Современные принципы и перспективы лекарственной терапии метастатического колоректального рака с мутацией BRAF (обзор литературы)

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Современные принципы и перспективы лекарственной терапии метастатического колоректального рака с мутацией BRAF (обзор литературы)

Онкология

790

28 августа 2025

Болотина Л.В. 1

Московский научно-исследовательский институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва Российская Федерация

Метастатический колоректальный рак (мКРР) имеет высокий удельный вес в структуре онкологической заболеваемости и смертности как в мире, так и в России. Наличие мутации в гене BRAF (V600E) при КРР определяет особый биологический тип опухоли с характерным для него более агрессивным течением, плохим ответом на традиционную терапию, нечувствительностью к анти-EGFR агентам, но при этом имеющий мишени для применения таргетных препаратов. Частота обнаружения мутации BRAF в популяции составляет приблизительно 8–10%. Мутации в гене BRAF могут сочетаться с такими молекулярными подтипами КРР, как опухоли с микросателлитно-нестабильным фенотипом, что заставляет выстраивать для них особую последовательность применения лечебных опций. В статье приведены данные об эффективности и безопасности комбинации таргетных препаратов — BRAF-ингибитора энкорафениба и анти-EGFR агента цетуксимаба, полученные в исследовании III фазы, а также результаты протоколов реальной клинической практики. Анализ эффективности включает оценку уровня ответа, показателей выживаемости, а также частоты и характера нежелательных явлений.

Ключевые слова: метастатический колоректальный рак (мКРР), энкорафениб, цетуксимаб, иммунотерапия, мутация BRAF V600E.

L.V. Bolotina

P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute — Branch of the National Medical Research Radiological Centre, Moscow, Russian Federation

Metastatic colorectal cancer (mCRC) accounts for a significant proportion of oncological morbidity and mortality worldwide, including in Russia. The presence of the BRAF (V600E) mutation in CRC defines a distinct biological subtype of tumors, characterized by a more aggressive clinical course, poor response to conventional therapies, and resistance to anti-EGFR agents. However, this subtype harbors molecular targets suitable for the use of targeted therapies. The prevalence of BRAF mutations in the population is approximately 8–10%. BRAF gene mutations may co-occur with other molecular subtypes of colorectal cancer, such as microsatellite instability-high (MSI-H) tumors, necessitating a specific, tailored sequence of therapeutic approaches for these patients. This article provides data on the efficacy and safety of a targeted combination regimen — BRAF inhibitor encorafenib and anti-EGFR agent cetuximab — based on the results from a phase III clinical trial, as well as outcomes derived from real-world clinical practice protocols. Analysis of efficacy includes assessment of response rates, survival metrics, and the frequency and nature of adverse events.

Keywords: metastatic colorectal cancer (mCRC), encorafenib, cetuximab, immunotherapy, BRAF V600E mutation.

For citation: Bolotina L.V. Current principles and prospects of drug therapy for metastatic colorectal cancer with BRAF mutation (literature review). Russian Medical Inquiry. 2025;9(7):403–412 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-7-5

Для цитирования: Болотина Л.В. Современные принципы и перспективы лекарственной терапии метастатического колоректального рака с мутацией BRAF (обзор литературы). РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(7):403-412. DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-7-5.

Введение

Колоректальный рак (КРР) остается значимой проблемой современной онкологии, которая, согласно данным мировой статистики за 2022 г., занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости и 5-е место в структуре смертности от злокачественных новообразований. Так, в 2022 г. в мире было выявлено 5 767 000 новых случаев и более 900 000 человек погибли от КРР¹. Однако следует отметить стойкую позитивную тенденцию в отношении как заболеваемости, так и смертности среди представителей обоих полов, особенно выраженную на протяжении последних 20 лет [1]. Это является отражением как усовершенствования методов диагностики, что позволяет установить диагноз на более ранних стадиях, выделения отдельных подтипов болезни, имеющих свои морфогенетические особенности и разную чувствительность к различным противоопухолевым агентам, так и, конечно, появления новых методов лечения, развитие и внедрение которых в клиническую практику основано на понимании разнообразия КРР.

В европейских странах показатель заболеваемости несколько выше общемировых данных, и по распространенности КРР занимает 2-е место среди мужчин (после рака предстательной железы) и 3-е место в онкологической заболеваемости женщин, уступая лишь раку молочной железы и раку шейки матки1. Следует отметить, что более половины случаев КРР приходится на пациентов старше 70 лет с показателем заболеваемости 135,6 на 100 000 населения в диапазоне 70–75 лет, который увеличивается до 234,7 на 100 000 в возрасте старше 85 лет. Это становится важным для повседневной практики с учетом существенного увеличения числа людей, доживающих до такого возраста [1].

Несмотря на все усилия, прилагаемые для выявления КРР на ранних стадиях, приходится констатировать, что в мире каждому пятому пациенту диагноз устанавливается на IV стадии с наличием отдаленных метастазов. В России в 2023 г. на момент постановки диагноза более 25% больных имели метастатическую стадию. Кроме того, следует помнить, что приблизительно у 50% больных с исходно локализованным процессом в течение 1 года реализуются отдаленные метастазы² [2]. Изучив статистику за 10-летний период в РФ, можно отметить общемировую четкую динамику в увеличении заболеваемости, что более вероятно связано с усовершенствованием методов диагностики, при снижении уровня годичной летальности, которая в 2023 г. составила 18,2–20,6% для рака прямой и ободочной кишки соответственно [2].

