Введение
После успешного радикального лечения местно-распространенных форм рака головы и шеи, локорегионарные рецидивы развиваются более чем у 30% пациентов [1]. Оптимальным методом лечения пациентов с рецидивом рака головы и шеи является хирургический, обеспечивающий 36% двухлетнюю безрецидивную и 39% пятилетнюю общую выживаемость, однако прооперировать удается не более 20% больных из-за выраженных постлучевых изменений мягких тканей шеи, близости рецидивной опухоли к магистральным сосудам и тяжелой сопутствующей патологии [2–4].Ответ на системное лечение (химиотерапия, таргетная терапия) достигается у 15–25% больных, а медиана безрецидивной и общей выживаемости составляет
5,6 и 10,5 мес. соответственно [5].
До появления высокоточных методов облучения пациенты с неоперабельными рецидивами опухолей головы и шеи подвергались повторной лучевой терапии в режиме обычного фракционирования с применением методик двухмерного и трехмерного планирования, суммарная доза при использовании которых редко превышала 50 Гр. Основным недостатком применения повторной конвенциональной радиотерапии является поздняя лучевая токсичность III–IV степени, которая развивается более чем у 30% пациентов [6]. По литературным данным, после проведения повторной конвенциональной лучевой терапии конкурентно с химиотерапией прогрессирование заболевания становилось причиной смерти у 90% пациентов. Около 10% пациентов умирали от осложнений, связанных с лечением, а общая пятилетняя выживаемость не превышала 6% [7].
Эти неутешительные данные указывают на необходимость поиска новых путей лечения данной категории больных, и один из них — конформные методики лучевой терапии с эскалацией суммарной дозы для улучшения показателей локального контроля и общей выживаемости без снижения качества жизни пациентов.
Стереотаксическая лучевая терапия (СЛТ) в режиме гипофракционирования является современным методом радиотерапии, при котором в область мишени подводятся высокие дозы ионизирующего излучения (более 3 Гр за фракцию) за небольшое количество фракций (от 2 до 5) [8]. Лечение и процесс подготовки к нему осуществляется с использованием специальных фиксирующих устройств (подголовники, маски из термопластичного материала, вакуумные матрасы), методик дозиметрического планирования высокой конформности (IMRT — модулированная по интенсивности лучевая терапия, VMAT — объемно-модулированная терапия арками), с контролем лечебного положения с помощью рентгеновской визуализации на современных линейных ускорителях, что позволяет обеспечить требуемую точность облучения.
К достоинствам СЛТ в режиме гипофракционирования относятся более короткий в сравнении со стандартным фракционированием курс лечения, высокая биологически эффективная доза, меньшее количество фракций, что повышает эффективность лечения за счет снижения влияния феномена репопуляции опухоли и в ряде случаев позволяет получить удовлетворительные результаты при облучении радиорезистентных опухолей [9]. Это позволяет рассматривать стереотаксическое облучение как один из методов лечения больных с рецидивами рака головы и шеи.
Гипофракционирование в первичном лечении больных с опухолями головы и шеи
Применение высоких разовых доз изучалось с 1980-х годов. Так, в 1982 г. Weissberg et al. опубликованы результаты проспективного исследования, проведенного на базе Йельского университета, где лучевая терапия с использованием высоких разовых доз применялась с паллиативной целью в лечении злокачественных новообразований головы и шеи с 1973 г. Пациенты рандомизировались в две группы. Больные первой группы облучались в разовой дозе 2 Гр до суммарной дозы 60–70 Гр в течение 6–7 нед., второй группы — 4 Гр до суммарной дозы 44 Гр в течение 2–3-х недель. Лечение проводилось с использованием тормозного излучения с энергией фотонов 2–6 мВ. Большинство пациентов (94% и 88% в первой и второй группах соответственно) имели T4 стадию заболевания. Обе группы характеризовались сопоставимой переносимостью и эффективностью. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 10% в обеих группах [10].В литературе описана методика «quad shot» (англ.– «четыре выстрела»), использовавшаяся с паллиативной целью у больных с местно-распространенным процессом в области головы и шеи. Применялся следующий режим фракционирования: 14 Гр за 4 фракции, 2 р./день с интервалом
6 часов. Далее этот режим повторяли с 4-недельными интервалами для дальнейших двух курсов [11]. При этом отмечалась минимальная токсичность и улучшение качества жизни. Объективный ответ на лучевую терапию составил 53%, а у 23% пациентов была достигнута стабилизация процесса. Медиана общей выживаемости составила 5,7 мес., медиана беспрогрессивной выживаемости — 3,1 мес.
О хорошей переносимости лучевой терапии в режиме гипофракционирования свидетельствуют и результаты, опубликованные в 1990 г. Ang et al. В работе сообщалось о безопасности и эффективности использования разовой дозы от 5 Гр и выше у пациентов с меланомой головы и шеи. Разовая доза (6 Гр × 5 фракций) была выбрана на основе радиобиологических особенностей меланомы. У данных пациентов наблюдались высокие показатели локального контроля без какой-либо значимой поздней лучевой токсичности [12].
С развитием технических возможностей дистанционной лучевой терапии были предприняты попытки применения стереотаксического облучения в высокой разовой дозе в качестве локальной добавки (буста) у пациентов с назофарингеальным раком после курса лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования до суммарной дозы 66 Гр [13]. Через 4–6 нед. после завершения курса облучения в режиме обычного фракционирования проводилось однократное подведение дозы от 7 до 15 Гр на область носоглотки. По результатам исследования отмечены хорошие показатели локального контроля (100% трехлетний локальный контроль) на фоне удовлетворительной переносимости и приемлемой частоты развития поздних лучевых повреждений. В исследование было включено 45 больных, лучевая токсичность проявилась в виде неврита черепных нервов у 4-х пациентов, постлучевой ретинопатии — у 1 пациента и бессимптомного радионекроза в височной доле — у 3 пациентов.
Al-Mamgani et al. приводят результаты стереотаксического гипофракционного облучения в качестве локальной добавки после курса дистанционной лучевой терапии в режиме обычного фракционирования у пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки и полости рта, которым традиционно применялся буст при помощи контактной или внутритканевой брахитерапии [14]. После достижения суммарной дозы в режиме стандартного фракционирования проводилось локальное облучение первичной опухоли в разовой дозе 5,5 Гр до суммарной дозы 16,5 Гр
(за 3 фракции). Двухлетние показатели локального контроля, безрецидивной и общей выживаемости составили 86, 80 и 82% соответственно. Перерывов в лечении не зарегистрировано, ранней лучевой токсичности IV степени и выше не отмечено. Поздняя лучевая токсичность при двухлетнем периоде наблюдения развилась у 28% больных. Авторы сделали заключение о высокой эффективности и безопасности стереотаксического облучения в качестве локальной добавки в сравнении с брахитерапией.
Положительный опыт применения СЛТ при первичном лечении рака головы и шеи по критериям онкологической эффективности и безопасности положил начало исследованиям применения данного метода при повторном облучении пациентов с рецидивами злокачественных опухолей головы и шеи.
Повторное стереотаксическое облучение в режиме гипофракционирования при рецидивах рака головы и шеи
Наиболее опасными осложнениями лучевой терапии являются необратимые повреждения центральной нервной системы. Сложность облучения области головы и шеи заключается в близком расположении от облучаемых объемов таких критических структур, как ствол головного мозга, спинной мозг, зрительные нервы, улитка, слуховой нерв, повреждение которых приводит к фатальным последствиям либо значительно ухудшает качество жизни больных [15]. В настоящий момент четкие рекомендации по формированию радиотерапевтических объемов и предписание доз при повторной лучевой терапии отсутствуют, также окончательно не решен вопрос о толерантных дозах для нормальных тканей при повторном облучении [6].Многие авторы указывают на значение средств медицинской визуализации в формировании радиотерапевтических объемов. Показана значительная роль позитронно-
эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ, ПЭТ-КТ) с глюкозой в определении границ рецидивной опухоли на фоне постлучевых изменений тканей [16]. Deantonio et al. в своем исследовании показали, что макроскопический объем опухоли (Gross Tumor Volume — GTV), сформированный по данным ПЭТ (GTV-PET), был меньше, чем GTV, сформированный по данным КТ (GTV–CT): 17,2 см3 против 20,0 см3, что не было статистически достоверным (p=0,2). Однако клинический объем мишени, сформированный на основании обоих методов визуализации, был достоверно больше, чем определенный только по данным компьютерной томографии, за счет более точного определения границ рецидивной опухоли на фоне постлучевых изменений окружающих тканей [17].
Выбор режима фракционирования и предписание суммарных доз зависят от толерантных доз для окружающих нормальных тканей и основываются на знаниях о радиобиологии опухолей. При первичном и повторном облучении наиболее часто применяются разовые дозы 6–9 Гр, суммарные — 30–54 Гр, число фракций варьирует от 2 до 7 [15, 18].
Сочетание повторного стереотаксического облучения в режиме гипофракционирования при рецидивах рака головы и шеи с системным лечением
Одним из способов преодоления радиорезистентности рецидивной опухоли является применение системного компонента одновременно с локальным облучением. Поскольку эффективные классические цитостатики, как правило, уже были применены при лечении первичной опухоли, методом выбора становится таргетная терапия. Одним из наиболее изученных таргетных препаратов, применяемых при плоскоклеточном раке головы и шеи, является цетуксимаб [20]. Особого внимания заслуживают рандомизированные исследования, проведенные коллективом Института рака Питтсбургского университета. В своем исследовании Heron et al. рандомизировали больных в группы СЛТ в режиме гипофракционирования (n=35) и комбинации СЛТ с еженедельным введением цетуксимаба (n=35). Полный ответ получен у 34,3% пациентов, которым была выполнена только СЛТ, и у 45,7% больных, которым проводилось комбинированное лечение с цетуксимабом. Однолетний и двухлетний локальный контроль составил 53,8% и 33,6% для пациентов только с СЛТ, и 78,6% и 49,2% соответственно для пациентов, подвергшихся комбинированному лечению (p=0,009). Однолетняя и двухлетняя общая выживаемость составили 52,7% и 21,1% для пациентов, получавших только СЛТ, и 66% и 53,5% — для пациентов, получавших комбинированное лечение соответственно (p=0,31) [21].Результаты этой работы использовались в качестве обоснования для открытия второй фазы исследования повторного облучения рецидивных опухолей головы и шеи с помощью СЛТ конкурентно с цетуксимабом. В данном исследовании 50 пациентов получили цетуксимаб
(400 мг/м2 на 7-й день и 240 мг/м2 в дни с 1-го по 8-й) конкурентно с повторной СЛТ в суммарной дозе 40–44 Гр за 5 фракций. Медиана наблюдения составила 18 мес. Среди выживших к данному сроку наблюдения пациентов однолетняя выживаемость до локального прогрессирования составила 60%, локорегионарного — 37%, отдаленного — 71%. Годичная общая выживаемость для всех пациентов, включенных в исследование, составила 40%. Отмечена хорошая переносимость лечения с частотой развития поздних лучевых осложнений III степени и выше у 6% больных [22]. Авторы пришли к заключению о возможности безопасного и эффективного применения данного режима при паллиативном лечении у больных с рецидивами плоскоклеточного рака головы и шеи.