Введение

При опухолях пищеварительного тракта проводят сопроводительную нутриционную поддержку (НП) с целью профилактики метаболических осложнений. Существуют 3 направления сопроводительной нутриционной коррекции: 1) базовая сопроводительная нутритивная коррекция пациентов с онкопатологией в целом; 2) нутриционная реабилитация пациентов с онкопатологией и сопутствующими заболеваниями; 3) нутриционная помощь паллиативным пациентам. В каждом из направлений учитываются известные к настоящему времени основные метаболические синдромы, характерные для онкопациентов. Говоря об особенностях метаболического ответа при раке, следует отметить, что фаза ebb может не иметь очерченной клинической картины и при выраженном окислительном стрессе и угнетении CARS быстро перейти в фазу flow. Присутствие синдрома анорексии-кахексии (САСS) со снижением аппетита, массы тела (более чем на 5% за 6 мес.), индекса мышечной массы приводит к прекахексии, кахексии вплоть до рефрактерной кахексии (от 0 до 100 баллов). Синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма, выражающийся в реакции мышечного протеолиза, саркопении, повышенном уровне цитокинов, росте энергетических и пластических потребностей, высокой скорости окисления липидов, толерантности организма к пищевым веществам при сниженной скорости окисления глюкозы и росте белковых потерь (потери Pt<6 г/сут соответствуют I степени, 12 г/сут — II степени и >12 г/сут — тяжелой степени), ведет к росту индекса нутриционного риска [1]. Благодаря работам Ю.М. Гальперина, А.М. Уголева и их соратников (Л.Н. Костюченко, Т.З. Иванова, М.В. Руденская, М.Я. Симонов и др.) выделен также синдром кишечной недостаточности и определены фундаментальные основы энтеральной зондовой алиментации (принцип химусоподобия как критерий наибольшей усвояемости рационов, учет процессов гетерофазного полостного пищеварения на флоккулах, необходимость коррекции микробиоты кишечника и др.). В целом процессы мышечного катаболизма и механизмы протеолиза описаны во многих исследованиях [2, 3], выявивших пути деградации белка, мышечного истощения за счет убиквитин-протеасомной системы [4], белка дистрофина, ферроптоза, цитоплазматической гипоксии и др. В выборе составов для нутриционного сопровождения существенную роль играют и сведения о метаболизме самой опухолевой клетки. Например, нормальная клетка может усваивать гликоген, а раковая — глюкозу; нормальные клетки мало поглощают фолат, а раковые клетки, имея рецепторы для захвата этого витамина, жадно его поглощают; раковые клетки поглощают бор в 3–4 раза больше, чем здоровые, и т. д.

Принципы подбора программ нутриционной поддержки онкопациентов

Важную роль для прогноза и выбора схем нутриционной коррекции играет содержание общей и внеклеточной воды организма (рост этих параметров свидетельствует о рефрактерности усвоения нутриентов). Важными для расчета НП особенностями онкопроцесса (особенно в условиях паллиатива) оказались также стадия опухолевого процесса [5], тип (объем) выполненной операции [6], исходный нутриционный статус, фаза канцерогенеза (инициация, промоция, прогрессия) [5], режим проводимой химиотерапии [7, 8]. Если эти факторы не учитываются, то могут возникнуть метаболические токсические осложнения. Все это способствовало возникновению нового подхода к нутриционной сопроводительной терапии в комплексном лечении опухолей, учитывающего возможности детоксикационной алиментации.

Одно из значимых направлений современного нутриционного сопровождения в онкологии — иммунонутрициология [9–12], диктующая необходимость включать в структуру сопроводительной нутритивной коррекции нутриенты, влияющие на клеточный и гуморальный иммунитет (рис. 1).