Мутация в гене BRAF при КРР

Наличие мутации в гене BRAF (далее — мутации BRAF) при КРР определяет особый биологический тип опухоли с характерным для него более агрессивным течением, плохим ответом на традиционную терапию, нечувствительностью к анти-EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста) агентам, но при этом имеющий мишени для применения таргетных препаратов. Сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase, MAPK), в который вовлечены киназы RAF, представляет собой главный каскад передачи сигнала, регулирующий рост клеток. Этот путь часто имеет повышенную активность при различных злокачественных новообразованиях. И именно гомолог В киназы RAF, кодируемый геном BRAF, является ключевым белком, ответственным за канцерогенез у человека [3–5]. Мутации BRAF могут быть разнообразными, но наиболее часто наблюдается замена аминокислоты валина в позиции 600 гена BRAF (V600) на другую аминокислоту — глутаминовую кислоту (E). Другие замены встречаются крайне редко [6–8]. Точное указание варианта мутации в заключении морфолога является крайне важным, так как ряд нарушений не имеют клинического значения. Мутации V600 относятся к мутациям класса I, при которых и отмечена эффективность BRAF-ингибиторов [9]. При КРР мутации BRAF обнаруживаются приблизительно у 8–10% пациентов, более 95% среди них приходится именно на мутацию V600E. Еще один немаловажный аспект, на который следует обратить внимание, — это последовательность определения мутаций. Мутации RAS и BRAF являются взаимоисключающими. В связи с этим, с учетом того, что частота обнаружения мутаций RAS при КРР приближается к 50%, в случае последовательного поиска мутаций (например, методом ПЦР или секвенирования по Сэнгеру), сначала следует определить мутации в генах семейства RAS, и только при их отсутствии необходимо исследовать мутации в гене BRAF [10–16]. В 2021 г. большой группой отечественных исследователей был проведен анализ частоты встречаемости мутаций BRAF при КРР в российской популяции. В исследование вошли данные 8648 заключений лабораторий из 7 медицинских учреждений из разных регионов России, среди которых у 437 (5,17%) пациентов была выявлена мутация BRAF (что оказалось практически в 2 раза ниже, чем в Европе) [17].

Мутации BRAF могут сочетаться с такими молекулярными подтипами КРР, как опухоли с микросателлитно-нестабильным (microsatellite instable, MSI) фенотипом, что заставляет выстраивать для них особую последовательность применения лечебных опций [10, 11, 18–22]. Объединенный анализ пациентов из нескольких исследований позволил заключить, что на метастатической фазе КРР около 5% пациентов имеют опухоли с фенотипом MSI, среди которых почти у 35% может быть обнаружена мутация BRAF V600E [23]. Хорошо известно, что вероятность обнаружения мутаций BRAF определяется в том числе и стороной локализации первичного очага. Более часто BRAF-мутированные опухоли локализуются в правой половине толстой кишки. В упомянутом российском исследовании опухоли с мутациями BRAF также наиболее часто локализовались в восходящем отделе ободочной кишки и прямой кишке [24, 25]. Опухоли, несущие мутации BRAF, характеризуются более агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Согласно данным, опубликованным в 2016 г., среди 1000 больных КРР с микросателлитно-стабильным (microsatellite stable, MSS) фенотипом при развитии отдаленных метастазов в случае дикого типа генов RAS и BRAF медиана общей выживаемости (мОВ) превысила 2,5 года, при наличии мутации KRAS — 2 года и была лишь около 1 года при обнаружении мутации BRAF. Но, возможно, сегодня абсолютные цифры выглядели бы несколько иначе с учетом того, что в те годы доступ к различным вариантам таргетной терапии был более ограничен, чем сейчас [26].

Прогностическое значение мутации BRAF

Как было отмечено выше, при КРР мутации BRAF наиболее часто представлены мутацией V600E, и именно ее наличие сопряжено с наиболее неблагоприятным прогнозом. Мутации BRAF не-V600E составляют немногим более 20%. Согласно данным, опубликованным в 2017 г., мОВ пациентов с момента постановки диагноза при наличии мутаций BRAF не-V600E в сравнении с BRAF V600E составили 60,7 мес. и всего лишь 11,4 мес. соответственно [12]. Мутации не-V600E чаще встречаются в более молодом возрасте, чаще у мужчин, реже в опухолях G3 и при правосторонней локализации первичного очага [12, 27, 28]. В научной литературе представлено несколько публикаций исследований реальной клинической практики, подтверждающих более агрессивное течение КРР при наличии в опухоли мутации BRAF V600E. В европейском многоцентровом ретроспективном наблюдательном исследовании CAPSTAN CRC, объединившем 255 больных, было показано, что 66,4% больных на момент постановки диагноза имели отдаленные метастазы (по мировым данным, для всей популяции КРР этот показатель составляет 20%); у 44% выявлялись перитонеальные метастазы, хуже отвечающие на стандартные режимы лекарственной терапии; у 58% были обнаружены метастазы в печени, и чуть более половины больных с мутацией BRAF V600E смогли получить 2-ю линию терапии [29]. Еще меньше пациентов смогли получить 2-ю линию лечения согласно результатам еще двух исследований: в клиническом исследовании III фазы COIN 2-ю линию получили 33% пациентов, а по данным когортного наблюдательного исследования реальной клинической практики, проведенного канадскими и американскими исследователями и опубликованного в 2020 г., таких оказалось еще меньше — только 26,2% [30]. По данным российского исследования, при мКРР с мутацией BRAF также чаще наблюдалось метастатическое поражение печени и брюшины в сравнении с другой локализацией отдаленных очагов [17].

