Введение

Злокачественные новообразования остаются одной из актуальных проблем современности, но результаты поиска «мишеней» для воздействия на опухолевую клетку вселяют некоторый оптимизм. Одной из наиболее активно разрабатываемых проблем на данный момент является рак молочной железы (РМЖ).

Ежегодно в РФ фиксируется около 600 тыс. человек, у которых выявляются онкологические заболевания [1]. РМЖ занимает лидирующие позиции не только в России, но и во всем мире. Заболеваемость РМЖ в РФ составляет 22,9% в структуре злокачественных новообразований. Возраст, репродуктивный статус, наследственность, ожирение, нерациональное питание и отсутствие физической нагрузки являются факторами риска возникновения РМЖ.

Среди выделяемых в настоящее время подтипов РМЖ особенное место занимает HER2-позитивный рак, который является одним из наиболее прогностически неблагоприятных подтипов РМЖ [2].

Изучение «мишеней» воздействия на опухолевую клетку позволяет найти наиболее эффективные лекарственные препараты и схемы терапии, которые улучшают прогноз заболевания, выживаемость без прогрессирования, общую выживаемость и позволяют оптимизировать фармакоэкономическую нагрузку.

Цель обзора: на основании данных литературы определить наиболее важные и актуальные проблемы и возможные пути их решения при проведении неоадъювантной лекарственной терапии люминального/нелюминального HER2-позитивного РМЖ.

Изучены источники литературы баз данных PubMed, eLibrary, Scopus за период 2021–2024 гг. При поиске использованы следующие ключевые слова: HER2-позитивный рак молочной железы, неоадъювантная терапия, полный патоморфологический ответ, метаанализ клинических исследований, таргетная терапия.

Эпидемиология РМЖ

По последним данным GLOBOCAN, в мире зарегистрировано около 20 млн новых случаев злокачественных новообразований. РМЖ является самым диа­гностируемым видом рака среди женского населения, а также ведущей причиной смертности от рака во всем мире. Число впервые выявленных случаев РМЖ на 2022 г. составило 2 308 897, что соответствует 11,6% всех случаев рака. На долю РМЖ приходится почти каждый четвертый случай выявленного рака и каждый шестой случай смерти от рака. Самые высокие показатели заболеваемости наблюдаются в Австралии, Франции, Новой Зеландии, Северной Америке и Северной Европе. По смертности, вызванной РМЖ, лидируют Фиджи, Западная Африка, Полинезия [3].

Заболеваемость РМЖ соотносится с индексом человеческого развития. В странах с самым высоким значением этого индекса отмечается также высокий уровень заболеваемости РМЖ. Хотя относительная заболеваемость РМЖ самая высокая в наиболее развитых регионах мира, гораздо большая численность населения в менее развитых регионах означает, что более половины всех случаев РМЖ диа­гностируется в странах с низким и средним уровнем дохода. Что касается уровня смертности, то около 2/3 смертей приходится на менее развитые страны. Пятилетняя выживаемость в Индии составляет менее 70%, а в Южной Африке — менее 50%. В то же время в более развитых странах 5-летняя выживаемость значительно превышает 80%. Такой прогресс объясняется, в частности, стратегиями скрининга, наличием технологий раннего выявления РМЖ и доступностью эффективного лечения [4].

По данным за 2023 г., в России впервые выявлено 674 587 случаев злокачественных новообразований. Прирост заболеваемости по сравнению с 2022 г. составил 8,0%. РМЖ является ведущей онкологической патологией у женского населения, его доля в структуре злокачественных заболеваний составляет 22,5%. Абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов злокачественного новообразования в 2023 г. в России составляет 82 499. По выявляемости РМЖ картина складывается следующим образом: на I стадии выявлено 32,5%, на II стадии — 42,7%, на III стадии — 17,0%, на IV стадии — 7,4%. Одногодичная летальность составляет 4,4%, что значительно ниже по сравнению с 2022 г. (7,9%) [1].

Частота встречаемости одного из прогностически неблагоприятных подтипов РМЖ с гиперэкспрессией либо усилением амплификации рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) составляет 11–30% от всех случаев опухолей молочной железы [5].

Факторы риска РМЖ

Рак молочной железы затрагивает миллионы женщин по всему миру и является насущной проблемой в сфере здравоохранения. РМЖ возникает и развивается под действием совокупности внешних и внутренних факторов, среди которых неправильный образ жизни, вредные привычки, факторы окружающей среды, наследственность, социальные и психологические факторы. Установлено, что от 5 до 10% случаев РМЖ связано с генетическими мутациями и семейным анамнезом РМЖ, а 20–30% — с модифицируемыми факторами [6].

Наличие РМЖ у кровных родственников I и II линии может указывать на наследственный фактор. При мутациях в генах BRCA1 либо BRCA2 риск развития РМЖ увеличивается на 85%. Данные мутации встречаются довольно редко — 1 на 500 случаев РМЖ.

Мутации в генах BRCA1/2 являются предикторами развития РМЖ в более молодом возрасте и увеличения риска двустороннего РМЖ.

К немодифицируемым факторам риска также относят возраст. Имеется два основных пика заболеваемости: первый — в 40–60 лет и второй — с 85 лет и старше. Кроме того, к таким факторам относят раннее наступление менархе (до 12 лет) и позднюю менопаузу (после 55 лет). Это связывают с более длительным воздействием эстрогена и других гормонов на организм, что способствует развитию РМЖ [6, 7].

Среди модифицируемых факторов важное место занимает ожирение. Нарушение питания, малоподвижный образ жизни, отсутствие физической нагрузки — все это может выступать предикторами развития РМЖ. Согласно исследованиям для женщин в постменопаузе с ИМТ выше 31,1 кг/м2 риск развития РМЖ в 2,5 раза выше, чем у женщин с ИМТ 22,6 кг/м2 и ниже. Это объясняется повышенным уровнем эстрогена, который в менопаузальном периоде вырабатывается жировой тканью, объем которой также увеличивается [6].

Курение также может выступать фактором риска РМЖ. Метаанализ, в котором было изучено более 400 000 случаев РМЖ, выявил доказательства наличия положительной зависимости «доза — эффект» между интенсивностью курения и риском развития РМЖ [6, 8].

Рак молочной железы — многофакторное заболевание, и мы рассмотрели лишь малую часть факторов риска возникновения РМЖ. Профилактика, направленная на коррекцию модифицируемых факторов риска, ранний скрининг, пропаганда здорового образа жизни, информированность населения — все это поможет снизить заболеваемость и долю запущенных случаев РМЖ.

Молекулярные подтипы РМЖ

Рак молочной железы является гетерогенным заболеванием. В настоящее время выделяют 5 подтипов РМЖ: люминальный А (LumA), люминальный В HER2-позитивный (LumB HER+), люминальный В HER2-негативный (LumB HER-), нелюминальный HER2-позитивный (NLumB HER+), тройной негативный РМЖ (TNBC — Triple-negative breast cancer) (характеристика РМЖ по молекулярным подтипам представлена на рисунке [9]). Однако даже такое разделение может быть в ближайшее время пересмотрено в связи с новыми данными. Обусловлено это тем, что каждый подтип имеет некоторые характеристики, которые могут определить особенности течения заболевания, а самое главное — разные подходы в лечении и прогнозах выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.

Как было отмечено выше, одним из прогностически неблагоприятных подтипов является РМЖ с гиперэкспрессией HER2, характеризующийся высокой пролиферативной активностью и агрессивным течением.

С молекулярной точки зрения различают как минимум 2 основных подтипа РМЖ с гиперэкспрессией HER2: нелюминальный HER2-позитивный и люминальный В HER2-позитивный, которые могут отличаться по прогнозу и чувствительности к терапии [10]. С клинической точки зрения к нелюминальному HER2-позитивному подтипу можно отнести большинство HER2-позитивных опухолей, с отрицательными рецепторами к эстрогену и прогестерону. К люминальному В-подтипу формально относят HER2-позитивные опухоли, положительные по рецепторам к эстрогену и/или прогестерону, хотя при молекулярном анализе гормонозависимые HER2-позитивные опухоли практически в равном соотношении подразделяются на 4 подтипа: HER2-обогащенный (33%), люминальный А (30%), люминальный В (15%) и normal like (21%). Гормонозависимые опухоли составляют примерно половину (56%) всех HER2-позитивных опухолей [10, 11].

Неоадъювантная терапия

Исторически неоадъювантная терапия использовалась для лечения местно-распространенного РМЖ при невозможности проведения хирургического лечения [12]. Но с появлением возможности перевода большого числа неоперабельных пациентов в операбельные был проявлен интерес к использованию предоперационной системной терапии и при других подтипах РМЖ. Исходя из положения о том, что системное лечение может обеспечить условия для проведения радикального лечения, а также стойкую ремиссию, роль неоадъювантной терапии у пациенток с первично операбельным РМЖ была тщательно изучена [12]. Многочисленные исследования по неоадъювантной химиотерапии, эндокринотерапии и таргетной терапии показали, что неоадъювантное лечение может увеличить шанс выполнения органосохранной операции в 2–5 раз [12, 13].

Современная неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) с анти-HER2-блокадой в настоящий момент является «золотым стандартом» в лечении HER2-позитивного РМЖ II–III стадии [14].

К преимуществам лекарственного лечения на первом этапе относят следующие: возможность выполнить органосохранное лечение при первично операбельных стадиях и достичь операбельного статуса при местно-распространенном РМЖ; возможность оценить ответ опухоли на НАХТ и провести разделение пациентов на группу благоприятного прогноза (при достижении полного патоморфологического ответа (pCR)) и группу высокого риска рецидива (при наличии остаточной опухоли) [14], что в свою очередь позволяет оптимизировать фармакоэкономическую нагрузку.

Избыточная экспрессия HER2 связана с более низкими показателями выживаемости по сравнению с HER2-отрицательным РМЖ, положительным по рецепторам к гормонам [15, 16]. Современные методы лечения нелюминального/люминального HER2-позитивного РМЖ включают антитела, нацеленные на спе­ци­фические эпитопы HER2, ингибиторы тирозинкиназы (TKI) и, в последнее время, конъюгаты антитело — лекарственное средство (ADC).

Несколько исследований и метаанализов показали корреляционную связь между патоморфологическим ответом и прогнозом после неоадъювантной терапии [17]. Пациентки, достигшие pCR после неоадъювантной терапии, характеризовались значительным увеличением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.

Одно из первых исследований, доказавших улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости с выраженностью патоморфологического ответа, — исследование NOAH, результаты которого были опубликованы в журнале Lancet в 2010 г. [18]. В этом исследовании пациентки получали НАХТ с трастузумабом и без него. Добавление трастузумаба увеличило частоту рСR с 19 до 38% [17]. И такой ошеломляющий результат увеличения частоты pCR в 2 раза дал толчок к поиску новых препаратов для еще большего увеличения частоты pCR.

Данные изыскания в дальнейшем сподвигли ученых к проведению исследований с двойной таргетной блокадой и различными режимами химиотерапии (табл. 1). Было доказано, что НАХТ с добавлением двойной таргетной блокады трастузумабом в комбинации с пертузумабом увеличивает частоту pCR по сравнению с монотерапией трастузумабом и приводит к pCR приблизительно в 50–70% наблюдений [17].

Другим направлением в поиске наилучшего режима неоадъювантной лекарственной терапии было определение химиотерапевтических агентов, назначаемых в сочетании с двойной таргетной блокадой. В таблице 2 приведены результаты метаанализа с использованием структуры для одновременного сравнения всех режимов неоадъювантной терапии. Сетевой метаанализ включал в себя: прямые оценки (традиционный парный метаанализ) и косвенные оценки (оценки методов лечения, которые никогда не сравнивались напрямую, но были оценены в отдельных исследованиях по сравнению с общей контрольной группой) [19].

По результатам анализа исследований (n=11 049), наиболее эффективными режимами неоадъювантной терапии, при которых регистрировали наибольшее число случаев достигнутого pCR по сравнению с режимом трастузумаб + ХТ, оказались: 1) трастузумаб + пертузумаб + ХТ; 2) тирозинкиназные ингибиторы (лапатиниб, нератиниб) + трастузумаб + ХТ.

При оценке выживаемости без прогрессирования (n=4919) двойная блокада HER2 либо комбинация TKI (лапатиниб, нератиниб) + трастузумаб + ХТ, либо пертузумаб + трастузумаб + ХТ ассоциировались с лучшими показателями эффективности по сравнению с режимами: 1) трастузумаб + ХТ (отношение рисков (ОР) 0,61, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,43–0,85 и ОР 0,66, 95% ДИ 0,34–1,26 соответственно и 2) T-DM1 [19].

В более обобщенном анализе стратегия двойной анти-HER2-блокады + ХТ была связана со значительно лучшими краткосрочными и долгосрочными результатами, чем монотерапия анти-HER2 + ХТ или только ХТ. Двойная блокада анти-HER2 в сочетании с ХТ показала преимущество по сравнению с монотерапией анти-HER2 + ХТ по показателям pCR (ОР 2,09, 95% ДИ 1,81–2,40), EFS (ОР 0,56, 95% ДИ 0,45–0,69) и общей выживаемости (ОР 0,61, 95% ДИ 0,44–0,84). Комбинация двойная анти-HER2-блокада + ХТ также превосходила T-DM1 по показателям pCR (OР 1,38, 95% ДИ 1,00–1,94) и EFS (ОР 0,51, 95% ДИ 0,29–0,91). При сравнении двойной анти-HER2 + ХТ и только двойной анти-HER2 добавление ХТ улучшило pCR (OР 4,58, 95% ДИ 3,13–6,69) и EFS (ОР 0,52, 95% ДИ 0,35–0,80), тогда как наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости (ОР 0,52, 95% ДИ 0,35–0,80; ОР 0,41, 95% ДИ 0,05–3,57) [19].

Комбинации ХТ на основе антрациклинов и таксанов традиционно были основой НАХТ при HER2-позитивном заболевании [20]. Но, по данным ряда авторов, антрациклиновые режимы имели потенциально значительный риск сердечной токсичности и вторичного острого миелоидного лейкоза [21]. Это заставило искать не менее эффективные режимы ХТ, но со значительно меньшими нежелательными явлениями, а именно кардиотоксическим эффектом.

Чтобы оценить возможность отказа от антрациклинов, было проведено и изучено сравнение результатов в четырех комбинациях с ХТ на основе антрациклина или без него с таргетными агентами: 1) трастузумаб, 2) лапатиниб, 3) пертузумаб + трастузумаб и 4) лапатиниб + трастузумаб. Ни при одном сравнении не наблюдалось существенных различий с точки зрения pCR, независимо от экспрессии гормональных рецепторов. При анализе выживаемости без прогрессирования не наблюдалось различий между антрациклиновой и неантрациклиновой схемами лечения, включая комбинацию пертузумаб + трастузумаб + ХТ (ОР 1,00, 95% ДИ 0,63–1,59) [19]. Метаанализ четырех исследований, посвященных прямому сравнению антрациклиновой и неантрациклиновой схем лечения, не выявил между ними существенной разницы [22].

Альтернативные схемы лечения, не содержащие антрациклины, такие как карбоплатин с таксанами, показывают сходные результаты с антрациклинсодержащими схемами, характеризуясь при этом более низкой кардиотоксичностью [23, 24]. Для изучения дополнительной пользы от карбоплатина было проведено сравнение двух схем лечения: пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел + карбоплатин (TCHP) и пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (THP). Схема TCHP ассоциировалась с численно более высокими показателями pCR (OР 1,45, 95% ДИ 0,73–2,88) независимо от экспрессии гормональных рецепторов. Тенденция к улучшению выживаемости без прогрессирования также наблюдалась при TCHP (ОР 0,72, 95% ДИ 0,22–2,35), но отмечался более высокий риск развития тромбоцитопении 3-й степени и выше (12,9% при TCHP против 0% при THP) [19].

На 18-й Международной конференция по раку молочной железы, которая проходила в марте 2023 г. в Вене (Австрия), для пациентов со II или III (T0-1N1M0, T2N1M0, T3N1M0) стадией HER2-позитивного РМЖ участники дискуссии одобрили использование НАХТ (доцетаксел + карбоплатин) в сочетании с двойной HER2-блокадой (трастузумаб + пертузумаб), которая обеспечила более высокие показатели pCR по сравнению с монотерапией трастузумабом и более низкие риски рецидива [24]. В настоящее время данная схема лекарственной терапии выходит на лидирующие позиции в проведении неоадъювантной терапии, но и последовательное применение антрациклиновых режимов с последующей двойной блокадой совместно с таксанами остается в клинических рекомендациях.

Фармакоэкономическая целесообразность

Одним из немаловажных критериев выбора терапии является фармакоэкономическая целесообразность. С появлением новых, дорогостоящих лекарственных препаратов (ингибиторы контрольных точек иммунитета, тирозинкиназные ингибиторы и таргетные препараты) стоимость лечения онкологического пациента возрастает в геометрической прогрессии. В связи с этим с 2014 г. шло активное формирование законодательной и нормативной базы для внедрения в практику методов клинико-экономического анализа [25]. В соответствии с постановлением Правительства РФ № 871 от 28.08.2014 Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов должен формироваться на основе комплексной оценки лекарственных препаратов с учетом их сравнительной эффективности и экономических последствий их применения.

Таким образом, в качестве критериев оценки клинической эффективности и безопасности терапии используются как непосредственные результаты — частота ответа опухоли на лечение, частота нежелательных явлений (осложнений), связанных с лечением, так и отдаленные результаты — выживаемость, продолжительность жизни, смертность, дополнительные годы качественной жизни (QALY). В таблице 3 наглядно продемонстрирована фармакоэкономическая целесообразность применения двойной таргетной неоадъювантной терапии РМЖ.

Соотношение между pCR и долгосрочным прогнозом позволило использовать достижение pCR в качестве суррогатного маркера эффективности терапии, позволяющего в относительно короткий период делать достоверные выводы о долгосрочной эффективности лекарственного средства [25] и снизить стоимость адъювантного лечения, а также уменьшить расходы на лечение рецидивов или прогрессирования процесса. Так, для лечения одной пациентки при достижении pCR (учет только таргетного препарата трастузумаб в течение 12 мес.) затраты в среднем составят 540 000 рублей, при остаточной опухолевой нагрузке (RCB — residual cancer burden) II–III после проведенного неоадъювантного лечения, по данным исследования KATHERINE и согласно клиническим рекомендациям, требуется проведение таргетной терапии препаратом трастузумаб эмтанзин (14 введений), что составит около 3 700 536 рублей, что в 6 раз превысит стоимость адъювантной терапии при достижении pCR после 2-й таргетной терапии.

Таким образом, неоадъювантная терапия играет важную роль как в определении прогноза заболевания, так и в фармакоэкономической целесообразности при выборе лечения онкологических пациентов. Так, больные с pCR имеют наилучшие показатели выживаемости и обусловливают меньшую экономическую нагрузку на систему здравоохранения.

Однако не у всех больных достигается pCR, и встает задача увеличения доли пациентов с pCR посредством:

• выбора максимально эффективной лекарственной терапии, воздействующей на все возможные «мишени» в опухолевых клетках;

• определения возможных предиктивных факторов достижения полного патоморфологического ответа;

• использования безопасной терапии;

• фармакоэкономически обоснованного назначения терапии.

Дальнейшие стратегии развития лечения

В исследованиях CALBG 40601 и PAMELA пациентки с HER2-позитивными опухолями получали неоадъювантную терапию, включающую трастузумаб и лапатиниб, а внутренний молекулярный подтип, определенный PAM50, оценивался с использованием исходных образцов биопсии [27, 28]. В этих исследованиях доля пациенток с подтипом, обогащенным HER2, составила 31 и 67% в исследованиях CALBG 40601 и PAMELA соответственно, и распределение внутреннего подтипа значительно отличалось между заболеваниями с положительным и отрицательным гормональным статусом. В обоих исследованиях базальный подтип был выявлен только у пациенток с заболеванием, отрицательным по гормональным рецепторам. У пациенток с подтипом, обогащенным HER2, частота pCR была значительно выше, чем у пациенток без подтипа, обогащенного HER2 (70% в исследовании CALBG 40601 и 41% в исследовании PAMELA). Объединенный анализ пяти исследований трастузумаба и лапатиниба показал, что мутация PIK3CA связана со снижением частоты pCR у пациенток с HER2-позитивным РМЖ [29]. В исследовании NeoSphere у пациенток с мутацией PIK3CA отмечалась тенденция к снижению частоты pCR по сравнению с пациентками без мутаций, причем повышенная частота pCR была связана преимущественно с мутацией в экзоне 9 PIK3CA [30]. Таким образом, выявление мутаций может стать прогностическим фактором ответа на лечение.

Несколько исследований показали, что инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL) являются прогностическими для pCR после неоадъювантной терапии у пациенток с HER2-позитивным РМЖ [31–35]. В объединенном анализе исследований неоадъювантной терапии pCR был достигнут в 32% случаев в группе с низким уровнем TILs, в 39% — в группе со средним уровнем TILs и в 48% — в группе с высоким уровнем TILs (цит. по [17]). В многофакторном анализе TILs как непрерывный маркер был прогностическим для pCR (OР 1,12, 95% ДИ 1,06–1,17, p<0,0001).

Несколько исследований показали, что обнаружение циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) ассоциируется с прогнозом как при метастатическом, так и при первичном РМЖ. Метаанализ показал, что обнаружение ЦОК до начала неоадъювантной терапии связано с более низкими показателями общей выживаемости [36]. Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) показал перспективность использования ее в качестве метода мониторинга реакции на лечение. Установлено, что обнаружение ctDNA после неоадъювантной терапии связано с наличием остаточной болезни [37, 38]. F. Rothe et al. [39] показали, что обнаружение ctDNA перед неоадъювантной терапией связано со снижением частоты pCR в трансляционном исследовании в рамках исследования NeoALLTO.

Китайские исследователи рассматривают данные МРТ молочных желез как предиктивный неинвазивный инструмент прогнозирования ответа опухоли на неоадъювантную терапию [40].

Интересными оказались данные о том, что двойная блокада пути HER2 в обогащенных HER2 опухолях приводит к переключению подтипа на низкопролиферативный люминальный фенотип А как в образцах опухолей пациентов, так и в моделях in vitro. Поразительно, что этот подтип становится более чувствительным к ингибиторам CDK4/6, хотя это переключение обратимо после прекращения лечения анти-HER2 [41].

Вышеупомянутые биомаркеры являются многообещающими для дальнейшего отбора пациентов для HER2-таргетной терапии и разработки новой стратегии лечения, предусматривающей добавление к таргетной терапии эндокринотерапии, PI3K-таргетной терапии или ингибиторов иммунных контрольных точек.

Заключение

С учетом различных ответов по шкале RCB, а вместе с этим и различных процентов выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, после проведенного неоадъювантного лечения у пациентов с люминальным HER2-позитивным и нелюминальным HER2-позитивным РМЖ остаются открытыми вопросы о предиктивных факторах ответа опухоли на лечение и достижения полных патоморфологических ответов. С учетом всех факторов прогноза возможно разделение пациентов на группы для подбора индивидуальных, а главное, эффективных схем лечения как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме, для полного контроля над болезнью.

Сведения об авторах:

Криволапова Любовь Владимировна — заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии с дневным стационаром ФГБНУ «РНЦХ им акад. Б.В. Петровского»; 119435, Россия, г. Москва, Абрикосовский пер., д. 2, к. 1; ORCID iD 0009-0009-2544-068X

Попов Анатолий Юрьевич — к.м.н., заведующий отделением химиотерапии ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Мин­здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Большая Серпуховская, д. 27; ORCID iD 0000-0001-6267-8237

Андреенко Елена Александровна — врач-ординатор Российского уни­верситета дружбы народов; 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0009-0001-3507-8030

Батухтина Елена Викторовна — к.м.н., заведующая отделением общей онкологии и реконструктивно-пластической хирургии ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»; 119435, Россия, г. Москва, Абрикосовский пер., д. 2, к. 1; ORCID iD 0000-0003-0187-6998

Мещерин Владислав Олегович — врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии с дневным стационаром ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»; 119435, Россия, г. Москва, Абрикосовский пер., д. 2, к. 1.

Аверина Наталья Алексеевна — врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии с дневным стационаром ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»; 119435, Россия, г. Москва, Абрикосовский пер., д. 2, к. 1.

Попов Сергей Олегович — к.м.н., главный врач НКЦ № 1 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»; 119435, Россия, г. Москва, Абрикосовский пер., д. 2, к. 1; ORCID iD 0000-0002-4488-1597

Грицкевич Александр Анатольевич — д.м.н., заведующий отделением урологии ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Мин­здрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Большая Серпуховская, д. 27; профессор кафед­ры урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии медицинского института Российского университета дружбы народов; 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0000-0002-5160-925X

Контактная информация: Криволапова Любовь Владимировна, krivllv@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 01.10.2024.

Поступила после рецензирования 24.10.2024.

Принята в печать 19.11.2024.

About the authors:

Lyubov' V. Krivolapova — Head of the Department of Antitumor Drug Therapy with a Day Hospital, Academician B.V. Petrovskiy Russian Scientific Center of Surgery; 2, building 1, Abrikosovskiy lane, Moscow, 119435, Russian Federation; ORCID iD 0009-0009-2544-068X

Anatolyi Yu. Popov — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Chemotherapy, A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery; 27, Bol'shaya Serpukhovskaya str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6267-8237

Elena A. Andreenko — resident,  RUDN University; 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0009-0001-3507-8030

Elena V. Batukhtina — C. Sc. (Med.), Head of the Department of General Oncology and Reconstructive Plastic Surgery, Academician B.V. Petrovskiy Russian Scientific Center of Surgery; 2, building 1, Abrikosovskiy lane, Moscow, 119435, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0187-6998

Vladislav O. Meshcherin — oncologist, Department of Antitumor Drug Therapy with a Day Hospital, Academician B.V. Petrovskiy Russian Scientific Center of Surgery; 2, building 1, Abrikosovskiy lane, Moscow, 119435, Russian Federation.

Nataliya A. Averina — oncologist, Department of Antitumor Drug Therapy with a Day Hospital, Academician B.V.  Petrovskiy Russian Scientific Center of Surgery; 2, building 1, Abrikosovskiy lane, Moscow, 119435, Russian Federation.

Sergey O. Popov — C. Sc. (Med.), Chief Physician of the Scientific Clinical Center No. 1, Academician B.V. Petrovskiy Russian Scientific Center of Surgery; 2, building 1, Abrikosovskiy

lane, Moscow, 119435, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4488-1597

Alexander A. Gritskevich — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Urology, A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery; 27, Bol'shaya Serpukhovskaya str., Moscow, 117997, Russian Federation; Professor of the Department of Urology and Operative Nephrology with Oncourology Course, Medical Institute, RUDN University; 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5160-925X

Contact information: Lyubov' V. Krivolapova, e-mail: krivllv@yandex.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 01.10.2024.

Revised 24.10.2024.