цитопатологов) и клиницистов в виде выездных лекций и практических слайд-семинаров, а также в on-line пространстве;
− сбор информации и создание базы данных с указанием гистологических типов и вариантов РЛ согласно современной классификации РЛ;
− анализ уровня морфологической диагностики РЛ с уточнением гистологического типа и варианта опухоли в учреждениях-партнерах проекта;
− публикация полученных результатов работы в Российской и международной печати, а также их представление на крупных отечественных и международных конференциях [6, 7, 23–25];
− издание методических рекомендаций и стандартизованных форм по диагностике РЛ.
Для анализа полученных в ходе проекта данных, а также с целью разработки методических рекомендаций Евразийской федерацией онкологии была создана рабочая группа патологов и клиницистов – экспертов в области диагностики РЛ. В рабочую группу вошли 6 ведущих российских экспертов (3 патологоанатома, 1 цитопатолог, 2 клинициста) и 2 эксперта (1 патологоанатом и 1 цитопатолог) из Восточной и Западной Европы.
На первичном этапе экспертами-патологами проекта был проведен анализ качества морфологической диагностики на основании пересмотра микропрепаратов, составляющих 10% всех случаев РЛ, впервые выявленных в этих учреждениях за период сентябрь–ноябрь 2010 г. [23].
Проанализированы микропрепараты с цитологическим (n=333) и гистологическим (n=239) диагностическим материалом, полученные от 292 пациентов с РЛ.
Во всех учреждениях диагноз РЛ у впервые выявленных больных был подтвержден гистологически. Полное совпадение представленных морфологических заключений с заключениями экспертов в среднем отмечалось в 51% (43–64%) случаев. При этом, если гистологическое исследование опухоли проводилось у всех пациентов, микропрепараты с цитологическим исследованием были представлены в части регионов лишь у 40% больных.
Основные причины расхождений по морфологическому заключению были связаны с качеством и количеством полученного диагностического материала (выбор места забора материала), качеством препаратов (неудачные срезы, механическая деформация, неправильная фиксация или окраска), а также с «проблемными» вариантами рака (рак с низкой степенью дифференцировки, светлоклеточный рак, крупноклеточный рак).
В подавляющем большинстве (89%) случаев РЛ морфологическое заключение содержало информацию о наличии МРЛ или НМРЛ, иногда с уточнением ПРЛ или АК. В 11% представленных заключений ответ содержал информацию о наличии недифференцированного или низкодифференцированного РЛ без уточнения его гистологического типа. АК в учреждениях была диагностирована у 42 больных, что составило 14% от всего числа пациентов, материал которых был прислан для пересмотра. При этом из вышеупомянутых 42 случаев диагноз АК был подтвержден экспертами в 35 (83%) случаях, а 7 (17%) заключений были с ошибочными диагнозами (диагноз АК был отвергнут). Всего экспертами-патологами в присланном материале было выявлено 90 АК, что составило 31% от общего числа заключений экспертов по присланному материалу. Из 90 АК, выявленных экспертами, в учреждениях успешно верифицированы 35 (39%) случаев, а 55 (61%) ошибочно определялись как плоскоклеточный, светлоклеточный или мелкоклеточный рак.
Повторный анализ уровня морфологической диагностики был проведен на материале, составляющем 10% всех случаев РЛ, впервые выявленных в этих учреждениях за период январь–март 2012 г.
Были также проанализированы микропрепараты с цитологическим и гистологическим диагностическим материалом, полученные от 271 больного РЛ. Полное совпадение представленных морфологических заключений с заключениями экспертов в среднем отмечалось в 80% (64–86%) случаев.
В представленном материале уточнение основных гистологических типов (МРЛ/ПРЛ/АК) было произведено во всех случая и в учреждениях-партнерах, и экспертами-патологами.
АК в учреждениях была диагностирована у 69 больных (25% всех случаев вновь выявленного РЛ среди присланного материала). Этот диагноз был подтвержден у 63 пациентов (в 94% верифицированных в учреждениях случаев), а у 6 (6%) больных заключения были ошибочными (вместо АК был установлен диагноз ПРЛ).
Всего при втором пересмотре экспертами-патологами АК была выявлена у 81 пациента (30% от всех присланных случаев вновь выявленного РЛ), из которых в учреждениях успешно были верифицированы 65 (80%) случаев, а 16 (20%) ошибочно определялись как иные гистологические варианты РЛ.
Таким образом, общий процент совпадений заключений из учреждений-партнеров с заключениями экспертов увеличился с 51 до 80%, а выявляемость АК увеличилась вдвое (с 39 до 80%). Категория «недифференцированный рак без дополнительного уточнения» при повторном анализе в 2012 г. отсутствовала.
