string(5) "21114"

Одним из препаратов, давно и успешно применяющихся при рецидивирующем раке яичников, является ингибитор топоизомеразы–I топотекан (Гикамтин), зарегистрированный в качестве монотерапии, в дозе 1,5 мг/м2, дни с 1 по 5, каждые 3 недели. Данный режим был зарегистрирован на основании регистрационного исследования III фазы, по данным которого топотекан оказался как минимум столь же эффективным, как и паклитаксел (уровень ответа 20,5% на фоне топотекана и 14% на фоне паклитаксела, при сравнимой медиане выживаемости), при достоверно большем времени до прогрессирования заболевания на фоне топотекана [3]. Однако основным видом токсичности, лимитирующим длительное применение топотекана, является гематологическая токсичность. Так, нейтропения 3–й и 4–й степени наблюдалась у 79% пациенток, получавших топотекан. Достаточно высокий уровень нейтропении, тромбоцитопении и анемии отмечался и в других исследованиях топотекана, при его назначении в стандартном режиме [1,2,4].
В связи с этим c 2000 г. ведется поиск альтернативных режимов введения топотекана, одним из которых является режим еженедельного введения. Основная идея назначения препарата в таком режиме заключается в сохранении его эффективности и минимизации гематологической токсичности [5].
Разработка еженедельного режима обоснована данными экспериментальных исследований. В преклинических исследованиях на ксенографтных моделях опухоли толстой кишки фармакокинетика еженедельного введения топотекана и введения несколько раз в неделю была вполне сравнимой, причем эффективность топотекана зависела от дозы введенного препарата [6]. Использование в качестве модели опухолевых клеточных линий показало, что уровни внутриклеточной топоизомеразы–I после воздействия топотекана возвращались к исходным примерно через 7 дней [7]. Это послужило предпосылкой для исследования эффективности и безопасности препарата в еженедельном режиме.
В исследовании II фазы [8], проводившемся с включением пациенток с цисплатин– и паклитаксел–резистентным раком яичников, топотекан назначали в дозе 2 мг/м2, в виде 72–часовой инфузии 1 раз в неделю. Общий эффект наблюдался в 9% случаев, стабилизация заболевания – в 26%, при отсутствии токсичности 4–й степени. Третья степень токсичности включала нейтропению у 13% больных и анемию у 17%. Эффективность данного дозового режима топотекана оказалась недостаточной, в связи с чем поиск оптимального еженедельного режима продолжался. В ис­следовании Homesley et al. [9] была определена максимально переносимая доза болюсного 30–минутного введения топотекана – 4 мг/м2 с дозолимитирующей токсичностью в виде анемии и диареи. При лечении в данном дозовом режиме не требовалось применение поддерживающей терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G–CSF). Таким образом активную дозу еженедельного введения топотекана при минимальной токсичности стали искать в дозовом диапазоне более 2 мг/м2, но менее 4 мг/м2.
В 2004 г. Bhoola и соавт. [10] опубликовали результаты ретроспективного исследования еженедельного введения топотекана у сильно «предлеченных» пациенток, получивших более 2 линий химиотерапии по поводу рецидива рака яичников. Все 50 пациенток получали комбинацию паклитаксела и карбоплатина, 31 больная – липосомальный доксорубицин, 4 – гемцитабин, 6 пациенток ранее получали топотекан в стандартном режиме, 37 – другие цитостатики. Две линии химиотерапии было проведено 24 больным, 3 линии – 10, 4 и более линий – 16 пациенткам. Было оценено 50 больных, которые получили 244 4–недельных курса химиотерапии топотеканом в дозе 3,7 мг/м2 в дни 1, 8 и 15. Ге­ма­тологическая токсичность оказалась значительно менее выраженной, чем на фоне «классической» схемы введения топотекана: нейтропения 3–й и 4–й степени отмечалась лишь у 18% пациенток, анемия 3–й и 4–й степени – у 24%, тромбоцитопения 3–й и 4–й степени – в 10% случаев. По причине гематологической токсичности было отложено лишь 9% циклов химиотерапии, и лишь у 6% больным потребовался G–CSF. Только у одной пациентки развилась фебрильная нейтропения, которая была транзиторной и краткосрочной. Данный режим сопровождался низким уровнем негематологической токсичности: слабость 3–й степени – 4% случаев и 1–2–й степени – у 14% больных. При этом частота объективного ответа составила 31%, стабилизация заболевания – 43%. Авторы делают вывод о высокой эффективности топотекана в данном режиме, особенно с учетом того, что исследование проводилось с включением неоднократно леченных пациенток при гораздо менее выраженной токсичности по сравнению со стандартным режимом введения.
Исключительно интересные данные были опубликованы в 2005 г. Morris и соавт. [11]. Они изучали эффективность и токсичность еженедельного режима введения топотекана в дозе 4 мг/м2 у 41 пациентки с платиночувствительным рецидивом рака яичников. В рамках протокола перерыва в терапии не предусматривалось, и в среднем топотекан назначался 10 недель подряд (от 1 до 45). Частота объективного эффекта от­мечалась у 28% больных и стабилизация заболевания – у 33%, при медиане времени до прогрессирования 30 недель. Нейтропения 3–й и 4–й степени наблюдалась у 19% пациенток, анемия 3–й и 4–й степени – у 9,7%, а тромбоцитопения 3–й и 4–й степени – у 7,3%. Негемато­логическая токсичность также была весьма умеренной.
Наконец, в 2007 г. было опубликовано крупное исследование Safra и соавт. [12], в котором топотекан в еженедельном режиме назначался пациенткам с рецидивирующим раком яичников (n=63), получавшим ранее ≥1 режимов химиотерапии. Более 92% больных имели III и IV стадию заболевания, 44,4% были платинорезистентными и 55,6% платиночувствительными. Общий уровень ответов (полный + частичный) в этом исследовании составил 23,8% (в том числе полный ответ у 16,2%), что несколько превышает таковой на уровне «классического» режима введения топотекана в исследовании ten Bokkel [3]. Медиана времени до прогрессирования (МВДП) составила 6,2 мес., а медиана общей выживаемости (МВ) – 22,3 мес. При этом препарат оказался одинаково эффективным как в группе платиночув­ствительных, так и в группе платиноре­зис­тентных пациенток. Безопасность удалось оценить у всех пациенток, включенных в исследование. Анемия 3–й степени встречалась у 3 (4,8%) пациенток, нейтропения 3 и 4 степени – у 5 (7,9%), тромбоцитопения 3–й степени – у 3 (4,8%) пациенток. Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами оказались слабость (31%) и тошнота и рвота (15,9%) – в основном 1–й и 2–й степени. Лишь у 1 больной (1,8%) наблюдалась слабость 3–й степени и у 1 (1,8%) – тошнота и рвота 3–й степени. В данном исследовании не было ни одного случая (!) фебрильной нейтропении, и ни одна из пациенток не отказалась от лечения. Также ни одна больная не была исключена из исследования по причине токсичности.
В таблице 1 представлены исследования еженедельного режима введения топотекана как в монотерапии, так и в комбинациях с другими цитостатиками.
По имеющимся данным, добавление к топотекану паклитаксела, также в еженедельном режиме, не дало преимущества ни в эффективности, ни в медиане выживаемости, по сравнению с еженедельной монотерапией топотекана. Присоединение карбоплатина в 1–й день курса топотекана существенно увеличивало эффективность у пациенток с платиночувствительными рецидивами, при достаточно высоком уровне нейтропений.
Достаточно привлекательным кажется применение новых – таргетных – агентов в комбинации с топотеканом. Это обусловлено в том числе тем, что при раке яичников в 35–70% случаев выявляется повышенная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и коррелирует при этом с неблагоприятным прогнозом. В связи с этим, Slomovitz B. и соавт. [17] исследуют в настоящее время ингибитор EGFR гефитиниб (Иресса) в дозе 250 мг/сут. в комбинации с топотеканом в возрастающей дозе: с 2,0 мг/м2 в 1, 8, 15 дни, цикл 28 дней, до 4 мг/м2, при платинорезис­тентных рецидивах рака яичников.
Кроме того, интерес представляет комбинация топотекана и нового двойного ингибитора тирозинкиназы лапатиниба (Тайверб/Tyverb), действующего как на EGFR–, так и на Her2/ErbB2–молекулы. Гиперэкспрес­сия Her2/ErbВ2 выявляется при раке яичников, по данным разных авторов, в 8–32% случаев [18–23], при этом известно, что лапатиниб показал высокую эффективность при других ErbB2+ опухолях, в частности при раке молочной железы [24]. В предварительном исследовании II фазы Joly и соавт. [24] лапатиниб назначался в дозе 1250 мг/сут. per os ежедневно, а топотекан – в дозе 3,2 мг/м2 в дни 1, 8 и 15, каждые 28 дней. Клиническая польза, включая стабилизацию заболевания, составила 46%, при этом лишь у 3 пациентов развилась токсичность, потребовавшая отмены терапии. Предпола­гаются дальнейшие исследования данной комбинации с целью определения оптимальной дозы и оптимального тайминга введения препаратов.
Таким образом, исследования альтернативных режимов введения топотекана, как в монотерапии, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими и таргетными агентами, продолжаются. Они призваны улучшить не только выживаемость, но и качество жизни больных, что особенно важно в свете представлений о раке яичников как о хроническом заболевании, требующем длительной терапии.

Данная статья опубликована
при финансовой поддержке компании GlaxoSmithKline



Литература
1. Gordon A.N., Fleagle J., et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma : a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin. Oncol 2001: 19:3312–22.
2. Prasad M. Ben–Porat L., et al. Cost of treatment and outcomes associated with second–line therapy and greater for relapsed ovarian cancer. Gynecologic Oncology 93 ( 2004) 223–228.
3. ten Bokkel Huinink W., Gore M., et al. Topotecan versus Paclitaxel for the treatment of recurrent epithelian ovarian cancer. J.Clin. Oncol. 1997: 15:2183–2193.
4. Bookman M.N., Malmstrom H., et al. Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: an open–label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J Clin Oncol 1998: 16: 3345–52.
5. McCabe F., Johnson R., et al. Comparative activity of oral and parenteral topotecan in murine tumor models:efficace of oral topotecan. Cancer Invest 1994: 12:308–13.
6. Markman M., Hall J., et al. Phase II trial of weekly single–agent paclitaxel in platinum paclitaxel–refractory ovarian cancer. J Clin Oncol 2002:20:2365–9.
7. Bence A., Mattingly C., et al. Evaluation of topotecan cytotoxicity and topoisomerase I levels in non–small cell lung cancer cells . Proc Am Assoc Cancer Res 2002;43:247. abst 1227.
8. Rose P.G. Gordon N.H., et al. A phase II and pharmacokinetic study of weekly 72–h topotecan infusion in patients with platinum–resistant and paclitaxel–resistant ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2000:78:228–34.
9. Homesley H.D, Hall D.J., et al. A dose–escalating study of weekly bolus topotecan in previously treated ovarian cancer patients. Gynecol Oncol 2001:83:394–9.
10. Bhoola S.M., Robert L., et al. Retrospective analysis of weekly topotecan as salvage therapy in relapsed ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004 :95:564–569.
11. Morris R., Alvarez R., et all. Phase II study of weekly topotecan in patients with relapsed platinum–sensitive ovarian or peritoneal cancaer. ASCO 2005: 5058 abst.
12. Safra T., Menczer J., et al. Efficacy and toxicity of weekly topotecan in recurrent epithelial ovarian and primary peritoneal cancer. Gynecol oncol 2007.
13. Levy T., Inbar M., et al. Phase study of weekly topotecan in patients with recurrent or persistent epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2003: 88(2) 136–40.
14. O”Malley D., Azodi M., et al. Weekly topotecan in heavily pretreated patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2005:98;242–8.
15. Stathopoulos G., Malamos N. Weekly administration of topotecan–paclitaxel as second–line treatment in ovarian cancar. Cancar Chemother. Pharmacol. 2006.
16. Rose P., Smrekar M., et al. A phase I – II trial of weekly topotecan and carboplatin in potentially–sensitive relapsed ovarian and peritoneal carcinoma. Gynecol Oncol. 2005: 99:714–9.
17. Slomovitz B.M., Coleman R.L., et al. Phase 1 study of weekly topotecan and gefitinib in patients with platinum–resistant ovarian, peritoneal, or fallopian tube cancer. ASCO 2006, abst.5090.
18. Slamon D.J., Godolphin W., Jones L.A., et al. Studies of the HER–2/neu proto–oncogene in human breast and ovarian cancer. Science. 1989 May 12;244(4905):707–12.
19. Berchuck A., Kamel A., Whitaker R., et al. Overexpression of HER–2/neu is associated with poor survival in advanced epithelial ovarian cancer. Cancer Res. 1990;50:4087–4091.
20. Pils D., Pinter A., Reibenwein J., et al. In ovarian cancer the prognostic influence of HER2/neu is not dependent on the CXCR4/SDF–1 signalling pathway. Br J Cancer. 2007;96:485–491.
21. Bookman M.A., Darcy K.M., Clarke–Pearson D., et al. Evaluation of monoclonal humanized anti–HER2 antibody, trastuzumab, in patients with recurrent or refractory ovarian or primary peritoneal carcinoma with overexpression of HER2: a phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol. 2003;21:283–290.
22. Steffensen K.D., Waldstroms M., Jeppeson U., et al. The prognostic importance of cyclooxygenase 2 and HER2 expression in epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2007;17:798–807.
23. Dimova I., Zaharieva B., Raitcheva S., et al. Tissue microarray analysis of EGFR and erbB2 copy number changes in ovarian tumors. Int J Gynecol Cancer. 2006;16:145–151.
24. Cameron D., Casey M., Press M., et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533–43.
25. Joly F., Weber B., Pautier P., et al. Combined topotecan and lapatinib in patients with early recurrent ovarian or peritoneal cancer after first line of platinum–based chemotherapy: A French FEDEGYN–FNCLCC phase II trial. ASCO Annual Meeting 2009. http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/ Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=65&abstractID=34340