Тестирование на мутацию BRAF

Для анализа на наличие мутации BRAF могут быть использованы образцы ткани опухоли и метастазов или жидкостной биопсии, где исследуют циркулирующую опухолевую ДНК. Мутации BRAF могут быть обнаружены с помощью широкого спектра молекулярно-генетических методов. Их можно выявить посредством тестирования одного гена (например, методами ПЦР или секвенирования по Сэнгеру). Срок тестирования для одного гена составляет от 1 до 7 дней. Более современные методы молекулярно-генетического тестирования, такие как NGS (секвенирование нового поколения), позволяют одномоментно обнаружить несколько мутаций в одном образце. Ограничение широкого распространения NGS — это высокая стоимость теста и увеличенное время оборота для тестирования в некоторых лабораториях, которое может достигать 20–30 дней. На сегодняшний день определение мутаций в гене BRAF типа V600 входит в Программу государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи и тарифные соглашения ОМС большинства регионов РФ.

В связи с важностью информации о наличии мутации BRAF в клинических рекомендациях ESMO закреплена необходимость проведения молекулярно-генетического тестирования с определением статуса мутаций в генах RAS и BRAF на момент постановки диагноза КРР³. Такая же позиция отражена и в клинических рекомендациях Минздрава России, однако в отечественных рекомендациях существует уточнение о показаниях к проведению тестирования при наличии отдаленных метастазов [27].

Следует также отметить, что Рабочая группа ESMO по прецизионной медицине рекомендует, по возможности, всем пациентам с распространенной и метастатической стадиями КРР проводить молекулярно-генетическое тестирование методом NGS, который позволяет сразу определить набор мутаций, уникальных для каждого пациента [31].

Выбор терапии при мКРР с мутацией BRAF

При выборе 1-й линии терапии мКРР учитывается ряд параметров. В целом они очень схожи в рекомендациях различных профессиональных сообществ. На примере гайдлайна ESMO можно видеть, что к стандартным характеристикам, влияющим на выбор схемы 1-й линии, относятся статус мутаций RAS и BRAF, наличие/отсутствие признаков MSI и способность пациента перенести интенсивное лечение. Среди дополнительных факторов, оказывающих влияние на выбор режима, учитывают локализацию первичной опухоли (в левой или правой половине толстой кишки), в том числе для пациентов с мутацией BRAF (рис. 1).

Рис. 1. Метастатический КРР: клинические практические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению [27]. ХТ — химиотерапия, wt — дикий тип, mut — мутантный, dMMR (deficient mismatch repair) — дефицит репарации несоответствий, ПЗ — прогрессирован

В клинической практике в нашей стране сформирована последовательность системной терапии мКРР при наличии мутации BRAF V600Е. Как уже ранее было отмечено, мутации KRAS и BRAF являются взаимоисключающими, а также то, что, согласно клиническим рекомендациям, для выбора 1-й линии при мКРР независимо от статуса мутаций следует учитывать наличие в опухоли MSI-фенотипа. В случае сочетания мутаций BRAF V600E с MSI-фенотипом лечение предпочтительно начинать с иммунотерапии (ИТ). При прогрессировании процесса вариант 2-й линии терапии будет включать в себя комбинацию энкорафениб + цетуксимаб (ЭЦ), эффективность которой будет рассмотрена ниже. При MSS-фенотипе мКРР с мутацией BRAF V600E в 1-й линии лечения необходимо использовать дуплет или триплет цитостатиков, предпочтительно с добавлением бевацизумаба. При прогрессировании заболевания 2-я линия как оптимальный вариант вновь включает комбинацию ЭЦ. Но если по каким-то причинам режим двойной таргетной блокады не был использован во 2-й линии, его следует рассматривать как наилучший вариант 3-й линии лечения3 [27, 32]. Однако в редких случаях комбинация ЭЦ при MSS-фенотипе КРР может являться предпочтительной опцией 1-й линии терапии. Это нечастая ситуация, но она возможна при наличии абсолютных противопоказаний к использованию цитостатиков (например, тяжелые нарушения функции печени и почек; тяжелые некорригируемые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем; недавно перенесенные оперативные вмешательства; кахексия, плохо корригируемые водно-электролитные нарушения, значимые гематологические нарушения; неприемлемая токсичность при адъювантной ХТ3.

Эффективность комбинации анти-EGFR с BRAF-ингибитором при мКРР с мутацией BRAF

Несмотря на то, что КРР с мутацией BRAF представляет отдельную группу опухолей, ему присущи и общие для всего КРР характеристики. В частности, в 60–80% опухолей наблюдается гиперэкспрессия EGFR. Активация рецепторов реализуется через путь RAS-RAF, который был рассмотрен ранее, но активация сигнального пути возможна и через звенья PI3K/mTOR, даже при ингибировании пути МАРК, чего при мутации BRAF можно добиться путем использования BRAF-ингибитора [33, 34]. Именно поэтому для реализации противоопухолевого действия следует использовать двойной механизм подавления сигнального пути, применяя как BRAF+/-МЕК-ингибиторы, в частности энкорафениб, так и анти-EGFR моноклональное антитело (МАТ) [35].

Сегодня в клинической практике мы можем использовать несколько препаратов, блокирующих BRAF: вемурафениб, дабрафениб и энкорафениб. Несмотря на то, что препараты относятся к одной группе, они обладают разными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками, что определяет различия в их эффективности и токсичности. В частности, для энкорафениба характерна наименьшая ингибирующая концентрация (0,35 нМ), что приводит к тому, что гибель половины опухолевых клеток наблюдается при меньшей концентрации лекарственного препарата в сравнении с дабрафенибом и вемурафенибом. Кроме того, именно для энкорафениба характерен наиболее длительный диссоциационный период полувыведения (время связывания с мишенью), который превышает 30 ч. В дополнение препарат обладает максимальным парадоксальным индексом, т. е. временем, в пределах которого происходит ингибирование сигнального пути MAPK в опухолевых клетках, без сопутствующей активации ERK в здоровых клетках⁴ [36]. Чем выше парадоксальный индекс, тем ниже вероятность развития плоскоклеточного рака кожи. С другой стороны, период полувыведения энкорафениба самый короткий (6,5 ч), что может способствовать более быстрому разрешению нежелательных явлений при снижении дозы или приостановке лечения4.

Следует отметить, что при наличии у пациентов с мКРР мутации BRAF V600E стандартные режимы лечения являются низкоэффективными. Согласно данным различных исследований прежних лет мОВ этой подгруппы пациентов, получающих 2-ю и последующие линии лечения, не превышала полугода, в том числе при попытке добавления к цитостатикам анти-EGFR агентов (табл. 1).

Таблица 1. Эффективность режимов 2-й и последующих линий при мКРР с мутацией BRAF V600E Table 1. Efficacy of the second and subsequent line regimens in mCRC with the BRAF V600E mutation

Также следует отметить, что применение только BRAF-ингибиторов (в отличие от BRAF-мутированной меланомы) при мКРР сопровождается крайне низкой непосредственной эффективностью. Так, согласно опубликованным данным, ЧОО при использовании монотерапии вемурафенибом при мКРР составила лишь 5% в сравнении с примерно 50% при метастатической меланоме кожи [46, 47] (рис. 2).

Рис. 2. Частота объективного ответа (%) на терапию вемурафенибом при мКРР с мутацией BRAF V600E (адаптировано из S. Kopetz et al. [46]) Fig. 2. Objective response rate to vemurafenib therapy in mCRC with the BRAF V600E mutation (adapted from S. Kopetz et

Как ранее упоминалось, это связано с тем, что, несмотря на блокирование BRAF, активация сигнального пути может быть реализована через звенья PI3K/mTOR, что и породило гипотезу о необходимости использования при КРР комбинации ингибиторов BRAF, МЕК и EGFR. Для подтверждения этой гипотезы было разработано и проведено самое крупное исследование III фазы, которое объединило более 600 больных мКРР с мутацией BRAF V600E [35]. В исследование были включены 665 участников, ранее получивших 1–2 линии терапии по поводу мКРР, которые были разделены на 3 группы, две из которых были экспериментальными. Первая группа получала тройную комбинацию энкорафениб + биниметиниб + цетуксимаб (ЭБЦ); вторая экспериментальная группа — двойную комбинацию ЭЦ, а контрольная группа — ХТ по схеме FOLFIRI или иринотекан в сочетании с цетуксимабом. Первичными конечными точками были выбраны ОВ и ЧОО в группе тройной комбинации в сравнении с группой контроля. Среди вторичных конечных точек были ОВ в группе двойной комбинации ЭЦ в сравнении с контролем, а также ВБП среди всех рандомизированных пациентов; длительность ответа и безопасность терапии. Группы были хорошо сбалансированы по характеристикам как пациентов, так и опухолевого процесса: 45–50% больных имели метастатическое поражение 3 и более органов; у 60–65% метастазы локализовались в печени, и исходное повышение опухолевых маркеров отмечалось у 70–80% участников. При оценке ОВ авторы отметили достоверное преимущество от использования таргетной терапии без добавления цитостатиков в сравнении с группой контроля: мОВ составила 9,3 мес. в обеих экспериментальных группах в сравнении с 5,9 мес. в группе контроля, что соответствовало относительному снижению риска смерти на 39% при применении экспериментальных режимов. Но самым удивительным было то, что добавление биниметиниба (МЕК-ингибитора) не увеличивало эффективность терапии [48]. Несмотря на то, что ЧОО оказалась несколько больше при применении тройной комбинации — 27%, использование только двух препаратов (энкорафениба и цетуксимаба) также обеспечило высокий уровень ответа — 19,5%, что было достоверно выше, чем при применении ХТ в сочетании с цетуксимабом (1,8%). Также сопоставимой оказалась и мВБП в двух экспериментальных группах (вторичная конечная точка) — 4,5 мес. и 4,3 мес. в сравнении с 1,5 мес. в группе контроля. Относительное снижение риска прогрессирования на таргетной терапии превысило 55%. В связи с отсутствием значимых различий по избранным конечным точкам в экспериментальных группах подгрупповой анализ сравнил эффективность двойной комбинации ЭЦ с группой контроля в отношении общей выживаемости. Обновленный анализ, представленный в 2021 г. [48], убедительно продемонстрировал преимущество режима ЭЦ практически во всех подгруппах. Кроме того, комбинация ЭЦ имела более благоприятный профиль безопасности по сравнению с контрольной группой. Диарея, тошнота и сыпь были наиболее частыми токсическими реакциями (ТР) в группе ЭЦ. Диарея ожидаемо была связана с применением иринотекана. Можно отметить, что в исследовательской группе чаще фиксировали возникновение меланоформного невуса и миалгий, однако реакции, отнесенные к значимым степеням, регистрировались в единичных случаях (0%, 1%). Частота отмены терапии в группах оказалась сопоставимой, составив для комбинации ЭЦ 9% и 11% для контрольной группы. При наличии показаний возможна двуступенчатая редукция дозы энкорафениба (с 300 до 150 мг). При непереносимости дозы 150 мг проводится окончательная отмена препарата.

В рамках протокола исследования участники заполняли опросники, отражающие качество жизни (КЖ). Согласно шкале EORTC QLQ-C30 таргетная терапия позволяла более длительное время сохранять хорошее КЖ: медиана времени до ухудшения общего состояния здоровья оказалась в 2 раза дольше, чем в группе контроля (рис. 3) [49].

Рис. 3. Время до значимого ухудшения общего состояния здоровья по шкале EORTC QLQ-C30 (время от даты ран- домизации до даты явления с ухудшением не менее 10% по сравнению с исходной оценкой по соответствующей шкале без дальнейшего улучшения выше данного п

Оценив эффективность и безопасность других современных схем лекарственной терапии, которые могут быть использованы во 2-й линии лечения пациентов с мКРР и наличием мутации BRAF V600E, несложно отметить, что именно комбинация ЭЦ обеспечивает наиболее приемлемое соотношение эффективности и токсичности (единственный режим, который не содержит цитостатиков) (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная эффективность и безопасность разных опций 2-й линии терапии пациентов с мКРР и мутаци- ей BRAF V600E Table 2. Comparative efficacy and safety of different second therapy options for patients with mCRC and BRAF V600E mutation

Таким образом, авторы исследования BEACON сделали обоснованные выводы о том, что комбинация ЭЦ±биниметиниб значительно превзошла эффективность ранее существовавшего стандарта лечения пациентов с мКРР с мутацией BRAF V600E, которые получили одну или две предшествующие линии системной терапии. Для комбинации ЭЦ отмечен благоприятный профиль токсичности с меньшей частотой отмены терапии в сравнении с режимами ХТ + цетуксимаб. Применение схемы ЭЦ ± биниметиниб способствует более длительному поддержанию КЖ. И именно комбинацию ЭЦ следует рассматривать в качестве нового стандарта лечения мКРР с мутацией BRAF V600E, начиная со 2-й линии терапии.

Следует отметить, что, наряду с зарубежными руководствами, отечественные клинические и практические рекомендации содержат схему энкорафениб + EGFR-ингибитор как важнейшую лечебную опцию при мКРР с мутацией BRAF, начиная со 2-й линии лечения. Причем эксперты предусмотрели возможность добавления к энкорафенибу как цетуксимаба (как было в исследовании BEACON CRC), так и панитумумаба (что может быть востребовано в случае сложностей с доступом к цетуксимабу) [51].

Помимо РКИ III фазы, позволившего зарегистрировать схему ЭЦ регуляторными органами, сегодня в мире накопился уже достаточно большой опыт применения данной комбинации в реальной клинической практике. Во всех этих протоколах авторами были получены воспроизводимые результаты в отношении эффективности (ЧОО, мВБП и мОВ), при еще меньшей, чем в РКИ, частоте ТР значимых степеней (табл. 3).

Таблица 3. Наблюдательные исследования реальной клинической практики у пациентов с мКРР и мутацией BRAF V600E после ≥1 линии предшествующей терапии Table 3. Follow-up studies of real clinical practice in patients with mCRC and BRAF V600E mutation after ≥1

Метастатический КРР с dMMR/MSI-H и мутацией BRAF

Отдельного обсуждения требует вопрос лечения подгруппы пациентов, опухоли которых имеют как мутацию BRAF, так и MSI-фенотип. Какая последовательность лечебных режимов будет для них оптимальной? Конечно, число таких пациентов крайне невелико — около 1–2% [57]. При мКРР с признаками dMMR/MSI в настоящее время, как упоминалось ранее, стандартом 1-й линии является ИТ, независимо от статуса мутации BRAF. Вопрос состоит в том, могут ли BRAF/MEK-ингибиторы быть предпочтительной опцией терапии 2-й линии для этой популяции пациентов при прогрессировании на ИТ? Ответом на вопрос об эффективности таргетной терапии могут являться результаты многоцентрового международного ретроспективного исследования, в котором авторы сравнили эффективность комбинации ЭЦ ±биниметиниб у пациентов c мКРР с наличием мутации BRAF V600E при микросателлитно-стабильных и нестабильных опухолях, которые в качестве 1-й линии получали какую-либо системную терапию на основе цитостатиков (для MSS-опухолей) или ИТ (для опухолей с признаками MSI). Основная группа включала больных как с мутацией BRAF V600E, так и MSI-фенотипом [57]. У этой подгруппы больных при прогрессировании на ИТ ЧОО в случае использования во 2-й линии таргетных препаратов составила 18%, мВБП — 5,1 мес., а мОВ — 10,7 мес., что оказалось сопоставимым с результатами, полученными в исследовании BEACON CRC. Дополнительно можно отметить, что частота контроля заболевания достигла 60%.

Еще один анализ реальной клинической практики (из национального регистра Италии) дает информацию о целесообразности применения таргетной терапии при мутации BRAF V600E в более ранних линиях терапии [58]. Анализу подверглись 179 пациентов, которые получали комбинацию ЭЦ во 2-й или более поздних линиях лечения. Оказалось, что при использовании этого режима во 2-й линии последующую 3-ю линию смогли получить 53% пациентов, тогда как при применении ЭЦ в 3-й линии последующее лечение было назначено только 30% пациентов. Вариантов последующих линий также было использовано больше при более раннем назначении комбинации ЭЦ. Ожидаемо, что показатель выживаемости после прогрессирования оказался более высоким у пациентов, получающих комбинацию ЭЦ во 2-й линии, в сравнении с более поздним ее назначением. Несмотря на несущественную абсолютную разницу в медианах (3 мес. против 2 мес.), различия оказались статистически значимыми (отношение рисков 0,42; p<0,0001) [58].

В настоящее время продолжаются исследования по изучению режимов с включением ЭЦ, в том числе в сочетании с ИТ, на различных этапах лечения мКРР в отдельных когортах, а также в качестве периоперационной терапии.

Выводы

Молекулярно-генетическая диагностика является неотъемлемым элементом планирования терапии пациентов с мКРР; обязательным для исследования являются анализ генов KRAS, NRAS, BRAF, статус микросателлитной нестабильности и экспрессии/амплификации HER-2/neu.

Мутация в гене BRAF при мКРР встречается в 5–10% случаев при мКРР, ее наличие отражает агрессивное течение заболевания, опухоли с таким генетическим нарушением имеют неблагоприятный прогноз и низкую эффективность стандартных режимов лекарственной терапии.

Обнаружение мутации BRAF предполагает использование дополнительной лечебной опции на основе таргетных препаратов, а комбинация ЭЦ является единственной зарегистрированной комбинацией таргетных препаратов (без цитостатиков) и рекомендуется к назначению, начиная со 2-й линии лечения, в том числе и у пациентов мКРР с MSI-фенотипом опухоли при прогрессировании на ИТ.

Применение комбинации ЭЦ в реальной клинической практике позволяет достичь показателей, сопоставимых с результатами регистрационного исследования BEACON CRC при меньшей частоте ТР 3–4-й степеней.

Сведения об авторе:

Болотина Лариса Владимировна — д.м.н., профессор РАН, заведующая отделением химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 125284, Россия, г. Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 3; ORCID iD 0000-0003-4879-2687

Контактная информация: Болотина Лариса Владимировна, e-mail: lbolotina@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 05.05.2025.

Поступила после рецензирования 30.05.2025.

Принята в печать 26.06.2025.

About the author:

Larisa V. Bolotina — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Chemotherapy, P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute — Branch of the National Medical Research Radiological Centre; 3, 2nd Botkinsky Ave., Moscow, 125284, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4879-2687

Contact information: Larisa V. Bolotina, e-mail: lbolotina@ yandex.ru

Financial Disclosure: the authors has no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 05.05.2025.

Revised 30.05.2025.

Accepted 26.06.2025.

¹Cancer Today (who.int). (Electronic resource.) URL: https://gco.iarc.who.int/today/en/dataviz/bars?mode=cancer&include_nmsc=1&population... (access date: 29.04.2025).

²American cancer society facts and figures. (Electronic resource.) URL: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/colorectal-cancer... (access date: 29.04.2025).

³Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование ободочной кишки. 2022.

⁴ОХЛП Брафтови ЛП-№(001349)-(РГ-RU).

1. Siegel R.L., Wagle N.S., Cercek A. et al. Colorectal cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(3):233–254. DOI: 10.3322/caac.21772
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году. Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М.; 2024.The state of oncological care for the Russian population in 2023. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O., eds. M.; 2024 (in Russ.).
3. Smalley I., Smalley K.S.M. ERK Inhibition: A New Front in the War against MAPK Pathway-Driven Cancers? Cancer Discov. 2018;8(2):140–142. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1355
4. Vennepureddy A., Thumallapally N., Motilal Nehru V. et al. Novel Drugs and Combination Therapies for the Treatment of Metastatic Melanoma. J Clin Med Res. 2016;8(2):63–75. DOI: 10.14740/jocmr2424w
5. Porta C., Paglino C., Mosca A. Targeting PI3K/Akt/mTOR Signaling in Cancer. Front Oncol. 2014;4:64. DOI: 10.3389/fonc.2014.00064
6. Glitza I.C., Davies M.A. Genotyping of cutaneous melanoma. Chin Clin Oncol. 2014;3(3):27. DOI: 10.3978/j.issn.2304-3865.2014.03.01
7. Kimbrell H.Z., Sholl A.B., Ratnayaka S. et al. BRAF Testing in Multifocal Papillary Thyroid Carcinoma. Biomed Res Int. 2015;2015:486391. DOI: 10.1155/2015/486391
8. Smalley K.S., Sondak V.K. Melanoma — an unlikely poster child for personalized cancer therapy. N Engl J Med. 2010;363:876–878. DOI: 10.1056/NEJMe1005370
9. Śmiech M., Leszczyński P., Kono H. et al. Emerging BRAF Mutations in Cancer Progression and Their Possible Effects on Transcriptional Networks. Genes (Basel). 2020;11(11):1342. DOI: 10.3390/genes11111342
10. Cohen R., Pudlarz T., Delattre J.F. et al. Molecular targets for the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancers (Basel). 2020;12(9):2350. DOI: 10.3390/cancers12092350
11. Dienstmann R., Salazar R., Tabernero J. Molecular subtypes and the evolution of treatment decisions in metastatic colorectal cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:231–238. DOI: 10.1200/EDBK_200929
12. Jones J.C., Renfro L.A., Al-Shamsi H.O. et al. Non-V600BRAF Mutations Define a Clinically Distinct Molecular Subtype of Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(23):2624–2630. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.4394
13. Cercek A., Cercek A., Braghiroli M.I. et al. Clinical Features and Outcomes of Patients with Colorectal Cancers Harboring NRAS Mutations. Clin Cancer Res. 2017;23(16):4753–4760. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0400
14. Li Z.N., Zhao L., Yu L.F., Wei M.J. BRAF and KRAS mutations in metastatic colorectal cancer: future perspectives for personalized therapy. Gastroenterology Rep (Oxf). 2020;8(3):192–205. DOI: 10.1093/gastro/goaa022
15. Dean L., Kane M. Mercaptopurine therapy and TPMT genotype. In: Pratt V.M., McLeod H.L., Rubinstein W.S. et al., eds. Medical genetics summaries. Bethesda: National Center for Biotechnology Information (US); 2012.
16. Taieb J., Lapeyre-Prost A., Laurent Puig P., Zaanan A. Exploring the best treatment options for BRAF-mutant metastatic colon cancer. Br J Cancer. 2019;121(6):434–442. DOI: 10.1038/s41416-019-0526-2
17. Федянин М.Ю., Ельснукаева Х.Х.-М., Демидова И.А. и др. Колоректальный рак с мутацией в гене BRAF в Российской Федерации: эпидемиология и клинические особенности. Результаты многоцентрового исследования. Медицинский совет. 2021;(4S):52–63. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-4S-52-63Fedyanin M.Yu., Ehlsnukaeva Kh.Kh.-M., Demidova I.A. et al. Incidence and prognostic factors in patents (pts) with mutant BRAF (mBRAF) metastatic colorectal cancer (mCRC) in Russia. Medical Council. 2021;(4S):52–63 (in Russ.) DOI: 10.21518/2079-701X-2021-4S-52-63
18. Van Cutsem E., Cervantes A., Adam R. et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016;27(8):1386–1422. DOI: 10.1093/annonc/mdw235
19. Tabernero J., Ros J., Élez E. The Evolving Treatment Landscape in BRAF-V600E-Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1–10. DOI: 10.1200/EDBK_349561
20. Barras D., Missiaglia E., Wirapati P. et al. BRAF V600E Mutant Colorectal Cancer Subtypes Based on Gene Expression. Clin Cancer Res. 2017;23(1):104–115. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0140
21. Guinney J., Dienstmann R., Wang X. et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350–1356. DOI: 10.1038/nm.3967
22. Rodriquenz M.G., Ciardiello D., Latiano T.P. et al. Exploring biological heterogeneity and implications on novel treatment paradigm in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2022;173:103657. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2022.103657
23. Venderbosch S., Nagtegaal I.D., Maughan T.S. et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res. 2014;20(20):5322–5330. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0332
24. Arnold D., Lueza B., Douillard J.Y. et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol. 2017;28(8):1713–1729. DOI: 10.1093/annonc/mdx175
25. Lee G.H., Malietzis G., Askari A. et al. Is right-sided colon cancer different to left-sided colorectal cancer? - a systematic review. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300–308. DOI: 10.1016/j.ejso.2014.11.001
26. Taieb J., Le Malicot K., Shi Q. et al. Prognostic Value of BRAF and KRAS Mutations in MSI and MSS Stage III Colon Cancer. J Natl Cancer Inst. 2017;109(5):djw272. DOI: 10.1093/jnci/djw272
27. Cervantes A., Adam R., Roselló S. et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(1):10–32. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.10.003
28. Martinelli E., Arnold D., Cervantes A. et al. European expert panel consensus on the clinical management of BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer. Cancer Treat Rev. 2023;115:102541. DOI: 10.1016/j.ctrv.2023.102541
29. Martinelli E., Cremolini C., Mazard T. et al. Real-world first-line treatment of patients with BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer: the CAPSTAN CRC study. ESMO Open. 2022;7(6):100603. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100603
30. Seligmann J.F., Fisher D., Smith C.G. et al. Investigating the poor outcomes of BRAF-mutant advanced colorectal cancer: analysis from 2530 patients in randomised clinical trials. Ann Oncol. 2017;28(3):562–568. DOI: 10.1093/annonc/mdw645
31. Mosele M.F., Westphalen C.B., Stenzinger A. et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2024;35(7):588–606. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.04.005. Erratum in: Ann Oncol. 2025;36(4):472. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.11.010
32. Benson A.B., Venook A.P., Adam M. et al. Colon Cancer, Version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(2 D):e240029. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0029
33. Prahallad A., Sun C., Huang S. et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 2012;483:100–103. DOI: 10.1038/nature10868
34. Mao M., Tian F., Mariadason J.M. et al. Resistance to BRAF inhibition in BRAF-mutant colon cancer can be overcome with PI3K inhibition or demethylating agents. Clin Cancer Res. 2013;19:657–667. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1446
35. Kopetz S., Grothey A., Yaeger R. et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632–1643. DOI: 10.1056/NEJMoa1908075
36. Kopetz S., Yoshino T., Van Cutsem E. et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025;31(3):901–908. DOI: 10.1038/s41591-024-03443-3
37. Kopetz S., Guthrie K.A., Morris V.K. et al. Randomized Trial of Irinotecan and Cetuximab With or Without Vemurafenib in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol. 2021;39(4):285–294. DOI: 10.1200/JCO.20.01994
38. Mitani S., Taniguchi H., Sugiyama K. et al. The impact of the Glasgow Prognostic Score on survival in second-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer patients with BRAF V600E mutation. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1758835918820298. DOI: 10.1177/1758835918820298
39. Peeters M., Oliner K.S., Price T.J. et al. Updated analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in study 20050181 of panitumumab (pmab) plus FOLFIRI for second-line treatment (tx) of metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2014;32(15, suppl.):356. DOI: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.356
40. Morris V., Overman M.J., Jiang Z.Q. et al. Progression-free survival remains poor over sequential lines of systemic therapy in patients with BRAF-mutated colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2014;13(3):164–171. DOI: 10.1016/j.clcc.2014.06.001
41. Saridaki Z., Tzardi M., Sfakianaki M. et al. BRAFV600E mutation analysis in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) in daily clinical practice: correlations with clinical characteristics, and its impact on patients' outcome. PLoS One. 2013;8(12):e84604. DOI: 10.1371/journal.pone.0084604
42. Seymour M.T., Brown S.R., Middleton G. et al. Panitumumab and irinotecan versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, fluorouracil-resistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified randomised trial. Lancet Oncol. 2013;14(8):749–759. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70163-3
43. Ulivi P., Capelli L., Valgiusti M. et al. Predictive role of multiple gene alterations in response to cetuximab in metastatic colorectal cancer: A single center study. J Transl Med. 2012;10:87. DOI: 10.1186/1479-5876-10-87
44. De Roock W., Claes B., Bernasconi D. et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol. 2010;11(8):753–762. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70130-3
45. Loupakis F., Ruzzo A., Cremolini C. et al. KRAS codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2009;101(4):715–721. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605177
46. Kopetz S., Desai J., Chan E. et al. Phase II pilot study of vemurafenib in patients with metastatic BRAF-mutated colorectal cancer. J Clin Oncol. 2015;33(34):4032–4038. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.2497
47. Corcoran R.B., Atreya C.E., Falchook G.S. et al. Combined BRAF and MEK Inhibition With Dabrafenib and Trametinib in BRAF V600-Mutant Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(34):4023–4031. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.2471
48. Tabernero J., Grothey A., Van Cutsem E. et al. Encorafenib plus cetuximab as a new standard of care for previously treated BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer: updated survival results and subgroup analyses from the BEACON study. J Clin Oncol. 2021;39:273–284. DOI: 10.1200/JCO.20.02088
49. Kopetz S., Grothey A., Van Cutsem E. et al. Quality of life with encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib treatment in patients with BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer: patient-reported outcomes from BEACON CRC. ESMO Open. 2022;7(3):100477. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100477
50. Wirapati P., Pomella V., Vandenbosch B. et al. Velour trial biomarkers update: Impact of RAS, BRAF, and sidedness on aflibercept activity. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl.) DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.353
51. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли. 2023;13(#3s2):425–482. DOI: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-425-482Fedyanin M.Yu., Gladkov O.A., Gordeev S.S. et al. Practical recommendations for drug treatment of colon, rectosigmoid junction, and rectal cancer. RUSSCO Practical Guidelines, Part 1. Malignant Tumors. 2023;13(#3s2):425–482 (in Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-425-482
52. Boccaccino A., Borelli B., Intini R. et al. Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib in patients with BRAF V600E-mutated metastatic colorectal cancer: real-life data from an Italian multicenter experience. ESMO Open. 2022;7(3):100506. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100506
53. Stintzing S., Virchow I., Mueller-Huesmann H. et al. Encorafenib plus cetuximab in patients with metastatic, BRAF V600E-mutated, colorectal carcinoma: First effectiveness data of the European multi-centric, multi-national, non-interventional study—BERING-CRC. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16):abstract 3551. DOI: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.3551
54. Fernandez-Montez A., Ros J., Graña B. et al. Effectiveness and safety of encorafenib-cetuximab in BRAFV600E metastatic colorectal cancer: Confidence study. J Clin Oncol. 2023;41(4_suppl): abstract 126. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.12
55. Gallois C., Bergen E.S., Auclin É. et al. Efficacy and safety of the combination of encorafenib/cetuximab with or without binimetinib in patients with BRAF V600E-mutated metastatic colorectal cancer: an AGEO real-world multicenter study. ESMO Open. 2024;9(9):103696. DOI: 10.1016/j.esmoop.2024.103696
56. Hitchen N., Wong H., Wong R. et al. Real world characteristics and outcomes of patients with BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer in Australia: The COALA project. J Clin Oncol. 2025;43(4_suppl):70. DOI: 10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.70
57. Ambrosini M., Tougeron D., Modest D. et al. BRAF + EGFR +/- MEK inhibitors after immune checkpoint inhibitors in BRAF V600E mutated and deficient mismatch repair or microsatellite instability high metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2024;210:114290. DOI: 10.1016/j.ejca.2024.114290
58. Germani M.M., Vetere G., Santamaria F. et al. Treatment of patients with BRAFV600E-mutated metastatic colorectal cancer after progression to encorafenib and cetuximab: data from a real-world nationwide dataset. ESMO Open. 2024;9(4):102996. DOI: 10.1016/j.esmoop.2024.102996