Следует заметить, что распределение типов и вариантов РЛ в заключениях экспертов-патологов оба раза соответствовало имеющимся международным данным [20].
Анализ представленных данных показал целесообразность направленного поиска характерных критериев определенных типов и вариантов РЛ и возможность быстрого внедрения в лечебно-профилактические учреждения Российской Федерации подобного рода заключений (с указанием гистологического типа и варианта РЛ).
В то же время проведенный анализ позволил выявить следующие «узкие» места действующей системы диагностики РЛ:
− малая осведомленность морфологов (патологоанатомов и цитопатологов) и клиницистов о достижениях в смежных областях знаний, касающихся диагностики и лечения РЛ, в первую очередь об исследованиях в области генетики и молекулярной биологии, а также недостаточная осведомленность об обсуждаемых в международной литературе вопросах. К примеру, лишь каждый 10-й участник проекта знал об опубликованной в 2011 г. международной мультидисциплинарной классификации РЛ IASLC/ATS/ERS до начала активного ее внедрения экспертами проекта;
− недостаточное взаимодействие всех членов мультидисциплинарной команды, а в некоторых учреждениях практическое ее отсутствие: морфологов (патологоанатомов, цитопатологов), рентгенологов, онкологов различных специальностей (хирургов, химиотерапевтов, лучевых терапевтов), молекулярных биологов;
− недостаточное применение или неиспользование цитологического метода исследования в силу имеющихся законодательных и кадровых ограничений и/или других организационно-технических трудностей, в т.ч. недостатков системы образования цитологов в стране;
− отсутствие стандартизованных заключений, отвечающих требованиям современной классификации РЛ.
За время работы проекта ГистоЛогика были разработаны и внедрены следующие меры по улучшению морфологической диагностики РЛ:
− мультидисциплинарной командой экспертов были опубликованы русскоязычные рекомендации по диагностике РЛ [26];
− опубликован краткий алгоритм диагностики РЛ на малом биопсийном и цитологическом материале с применением при необходимости дополнительных исследований: гистохимического (окраска на слизь), иммуногистохимического и молекулярно-генетического [6]. Данная схема морфологической диагностики с пошаговым алгоритмом действий основывается на современной классификации РЛ IASLC/ATS/ERS с уточнением его основных гистологических типов и вариантов;
− проведены многочисленные обучающие семинары, включая практические слайд-семинары, с подробным обсуждением особенностей и трудностей нового диагностического подхода;
− для дисскуссии предложены разработанные экспертами рабочей группы форма направления на морфологическое исследование и единый протокол морфологического исследования. Представленные формы содержат необходимый минимум данных в универсальном направлении клинициста и в протоколе морфологического исследования малого биопсийного и цитологического материала у больных РЛ и носят рекомендательный характер [7] (табл. 2–4).
Следует заметить, что внедрение стандартизованного подхода к диагностике РЛ и мультидисциплинарность подхода на всех этапах от диагностики до лечения, по мнению авторов, являются единственным возможным выходом на пути к эффективному индивидуализированному лечению пациентов.

Таблица 1. Список учреждений-партнеров проекта ГистоЛогика в 2010 г.
Таблица 2. Универсальная форма направления на морфологическое исследование малого биопсийного/цитологического материала при РЛ
Таблица 2. Универсальная форма направления на морфологическое исследование малого биопсийного/цитологического материала при РЛ
Таблица 3. Рекомендуемый протокол морфологического исследования малого биопсийного/цитологического материала
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Литература
1. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data // Global status report on noncommunicable diseases. 2010. http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789240686458_eng.pdf
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2011. T. 22. №3 (прил. 1). С. 54–92.
3. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011. 188 с.
4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2011. T. 22 .№3 (прил. 1). C. 93–123.
5. Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2011. T. 22, №3 (прил. 1). C. 9–53.
6. Павловская А.И., Кондратьева Т.Т., Велижева Н.П. и др. Современные принципы морфологической диагностики немелкоклеточного рака легкого на малом биопсийном и цитологическом материале // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2012. Т. 23. № 1. С. 62–68.
7. Велижева Н.П., Дардык М.В., Лозано Эскарио М.Д. и др. Необходимый минимум данных в направлении на морфологическое исследование и в заключении морфолога при раке легкого: рекомендации для клиницистов и патологов (патологоанатомов и цитопатологов) // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2013. Т. 4, № 1. С. 40–49.
8. Travis W. D., Brambilla E., Muller-Hermelink H. K. et al. Pathology and Genetics: Tumors of the Lung, Pleura, Thymus and Heart . Lyon: IARC, 2004. P. 21–44.
9. Elmberger G., Kerr K., Lopez-Rios F. et al. EML4-ALK testing in non-small cell carcinomas of the lung: a review with recommendations / Thunnissen E., Bubendorf L., Dietel M. et al. // Virchows Arch. 2012. Vol. 461. P. 245–257
10. Fischer A.H., Edmund S., Lydia P. et al. Role of Cytology in the Management of Non–Small-Cell Lung Cancer // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. P. 1–2.
11. Noriko M., Janos S., Gregory R. J. et al. Lung Adenocarcinoma: Modification of the 2004 WHO Mixed Subtype to Include the Major Histologic Subtype Suggests Correlations Between Papillary and Micropapillary Adenocarcinoma Subtypes, EGFR Mutations and Gene Expression Analysis // Am. J. Surg. Pathol. 2008. Vol. 32. № 6. P. 810–827.
12. Zakowski M.F., Bibbo M. Lung Carcinoma in the Era of Personalized Medicine: The Role of Cytology // Acta Cytologica. 2012. Vol. 56. P. 587–589.
13. Schneider C.P., Heigener D., Schott-von-Romer K. et al. Epidermal Growth Factor-Receptor Related Tumor Markers and Clinical Outcomes with Erlotinib in Non-small cell Lung Cancer. An Analysis of Patients from German Centers in the TRUST Study // J. Thorac. Oncol. 2008. Vol 3, № 12. P. 1446–1453.
14. Chen Z.-Y., Zhong W.-Z., Zhang X.-C. et al. EGFR Mutation Heterogeneity and the Mixed Response to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors of Lung Adenocarcinomas // Oncologist. 2012. № 17. P. 978–985.
15. Lee J.O., Kim T.M., Lee S.H. et al. Anaplastic lymphoma kinase translocation: a predictive biomarker of pemetrexed in patients with non-small cell lung cancer // J. Thorac. Oncol. 2011. Vol. 6, № 9. P. 1474–1480.
16. Sandler A. Bevazisumab in Non-small cell Lung Cancer // Clin. Cancer. Res. 2008. Vol. 13, № 15. P. 4613–4616.
17. Shaw A.T., Yeap B.Y., Solomon B.J. et al. Effect of Crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small cell Lung Cancer harbouring ALK-gene rearrangement: a retrospective analysis // Lancet Oncol. 2011. Vol. 12, № 11. P. 1004–1012.
18. Russel P.A., Wainer Z., Wright G. M. et al. Does lung adenocarcinomas subtype predict patient survival?: A clinicopathologic study based on the new International Association for the Study of Lung Cancer/ American Thoracic Society / European Respiratory Society International Multidisciplinary Lung Adenocarcinoma Classification // J. Thorac. Oncol. 2011. № 9. P. 1496–1504.
19. Subramanian J., Morgensztern D., Goodgame B. et al. Distinctive Characteristics of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) in the Young: A Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Analysis // J. Thorac. Oncol. 2010. Vol. 5, № 1. P. 23–28.
20. International Association for the Study of Lung Cancer / American Thoracic Society / European Respiratory Society International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma // J. Thorac. Oncol. 2011. Vol. 6. № 2. P. 244–285.
21. Sigel C.S., Friedlander M.A., Zakowski M. F. et al. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term= %22Zakowski%20MF%22%5BAuthor%5DSubtyping of non-small cell lung carcinoma (NSCLC): comparison of cytology and small biopsy specimens // J. Thorac. Oncol. 2011. Vol. 6. P. 1849–1856.
22. Rekhtman N., Ang D.C., Sima C. S. et al. Immunohistochemical Algorithm for differentiation of Lung Adenocarcinoma and squamous cell carcinoma based on large series of whole-tissue specomens and validation in small specimens // Mod. Pathology. 2011. Vol. 24, № 10. Р. 1348–1359.
23. Павловская А. И., Кондратьева Т. Т., Петров С. В. и др. Морфологическая диагностика в распределении гистологических типов и вариантов рака легкого: анализ данных в рамках проекта «ГистоЛогика» / // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2011. № 4. С. 97–105.
24. Velizheva N., Dardyk M., Kondratieva T. et al. Lung Cancer: Histologic Subtype Does Matter – Data Analysis Within The Framework Of Histologica Project // Acta Cytologica. 2013. 57(Suppl. 1). 1–172. P. 26–27.
25. Velizheva N., Dardyk M., Kondratieva T. Subtyping Diagnosis Of Lung Carcinomas On Small Materials (Cytological, Histological And Immunohistochemical Correlations): Is It A Chance Or Reality? // Acta Cytologica. 2013. 57 (Suppl. 1). 1–172. P. 118–119.
26. Полежаев Д.А., Раскин Г.А., Феденко А.А. Рекомендации по диагностике рака легкого. М., 2011. 30 с.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Pierre Fabre
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Лейкопения это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен