Современные возможности остеомодифицирующей терапии при метастазах в кости

Импакт фактор - 0,651*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Антиплагиат
Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 27.11.2019 стр. 16-22
Рубрика: Онкология

Метастазирование в кости является одним из наиболее частых проявлений распространенного злокачественного процесса. Многие опухоли, особенно рак молочной железы, простаты, легкого, множественная миелома, характеризуются высокой частотой (до 70–80%) поражения костных структур и клиническими осложнениями. Даже при единичных метастазах могут возникать интенсивный болевой синдром, гиперкальциемия, компрессия спинного мозга, патологические переломы, потребность в лучевом и хирургическом лечении, которые объединены одним общим названием — события, связанные с костной системой.

При лечении больных с метастазами в кости используется мультидисциплинарный подход, однако основой лечения являются специ­фическая противоопухолевая терапия и остеомодифицирующие агенты. К препаратам, способным подавлять костную резорбцию, относят бисфосфонаты, наиболее активным из которых является золедроновая кислота. Помимо способности ингибировать резорбцию костной ткани, золедроновая кислота оказывает противоопухолевое действие, обеспечивающее эффективность препарата при метастазах в кости. Другим препаратом из группы остеомодифицирующих агентов является деносумаб. Он представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, обладающее высокой аффинностью и специфичностью к человеческому RANK-лиганду (RANKL).

Ключевые слова: метастазы в кости, остеомодифицирующие агенты, бисфосфонаты, маркеры костной резорбции, маркеры формирования кости, золедроновая кислота.


Для цитирования: Снеговой А.В., Кононенко И.Б. Современные возможности остеомодифицирующей терапии при метастазах в кости. РМЖ. 2019;6:16-22.

Modern possibilities of modified osteotherapy in bone metastases

A.V. Snegovoy, I.B. Kononenko


N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow


Bone metastasis is one of the most frequent manifestations of a common malignant process. Many tumours, especially breast, prostate, lung cancer and multiple myeloma are characterized by a high incidence of bone structures (up to 70–80%) and clinical complications. Intense pain syndrome, hypercalcemia, spinal cord compression, pathological fractures, the need for X-ray and surgical therapy (united by one common name — sceletal-related events (SRE)) can occur even with single metastases.

A multidisciplinary approach is used in treatment of patients with bone metastases. However, specific antitumor therapy and modified osteo-agents (MOA) are presented as the basis. Drugs capable of suppressing bone resorption include bisphosphonates, the most active of which is zoledronic acid. In addition to the inhibitory effect on bone resorption, zoledronic acid has antitumor properties that ensure the dr ug effectiveness for bone metastases. Another drug belonging to the MOA group is denosumab. It is a fully human monoclonal antibody with high affinity and specificity to the human RANK ligand (RANKL).

Keywords: bone metastases, modified osteo-agents (MOA), bisphosphonates, bone resorption markers, bone formation markers, zoledronic acid.

For citation: Snegovoy A.V., Kononenko I.B. Modern possibilities of modified osteotherapy in bone metastases. RMJ. 2019;6:16–22.



Статья посвящена современным возможностям остеомодифицирующей терапии при метастазах в кости

Современные возможности остеомодифицирующей терапии при метастазах в кости

Молекулярные механизмы метастазирования

Процесс костного метастазирования остается предметом активного научного поиска. Еще в 1889 г. S. Paget предложил теорию «семян и почвы», которая предполагает, что для роста опухолевой клетки (семя) требуется соответствующая микросреда (почва). Клетки первичной опухоли проходят достаточно большой путь в процессе метастазирования. Проникая через внеклеточный матрикс и мембрану ангиолимфатических сосудов, опухолевые клетки попадают в системный кровоток. В процессе метастазирования большая часть опухолевых клеток погибает, т. к. они не способны выжить в этой микросреде. Оставшиеся клетки подвергаются защитному воздействию иммунной системы и других факторов (рН, оксигенация). Лишь единичные опухолевые клетки попадают в будущий метастатический очаг (преметастатическую нишу). При метастазировании в кости первичная опухоль активирует различные белки и цитокины (p27, p130, HIF-1, VEGF-A, TNF-α, TGF-β), которые способствуют выбросу в системный кровоток гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток. Именно эти клетки создают необходимые условия для выживания опухоли в преметастатической нише. В некоторых случаях циркулирующие опухолевые клетки, попадая с током крови в нишу гемопоэтических стволовых клеток, переходят в состояние спячки и могут служить источником прогрессирования спустя многие годы.

Формирование костных метастазов происходит в результате воздействия различных факторов роста и морфогенетических белков. В зависимости от их типа формируются остеолитические или остеобластические очаги. Остеокласты секретируют PTHrP (пептид, связанный с гормоном щитовидной железы), COX-2, FGF, TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-11 — факторы, которые подают сигнал остеобласту для секреции RANKL (лиганд для активатора рецептора нуклеотидного фактора-B). При участии RANKL происходит дифференцировка, выживание остеокластов. Последние активируют резорбцию кости и выброс факторов роста IGF-I, TGF-β, что приводит к дальнейшей пролиферации клеток рака молочной железы (РМЖ) и секреции PTHrP. Формирование костных метастазов при раке предстательной железы (РПЖ) происходит путем экспрессии остео­бластстимулирующих факторов, таких как эндотелин-1, фактор роста тромбоцитов, инсулиноподобный фактор роста, и морфогенетических белков (рис. 1).

Рис. 1. Молекулярные механизмы метастазирования [1]

Факторы роста, секретируемые опухолью, вне зависимости от типа метастазов приводят к подавлению выброса остеопротегерина — антагониста RANKL, таким образом замыкается порочный круг взаимодействия опухоли с костным микроокружением [1].

Механизмы взаимодействия между клетками множественной миеломы и костной тканью

Несколько иные молекулярные механизмы лежат в основе взаимодействия между клетками множественной миеломы (КМ) и костной тканью [2].

КМ растут в костном микроокружении, при этом ключевую роль играют остеобласты, которые осуществляют прямое регулирование костномозговой ниши. Остео­бласты секретируют декорин (decorin), который вызывает арест клеточного цикла и апоптоз КМ (обозначено буквой «A» на рис. 2). В ответ КМ подавляют активность остеобластов через фактор DKK1 (Dickkopf-1), который блокирует путь, необходимый для процессов ремоделирования костной ткани. В свою очередь, остеобласты привлекают иммунные клетки в костный мозг (буква «В» на рис. 2), где они могут оказывать противоопухолевый эффект. Однако привлечение T-reg клеток и супрессорных клеток миелоидного происхождения может оказывать потенцирующее действие на рост КМ за счет ингибирования противоопухолевого иммунного ответа. Увеличение активности остеобластов приводит к активации остеокластов, которые способствуют выживанию и пролиферации КМ, но КМ активируют остеокласты (буква «С» на рис. 2). Важным стимулом развития КМ является позитивное влияние мезенхимальных стволовых клеток на баланс остеобластов и адипоцитов (клеток жировой ткани) (буква «D» на рис. 2). Вклад костномозговых адипоцитов является предметом активного научного поиска. На сегодняшний день известно, что они способны подавлять нормальный гемопоэз, что приводит к развитию КМ (буква «Е» на рис. 2). Адипоциты периферической жировой ткани в условиях избыточного накопления могут индуцировать системное воспаление и вызывать высвобождение адипокинов и эстрогена, что обеспечивает рост и выживание КМ (буква «F» на рис. 2).

Рис. 2. Молекулярные механизмы взаимодействия между клетками множественной миеломы и костной тканью [2]

События, связанные с костной системой

Метастазы в кости скелета имеют молекулярную детерминированность и высокую частоту поражения определенных отделов костной системы [3].

Наиболее часто костные метастазы локализуются в позвоночнике, костях таза, ребрах, бедренной и плечевой кости (рис. 3). Очевидно, магистральный тип кровоснабжения, богатая артериовенозная сеть, кинетика движения способствуют активному метастазированию в эти участки костной системы, что и определяет высокую частоту развития скелетных осложнений.