Особое внимание необходимо уделять функциональному резерву органов, лимитирующих усвоение. В частности, в ранее выполненных работах нами показано, что при угнетении функций кишечника следует выбирать тактику постепенного нагнетания пищевой нагрузки (вначале применять солевые энтеральные растворы, затем частично гидролизованные составы и лишь потом постепенно переходить к сбалансированным смесям и высокобелковым высокоэнергетическим рационам [14], что позволяет избежать метаболических осложнений и нежелательных дополнительных токсических эффектов. При выборе программ сопроводительной НП также необходимо обращать внимание на характер и объем оперативного вмешательства [6], учитывать влияние на нутритивный статус сопутствующих заболеваний и применяемых для их лечения препаратов. Например, при введении нутритивных смесей в сочетании с анальгетиками опиоидного действия нужно учитывать тормозное действие последних на перистальтику и, как следствие, на процессы всасывания. При таких условиях в состав нутриционных программ вводят смеси с пищевыми волокнами (лактулозой и др.). При подборе схем сопроводительной НП оценивают и микробиом кишечника. Нам удалось выделить 3 типа его изменений, в зависимости от которых программа НП дополнялась соответствующими фармсредствами. При угнетении активности микробиоты мы вводили в программу препарат оболочек семян подорожника овального или метабиотик, при демпингоподобном синдроме — корректоры двигательной активности, при синдроме избыточного бактериального роста — нифуроксазид или его аналоги.

Как известно, в основе модуляции детоксикационного ответа лежат следующие основные механизмы: 1) монооксигеназная система печени; 2) специфическая и неспе­цифическая иммунная система; 3) выделительная система почек, кишечника, легких. Поэтому для детоксикационной алиментации в схемы сопроводительной НП рекомендуется вводить корректоры микробиоты (бифидобактерии
бифидум), противовоспалительные препараты (препараты омега-3 жирных кислот (ЖК)), иммунокорректоры (азоксимера бромид по 6–12 мг 1 р./сут через день в течение 5 дней), нутриенты-детоксиканты (смеси для лечебного питания и иммунопитания до 500 ккал/сут, гепатопротекторы или фосфолипиды в стандартной дозе в течение недели). Остальной необходимый рассчитанный калораж нужно восполнять специализированными сипинговыми смесями для онкопациентов с добавлением диетического рациона. Исходя из перечисленных позиций определяется объем НП и формируются нутриционные программы для онкологических пациентов. В соответствии с обозначенными критериями пациентов подразделяют на группы, каждой из которой соответствуют определенные параметры нутриционного статуса (табл. 1).

Для диагностики и динамического наблюдения за детоксикационной НП следует использовать алиментационно-волемический диагноз. Он включает полное исследование нутриционных параметров и позволяет оценить функциональный резерв органов, лимитирующий усвоение нутриентов, обеспечивающих метаболическую безопасность и предотвращающих развитие интоксикации. По выраженности интоксикацию подразделяют на: 1) легкой степени, которая хорошо поддается терапии; 2) средней степени тяжести с длительным воздействием на системы и органы, с развитием осложнений; 3) тяжелой степени — опасную форму, при которой поражаются все органы и системы, а интенсивный распад опухоли приводит к гибели больного.

Проводя профилактику метаболических осложнений, необходимо учитывать наличие дефицита неэтерифицированных ЖК (НЭЖК), необходимых для синтеза фосфолипидов и построения клеточных структур, в т. ч. митохондрий. Дефицит НЭЖК встречается, по данным литературы, в 30–32% случаев НП и развивается уже через 2–3 дня неправильного парентерального питания без использования липидов (1–2% от калорической потребности надо обеспечивать этими веществами) [15]. В то же время нужно помнить об угрозе синдрома жировой перегрузки (метаболической патологии с развитием гиперлипидемии, лихорадки, гепато- и спленомегалии, анемии, лейкопении, тромбоцитопении, нарушения коагуляции, гемолиза и ретикулоцитоза, отклонения функциональных печеночных тестов). При назначении жировых эмульсий без учета противопоказаний к их назначению (билирубин более 90, липоидный нефроз, гипогликемия, декомпенсированный сахарный диабет и др.) развиваются ятрогенные триглицеридемии. Возможно развитие наведенной азотемии и гипераминоацидемии, когда показаны среды направленного действия (содержащие L-орнитин, L-аспартат).

Исследование эффективности введения сбалансированного инфузионного раствора в схему детоксикационной нутритивной поддержки

Материал и методы

В проспективное слепое исследование включены 57 пациентов с метастазами колоректального рака (КРР) в печень, подвергнутых хирургическому или комбинированному лечению. Все наблюдавшиеся пациенты были сопоставимы по полу и возрасту. В программах нутриционной детоксикации использовали высокобелковые питательные смеси, содержащие омега-3 ЖК, гепатопротектор, аминокислотный состав направленного действия, пробиотики и фосфолипиды. В основной группе (30 пациентов) в программу детоксикационной НП добавляли Ремаксол^® из расчета 400 мл со скоростью 40 капель в минуту в течение 10 дней. В контрольной группе (27 пациентов) инфузии Ремаксола не назначались. При этом нутриционную недостаточность оценивали по критериям алиментационно-волемического диагноза, нутриционному риску по NRI. Саркопению оценивали с помощью биоимпедансометрии. Гематологические индексы интоксикации (индексы Кребса, Гаркави, индекс соотношения лейкоцитов и СОЭ — ИЛСОЭ) рассчитывали по рекомендуемым формулам [16–18]. Гепатологические параметры (общий белок, альбумин, билирубин, АЛТ, ЛДГ) определяли по общепринятым методикам. Возможности кишечника в плане детоксикации отслеживали по уровням цитруллина плазмы и активности кишечной микробиоты (по результатам изучения летучих ЖК копрофильтрата). Кроме того, исследовали содержание мочевины и креатинина крови, ее электролитный состав. Тяжесть состояния оценивали по APACHE II, качество жизни — по ECOG. Для объективизации полученных результатов использовали математические методы — факториальный анализ и метод вариационной статистики с применением критерия Стьюдента.

Сопроводительную НП в каждом случае подбирали индивидуально. Описанный нами ранее рост объема внеклеточной и общей жидкости в организме расценивали как прогностически неблагоприятный и также учитывали при инфузионно-нутритивной коррекции, этот фактор влиял на выбор программы именно детоксицирующей алиментации. При этом ятрогенные дисгликемии встречались реже, т. к. инсулинорезистентность даже при хирургическом диабете предусматривала обязательную консультацию пациента эндокринологом [19–20]. В отдельных случаях возникали дизэлектролитемии (дефицит или перегрузка железом, дисбаланс кальция, магния, селена, цинка). В наших наблюдениях у пациентов с КРР чаще встречались корригируемые железодефицитные состояния, тактика при которых нами описана в ряде работ [6]. При выборе сопроводительной НП учитывали также, что в средах парентерального питания нет микро- и макроэлементов. Оценивали выраженность интоксикационного синдрома, который определяет тяжесть состояния, качество жизни и другие функции организма и потребности в нутриентах.

Результаты исследования

Выявлена связь между нарушениями гомеостаза и развитием эндотоксикоза у пациентов с КРР в стадиях Т₃–Т₄. Кроме того, определена выраженность гематологических параметров эндотоксикоза при применении традиционной детоксикационной НП и схемы детоксикационной НП с добавлением Ремаксола. Отмечена более выраженная эффективность программы нутриционной детоксикации с применением Ремаксола (табл. 2).

Для большей объективизации течения эндотоксикоза на данном этапе работы мы попытались дать сравнительную количественную оценку его выраженности с привлечением математического аппарата (табл. 3). Для количественной характеристики признаков использовали показатель, отражающий процентное отклонение от нормы исследуемого параметра:

         ⎛В-А⎞

∆% =   --------   100%,

          ⎝  А ⎠    

где А — начальное, В — измененное значение оцениваемого параметра.

Таким образом, детоксикационная НП с Ремаксолом у оперированных пациентов с КРР, получавших химиотерапию, позволяла более эффективно снижать нарастание нарушений в системе гомеостаза, а частота гепатотоксических осложнений химиотерапии, как и в литературных данных [12], варьировала от 14,3 до 100%. При этом, как видно из факториального анализа, для дальнейшего совершенствования детоксикационных мероприятий может быть использована не только гепатопротекторная коррекция, но и нутритивная, направленная на механизмы кишечной детоксикации, что, как известно, связано с циклом превращений орнитина-цитруллина в безопасную мочевину.

Обсуждение результатов

Следует отметить, что интоксикация, развивающаяся при онкологии, наступает практически у каждого больного. Связано это с тем, что при злокачественных новообразованиях нарушаются процессы нормального метаболизма, и в тканях, и в биологических жидкостях организма накапливаются токсические эндогенные элементы. Эндогенное отравление при онкологии обусловливают одновременно сразу нескольких провоцирующих факторов: а) нарушение процессов метаболизма; б) распад злокачественной опухоли; в) накопление применяемых во время лечения лекарственных препаратов; г) выделение опухолями специфических веществ (PIF и др.), иммуносупрессантов; д) осложнения химио- или лучевой терапии; е) метаболические осложнения нутритивной коррекции. Понятно, что причиной интоксикации организма при онкологии на ранних стадиях является циркуляция продуктов метаболизма клеток новообразования в крови, на поздних стадиях — распад опухоли. При распаде опухоли в крови происходят значимые электролитные и обменные нарушения (табл. 4).

Продукты метаболизма распадающейся опухоли повреждают мембранные структуры нормальных клеток различных органов, инициируют перекисное окисление жиров, образуют опасные частицы — свободные радикалы, в результате повреждающего действия которых у больных, страдающих раком, отмечается склонность к гемолизу эритроцитов, снижается уровень гемоглобина. При интоксикации организма у онкологических больных наблюдаются общие симптомы: головная боль, повышение температуры, тошнота, рвота, неустойчивый стул, пониженный аппетит, слабость, утомляемость, сонливость, ощущение перебоев в сердце, тахикардия, перепады артериального давления, снижение массы тела, бледность, акроцианоз, синюшность губ, одышка, признаки почечной и печеночной недостаточности, лейкоцитоз, повышение СОЭ, снижение уровня белка, эритроцитов и пр.

Профилактика и лечение раковой интоксикации довольно сложны. Необходимо регулярно следить за содержанием электролитов, функцией печени и почек, контролировать уровень гемоглобина и свертывающую способность крови. Необходимо учитывать и дополнительные патогенетические механизмы, участвующие в развитии интоксикации: 1) изменения в гепатоэнтеральной циркуляции;
2) изменения в традиционных детоксикационных системах; 3) сдвиги в спектре микробиоты кишечника. Помимо употребления жидкости в достаточном объеме, своевременного опорожнения кишечника, контроля состояния сердечной деятельности показано детоксикационное питание — еще одно новое направление онконутрициологии.

Для оценки тяжести раковой интоксикации применяют, как правило, стандартные показатели, используя при этом различные шкалы. Оцениваются также степень тяжести гепатотоксичности и частота гепатотоксических реакций при применении различных противоопухолевых препаратов [7]. Традиционно лечение раковой интоксикации симптоматическое, включает, как правило, противо­рвотные препараты, слабительные средства, клизмы (при неэффективности слабительных препаратов), сорбенты, препараты железа при анемии, нестероидные противовоспалительные, антиаритмические, седативные препараты, энтеросорбцию, при наличии тяжелых электролитных нарушений — гемодиализ или плазмаферез.

Однако к настоящему времени исследованы и некоторые факторы диеты, влияющие на эндогенную продукцию N-нитрозокомпонентов, многие из которых обладают выраженной канцерогенной и мутагенной активностью. Так, показано, что добавление в пищу бифидогенных факторов — олигосахаридов сои — приводит к значительному снижению содержания общих N-нитрозокомпонентов в фекалиях крыс [21, 22]. Выявлена и детоксикационная роль белков натуральных продуктов за счет специфической системы биоадсорбции для глутатиона [23], липидов омега-3 [24], углеводов через образование глюкуроновой кислоты и НАДФ-Н [25]. Имеется ряд рекомендаций по использованию натуральных нутриентов в зависимости от фазы канцерогенеза (табл. 5).

В целом препаратов и нутриентов-детоксикантов гепатопротекторного действия достаточно много, механизм действия их весьма разнообразен. До настоящего времени не сложилась их единая классификация, видимо, из-за того, что их строение и место приложения действия довольно сильно различаются. К гепатопротекторным средствам относят витамины группы В, витамин Е, аминокислоты (особенно карнитин, орнитин, метионин), бетаин, желчегонные препараты, углеводы, флавоноиды, органические кислоты, метилурацил. Эти препараты можно разделить на группы: растительные препараты; препараты животного происхождения; минеральные препараты; синтетические препараты. Разделяют и фармаконутриенты, влияющие на определенную фазу детоксикации. Например, глутамил-цистеинил-глицин динатрия стимулирует ферменты 2-й фазы детоксикации (рис. 2) в клетках печени (гемооксигеназа-1, Г6ФД, глутатионредуктаза) и, как следствие, способствует нейтрализации токсических продуктов, в т. ч. образующихся при гибели раковых клеток. Этот препарат восстанавливает утраченную при химиотерапии и раковой интоксикации чувствительность рецепторов к циркулирующим в крови цитокинам (фактор некроза опухоли, интерлейкин 1 и др.).

Использованный нами в структуре программы нутриционной детоксикации Ремаксол^® обладает одновременно целым рядом эффектов. В состав Ремаксола входят действующие вещества: янтарная кислота (5,28 г), метионин (0,75 г), инозин (2,0 г), никотинамид (0,25 г); N-метилглюкамин (8,725 г) в качестве трансмембранного переносчика, а также вспомогательные вещества: натрия хлорид 6,0 г, калия хлорид 0,3 г, магния хлорид 0,12 г, натрия гидроксид 1,788 г, вода для инъекций до 1 л.

Благодаря такому комплексу удачно подобранных компонентов (табл. 6) Ремаксол^®, как показало исследование, успешно включается, помимо корректоров микробиоты, противовоспалительных нутриентов, иммунокорректоров, в протоколы алиментационной детоксикации, что позволяет предотвратить метаболические осложнения при проведении базового лечения КРР.

В последние годы появилась метаболическая эррология — наука о метаболических осложнениях (в т. ч. ятрогенных), к которым можно отнести, как указывалось выше, синдром жировой перегрузки, дефицит НЭЖК [11], наведенную азотемию, гипераминоацидемию, дисгидрии, ятрогенные дисгликемии [19, 20], тяжелую, резистентную к коррекции белково-энергетическую недостаточность [21, 26], дизэлектролитемии (в т. ч. весьма опасный дефицит циркулирующего калия, натрия, магния и др., железодефицит или гемосидероз, дефициты других электролитов и микроэлементов и т. д.). В результате таких осложнений возникают различные дефицитные состояния и интоксикационные синдромы. Их контролю служит одно из направлений метаболической эррологии, объединяющее детоксикационное питание, детоксикационную нутриционную коррекцию, особенно необходимую для пациентов с онкологическими заболеваниями пищеварительного аппарата.

Выводы

Сопроводительная НП — одно из перспективных направлений персонализированного лечения, в частности при опухолях пищеварительного тракта (КРР).

Детоксикационная НП при КРР способствует существенному очищению организма от токсикантов.

Для выведения токсикантов целесообразно дополнять стандартные методики детоксикации составами нутриционного действия для сипинга с детоксицирующими составляющими и гепатопротекторным действием.

Перспективным представляется исследование расширения возможностей детоксикационной НП в структуре терапии сопровождения.