Рис. 3. Места локализации 2429 метастазов карцином в костной системе из 2680 случаев (цитируется из Wick M.R., 2014 [3] по данным M. Campanacci, 1999)

Для обозначения осложнений, связанных с метастазами в кости, используют термин «события, связанные с костной системой» (ССКС). ССКС объединяют: 1) патологический перелом; 2) потребность в лучевой терапии; 3) необходимость оперативного лечения; 4) компрессию спинного мозга; 5) гиперкальциемию. Частота ССКС в зависимости от типа опухоли представлена в таблице 1 [1, 4].

Таблица 1. Частота ССКС в зависимости от типа опухоли

Лучевая терапия и оперативное лечение — методы, которые часто применяют при наличии или угрозе патологического перелома, а также в случае интенсивного болевого синдрома.

ССКС негативно влияют на выживаемость онкологических больных. В одном из больших популяционных исследований (n=36 000) на протяжении 9 лет оценивали общую выживаемость больных РМЖ. Медиана общей выживаемости у пациентов с метастазами в кости составила 16 мес., при наличии ССКС — лишь 7 мес. [5]. В другом исследовании показано, что ССКС встречаются у каждого четвертого больного раком легкого с метастазами в кости, при этом медиана выживаемости у них составила около 6 мес. [6].

Диагностика поражения костной ткани опухолевым процессом

Для выявления метастазов в кости скелета используют лучевые методы диагностики и биохимические маркеры. Оценка костного поражения имеет огромное значение для выбора метода лечения и прогноза, поскольку при размере метастатического очага >1 см потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ) составляет около 50% [4]. Объективным лучевым методом диагностики является остеосцинтиграфия. Повышенное накопление радиоизотопов отражает метаболическую реакцию, происходящую при злокачественных, травматических и воспалительных заболеваниях. Метод позволяет идентифицировать участки поражения костей гораздо раньше, чем при использовании рентгеновского исследования, т. к. в патогенезе развития костных метастазов важная роль отводится усилению кровообращения в месте формирования нового очага. Тем не менее выявленные очаги гиперфиксации радиоизотопов с целью верификация метастазов в кости исследуют с помощью рентгена, компьютерной или магнитно-резонансной томографии (МРТ) [7].

Спиральная компьютерная томография (СКТ) обладает высокой специфичностью и позволяет увидеть очаги деструкции или уплотнения костной ткани, а также распространение на мягкие ткани при выходе метастатического процесса за пределы костных структур. Преимущество СКТ доказано при диагностике вертебральных метастазов, локальных методах лечения (введение костного цемента) и проведении биопсии [4, 7].

Наиболее эффективным методом лучевой диагностики является МРТ, сочетающая в себе высокую чувствительность и специфичность, что обусловлено способностью выявлять метастазы на этапе опухолевой инфильтрации костного мозга [7]. МРТ является наиболее информативным методом исследования в случае компрессии спинного мозга и необходимости проведения лучевой терапии [4].

Совмещение одномоментных изображений, получаемых при радиоизотопном исследовании и КТ, позволяет установить характер изменений в структуре метастаза и оценить интенсивность костного метаболизма. Однако в рутинной практике метод используется редко в связи с ограниченной доступностью [8].

Применение позитронно-эмиссионной томографии при метастатическом поражении костной системы является предметом научного поиска [4].

В настоящее время во многих исследованиях активно изучаются биохимические маркеры костного метаболизма, которые важны при диагностике костных метастазов, определении риска скелетных осложнений, а также при мониторинге лечения и смерти. Основные маркеры формирования и резорбции кости представлены ниже [9].

Маркеры костного метаболизма (формирования и резорбции кости)

Маркеры формирования кости

BALP (Bone-specific alkaline phosphatase) — специфичная для кости щелочная фосфатаза;

OC (Osteocalcin) — остеокальцин;

PINP (Amino-terminal propeptide of type I procollagen) — аминотерминальный пропептид проколлагена I типа;

PICP (Carboxy-terminal propeptide of type I procollagen) — карбокситерминальный пропептид проколлагена I типа.

Маркеры резорбции кости

Коллагеновые:

PYD (Pyridinoline) — пиридинолин;

DPD (Deoxypyridinoline) — дезоксипиридинолин;

Hyp (Hydroxyproline) — гидроксипролин;

СTX-I (ICTP) (Carboxy-terminal crosslinked telopeptide of type I collagen) — карбокситерминальный телопептид поперечных связей коллагена I типа;

NTX-I (Amino-terminal crosslinked telopeptide of type I collagen) — аминотерминальный телопептид поперечных связей коллагена I типа;

HELP (Collagen I α 1 helicoidal peptide) — коллаген I α 1 геликоидный пептид.

Неколлагеновые:

BSP (Bone sialoprotein) — костный сиалопротеин.

Ферменты остеокластов:

TRAcP (Tartrate-resistant acid phosphatase) — тартрат-резистентная щелочная фосфатаза;

Cathepsins — катепсины.

Терапия пациентов с метастатическим поражением костей

Для лечения костных метастазов используется мультидисциплинарный подход, который включает специфическое противоопухолевое лечение: химиотерапию,
гормональную терапию, лучевую терапию, хирургические пособия, анальгетики и остеомодифицирующие агенты.

Остеомодифицирующие агенты

Бисфосфонаты

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования в области биологии костных метастазов позволили более 30 лет назад создать класс препаратов, способных подавлять костную резорбцию, которые были названы бисфосфонатами. Это аналоги эндогенного пирофосфата костного матрикса, в котором атом кислорода замещен на атом углерода, необходимый для связывания гидроксиапатита. Наличие или отсутствие в боковой цепи различных бисфосфонатов атома азота определяет их активность и побочные реакции, а гидроксильный остаток обеспечивает сродство к кристаллам кальция и минеральному веществу костной ткани. Механизм действия бисфосфонатов заключается в нарушении нескольких важных этапов метаболизма остеокластов — подавлении их активности и созревания, а также активации апоптоза. Кроме того, бисфосфонаты нарушают адгезию опухолевых клеток к костному матриксу, подавляют их миграцию, инвазию и ангиогенез [10, 11].

Бисфосфонаты делятся на 2 основных класса: 1) не содержащие азота (этидронат, клодронат, тилудронат) и 2) азотсодержащие (алендронат, ибандронат, памидронат, золедроновая кислота).

Наиболее активна из них золедроновая кислота, единственный бисфосфонат, содержащий 2 атома азота. После внутривенного введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в костной ткани и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ее ремоделирования. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия золедроновой кислоты. Продолжительный период действия этого препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани [12].

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в кости.

Золедроновая кислота in vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток, проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в частности, выраженным снижением болевых ощущений.

Золедроновая кислота in vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность и синергичный цитостатический эффект во взаимодействии с противоопухолевыми препаратами, антиадгезивную и антиинвазивную активность. Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении КМ и РМЖ, а также уменьшает проникновение клеток РМЖ человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие. На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции при длительном применении золедроновой кислоты показано, что она значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной (губчатой), так и в кортикальной (компактной) костной ткани, не вызывая образования волокнистой костной ткани и аберрантной аккумуляции остеоида, а также дефектов минерализации костной ткани [12].

У пациентов с РМЖ, РПЖ и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в лучевой терапии и оперативных вмешательствах, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат золедроновой кислоты в дозе 4 мг способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. У пациентов с остео­бластическими очагами лечебный эффект менее выражен, чем у пациентов с остеолитическими очагами [12].

У пациентов с множественной миеломой и РМЖ при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с эффективностью памидроновой кислоты в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг характеризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню содержание кальция нормализуется у 87–88% пациентов. Среднее время до рецидива (скорректированное по альбумину содержание кальция сыворотки крови не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30–40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается [12].

Исследования не показали значимых различий в частоте и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо, как при лечении метастазов в кости, так и при лечении гиперкальциемии.

При нарушении МПКТ вследствие наступления менопаузы применение золедроновой кислоты в дозе 5 мг приводило к быстрому снижению показателей костного обмена с повышенных постменопаузальных значений до минимально допустимого уровня (к 7-му дню для показателей костной резорбции и к 12-й нед. для показателей костного формирования). Впоследствии показатели костного обмена стабилизировались в пределах пременопаузальных значений, что приводило к статистически достоверному снижению риска вертебральных переломов на 70% к концу 3-го года лечения, а также уменьшению риска возникновения одного или более новых/повторных переломов и вертебральных переломов средней/тяжелой степени на 60–70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг достигалось снижение риска вертебральных переломов на 61%. Относительный риск возникновения переломов бедренной кости к 3-му году терапии снижался на 40%, при этом риск возникновения любых других клинических переломов и невертебральных переломов любой локализации (исключая переломы фаланг пальцев и костей лицевой части черепа) снижался на 33 и 25% соответственно [12].

При применении препарата в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом отмечалось увеличение МПКТ поясничных позвонков, бедренной кости в целом, области шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6,9, 6,0, 5,0 и 3,2% соответственно. Кроме того, наблюдалось снижение активности костного изофермента щелочной фосфатазы, N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) и β-С-концевых телопептидов крови до пременопаузального уровня. При повторных введениях препарата в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови содержания маркеров ремоделирования кости, что способствовало повышению физической активности у пациенток в постменопаузе с остеопорозом и вертебральными переломами.

При введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг (по сравнению с приемом плацебо) пациентам — мужчинам и женщинам с недавними (в течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной кости (возникшими вследствие минимальной травмы и требовавшими хирургического вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических переломов любой локализации на 35% (из них клинически значимых вертебральных переломов — на 46%, невертебральных переломов — на 27%), а также относительного риска летального исхода (независимо от его причины) на 28%. У пациентов с переломами бедренной кости при применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение 2 лет отмечалось увеличение МПКТ бедренной кости в целом и в области шейки бедренной кости на 5,4 и 4,3% соответственно [12].

У пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, терапия препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение года также значительно увеличивала МПКТ (поясничных позвонков, шейки бедра, вертела, лучевой кости), не оказывая отрицательного влияния на структуру и минерализацию костной ткани.

При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг для профилактики постменопаузального остео­пороза 1 раз в 2 года у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет отмечалось повышение МПКТ поясничных позвонков на 6,3 и 5,4% соответственно. При введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в 2 года МПКТ бедренной кости увеличилась на 4,7 и 3,2% у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет соответственно [12].

У женщин с различной длительностью постменопаузы при введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в 2 года отмечалось снижение концентрации β-С-концевых телопептидов крови на 44–46% (до пременопаузального уровня) и N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) на 55–40%.

При лечении препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов с костной болезнью Педжета отмечались статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация костного метаболизма и активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

Препарат золедроновой кислоты в дозе 5 мг также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Терапевтический ответ при применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг сохраняется дольше, чем при применении ризедроновой кислоты (7,7 года по сравнению с 5,1 года) [12].

Выраженное снижение болевого синдрома на 6-м мес. после однократного введения препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом ризедроновой кислоты в дозе 30 мг/сут.

У пациенток с постменопаузальным остеопорозом и болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной архитектоники трабекулярной костной ткани.

По переносимости бисфосфонаты также отличаются: для пероральных характерны низкая всасываемость (0,5–4%) в желудочно-кишечном тракте, диарея, эзофагит, тошнота. Основными побочными проявлениями внутривенных препаратов являются острые реакции: гриппоподобный синдром, артралгия, миалгия. К отсроченным осложнениям относятся гипокальциемия, гипофосфатемия. Почечная недостаточность, которая зачастую зависит от дозы и длительности введения препарата, может быть как острой, так и хронической. Одним из серьезных осложнений азотсодержащих бисфосфонатов является остеонекроз нижней челюсти, чаще наблюдается при лечении золедроновой кислотой и зависит от ее кумулятивной дозы.

Для снижения частоты побочных реакций перед началом использования бисфосфонатов необходимо определять уровень кальция, витамина D и креатинина в сыворотке крови. Также необходима консультация стоматолога и санация полости рта.

Препараты моноклональных антител

Другим препаратом, относящимся к группе остеомодифицирующих агентов (ОМА), является деносумаб. Он представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, обладающее высокой афинностью и специфичностью к человеческому RANK-лиганду (RANKL). Связываясь с RANKL, деносумаб предотвращает его взаимодействие с рецептором RANK на поверхности остеокластов и, как следствие, активацию ядерного транскрипционного фактора NF-κB, что подавляет процесс созревания, функционирования и выживания остеокластов — единственного типа клеток, ответственных за костную резорбцию. В результате деносумаб уменьшает резорбцию и деструкцию костной ткани, действуя аналогично натуральному белку остеопротегерину.

Ранние клинические исследования деносумаба (I, II фазы) показали быструю абсорбцию различных доз препарата, период полувыведения 30–46 дней, отсутствие нейтрализующих антител к препарату. Оптимальным признан режим введения деносумаба по 120 мг подкожно 1 раз в 4 нед. Во II фазе выявлено преимущество препарата по сравнению с активным контролем (золедроновая кислота) при отсроченных костных осложнениях и снижении маркера костной резорбции, а также благоприятный профиль его переносимости [13–15]. Интегральный анализ 3 рандомизированных клинических исследований III фазы, выполненных по одному дизайну и включивших 5726 пациентов, установил, что деносумаб достоверно снижает риск развития наступления первого в ходе исследования ССКС на 17% при всех типах опухолей (p<0,001) [15]. Показано его преимущество по сравнению с контролем при РМЖ и РПЖ: риск развития первого и последующих ССКС снижается на 18% (p<0,001). При лечении деносумабом отмечено достоверно более значимое уменьшение болевого синдрома по сравнению с контролем (p<0,01).

При анализе нежелательных явлений в группе сравнения (золедроновая кислота) преобладали острые реакции: 20,2% против 8,7%. Почечная токсичность и некроз нижней челюсти наблюдались одинаково часто в обеих группах: 11,8% против 9,2% и 1,3% против 1,8% соответственно. Также одинаково часто отмечены серьезные побочные реакции в обеих группах: 57,1% против 56,3% соответственно [16]. По результатам интегрального анализа время без прогрессирования и общая выживаемость в группах не различались [17]. Однако при детальной оценке больных раком легкого зарегистрировано достоверное снижение риска смерти на 20% (р=0,01), а в подгруппе немелкоклеточного рака — на 22% (р=0,0104) у получавших деносумаб. При этом разница в общей выживаемости и снижении риска смерти на 32% достигнута за счет больных с плоскоклеточной формой заболевания. Медиана общей выживаемости на деносумабе и в группе сравнения составила 8,6 мес. и 6,4 мес. соответственно (р=0,0350; ОР (отношение рисков) 0,68). Полученные результаты в виде увеличения общей выживаемости могут быть обусловлены, с одной стороны, подавлением RANKL и изменением костного микроокружения, с другой стороны — прямым воздействием на опухолевые клетки, которые при немелкоклеточном раке экспрессируют рецепторы RANK и RANKL [18].

Заключение

Таким образом, современные возможности лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей существенно расширились с внедрением в клиническую практику ОМА. Золедроновая кислота (внутривенный азотсодержащий бисфосфонат третьего поколения) и деносумаб являются наиболее эффективными препаратами с доказанной активностью при всех типах метастазов (литические, бластические, смешанные), гиперкальциемии, связанной с опухолью, остеопорозе. Кроме того, в экспериментальных и клинических исследованиях показана способность золедроновой кислоты непосредственно подавлять опухолевый рост in vitro и in vivo, индуцировать апоптоз, подавлять ангиогенез в опухоли.

ОМА следует назначать сразу после обнаружения костных метастазов и применять длительно, при необходимости в сочетании с другими видами лечения (химиотерапия, гормонотерапия, лучевая терапия).

Мониторинг маркеров костной резорбции (NTX, костная щелочная фосфатаза), которые снижаются или нормализуются при достижении клинического эффекта, может быть использован для индивидуального планирования терапии ОМА, прогноза ответа на лечение и оценки эффективности лечения. В настоящее время продолжаются клинические исследования возможностей применения ОМА для предотвращения развития метастазов в кости раннего РМЖ, РПЖ и профилактики развития остеопении при проведении гормонального лечения (ингибиторы ароматазы, андрогенная блокада).

На основании результатов проведенных исследований ОМА, в т. ч. золедроновая кислота, рекомендованы в РФ, США и европейских странах как обязательный компонент комплексного лечения метастазов в кости РМЖ и РПЖ, рака легкого, почки, множественной миеломы и других солидных опухолей, а также для коррекции нарушений минерального обмена у онкологических больных: остеопороза и гиперкальциемии, ассоциированной с опухолью.


Литература
1. Coleman R.E., Abrahamsson P-A., Hadji P. Handbook of cancer-related bone disease. UK, Bristol: BioScientifica Ltd; 2010.
2. Reagan M.R., Liaw L., Rosen C.J., Ghobrial I.M. Dynamic interplay between bone and multiple myeloma: Emerging roles of the osteoblast. Bone. 2015;75:161–169.
3. Wick M.R. Metastases to bone. Seminars in diagnostic pathology. 2014;31:53–65.
4. Coleman R.E., Body J.J., Aapro M. et al. Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology. 2014;25(3): iii124–iii137. DOI:10.1093/annonc/mdu103.
5. Coleman R.E. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res. 2006;12(20):6243s–6249s.
6. Decroisette C., Monnet I., Berard H. et al. Epidemiology and treatment costs of bone metastases from lung cancer: a French prospective, observational, multicenter study (GFPC 0601). J Thorac Oncol. 2011;6:576–582.
7. Неледов Д.В., Шавладзе Н.З. Диагностика метастазов в кости: возможности методики магнитно-резонансной томографии всего тела. Сибирский онкологический журнал. 2009;1:142–143. [Neledov D.V., Shavladze N.Z. Diagnosis of bone metastases: the possibilities of the method of magnetic resonance imaging of the whole body. Siberian Oncology Journal. 2009;1:142–143 (in Russ.)].
8. Петрова А.Д. Оценка эффективности лекарственного лечения метастазов в костях у больных раком молочной железы: автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2014. [Petrova A.D. Evaluation of the effectiveness of drug treatment of bone metastases in patients with breast cancer: thesis. M.; 2014 (in Russ.)].
9. Seibel M.J. Clinical use of markers of bone turnover in metastatic bone disease. J Nature Clin Prac Oncol. 2005;2:10.
10. Coleman R.E. Bisphosphonates: Clinical experience. Oncol. 2004;9(14):14–27.
11. Costal L., Major P.P. Effect of bisphosphonates on pain and guality of life in patients with bone metastases. Nat Clin Pract Oncol. 2009;6:163–174.
12. ГРЛС. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения золедроновая кислота. (Электронный ресурс). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a9c11b48–95ac-4301–8b13-fda31b2bec97andt= (дата обращения: 30.09.2019). [State register of medicines. Instructions for use of the drug for medical use of zoledronic acid. (Electronic resource). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a9c11b48–95ac-4301–8b13-fda31b2bec97andt= (access date: 30.09.2019) (in Russ.)].
13. Body J.J., Coleman R.E. Rapid, profound and prolonged suppression of bone turnover with a single SC dose of AMG 162 in women with breast cancer metastatic to bone. J Bone Miner Res. 2004;19:1593.
14. Lipton A. Steger G.G., Figueroa J. et al. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol. 2007;25(28):4431–4437. DOI: 10.1200/JCO.2007.11.8604.
15. Stopeck A.T., Lipton A., Body J.J. et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010;28(35):5132–5129. DOI: 10.1200/JCO.2010.29.7101.
16. Henry D., Costa L., Goldwasser F. et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011;29(9):1125–1132. DOI: 10.1200/JCO.2010.31.3304.
17. Lipton A., Fizazi K., Stopeck A.T. et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer. 2012;48(16):3082–3092. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.08.002.
18. Scagliotti G., Hirsh V., Siena S. et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol. 2012;7(12):1823–1829. DOI: 10.1097/JTO.0b013e31826aec2b.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен