Прогностическими факторами при лечении МРЛ являются:
1) степень распространенности процесса – у больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химио–лучевой терапии;
2) достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. При достижении полной регрессии отмечено существенное увеличение длительности жизни и имеется вероятность полного выздоровления (преимущественно у больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого);
3) общее состояние больного (performance status, PS). Так, больные, начинающие лечение в хорошем состоянии (статус по ECOG – 0–1), имеют более высокую эффективность лечения, большую выживаемость, чем пациенты в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями [1].
Химиотерапия является основным методом лечения МРЛ. Среди активных препаратов следует выделить: цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, винкристин, паклитаксел, доцетаксел, топотекан, иринотекан, гемцитабин. Их эффективность составляет от 25 до 50%. Стандартными для химиотерапии I линии при МРЛ являются следующие комбинации:
этопозид + цисплатин (схема ЕР)
карбоплатин + этопозид (схема СЕ)
паклитаксел + карбоплатин (схема ТС)
доцетаксел + цисплатин (схема ТР)
иринотекан + цисплатин (схема IP)
гемцитабин + цисплатин (схема GP)
При использовании этих режимов удается получить объективный ответ у 50–80% больных [26]. При локализованной форме МРЛ при назначении стандартных схем уровень объективного ответа достигает 80–90%, уровень полной ремиссии составляет 50–60%. По достижении полной ремиссии проводится профилактическое облучение головного мозга, при этом двухлетняя выживаемость составляет 40%, а пятилетняя – 10–20% [10,18,26].
В последнее время изучаются и уже используются новые препараты в терапии МРЛ, к ним относятся топотекан, гемцитабин, иринотекан, таксаны, а также таргетные препараты.
Топотекан – это водорастворимый препарат, являющийся полусинтетическим аналогом камптотецина, он является специфическим ингибитором фермента топоизомеразы I. Топотекан не обладает перекрестной токсичностью с другими цитостатиками, использующимися при лечении МРЛ. Дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) топотекана является миелосупрессия, которая встречается при всех схемах лечения. Негематологическая токсичность препарата весьма умеренная. В частности, ДЛТ нейтропенией IV степени была отмечена при дозе 2,7 мг/м2 в сутки. Максимально переносимая доза – 2,3 мг/м2 в сутки, при которой нейтропения соответствовала II–III степени. Среди негематологической токсичности следует отметить тошноту, рвоту, астению, сыпь, диарею, алопецию. В большинстве клинических испытаний II–III фазы оценивалась эффективность применения топотекана при лечении больных, страдающих диссеминированным раком легкого, как мелко–, так и немелкоклеточным [9].
Распространенная форма МРЛ
(I линия химиотерапии)
В 1996 г. Schiller J. с соавт. в исследовании ECOG показали, что топотекан в дозе 2 мг/м2 х 5 дней, каждые 3 недели, эффективен у 39% больных МРЛ (у 19 из 48 достигнут частичный эффект) в качестве I линии химиотерапии. Медиана выживаемости составила 10 месяцев, один год прожили 39% больных. 92% больных, не получавших колониестимулирующие факторы (КСФ), имели нейтропению III–IV степени, тромбоцитопения III–IV степени зарегистрирована у 38% больных. Трое больных умерли от осложнений терапии [22].
Eckardt J. и соавт. рекомендовали топотекан в пероральной форме по 1,7 мг/м2/день х 5 дней в качестве монотерапии, с интервалом 21 день, для больных из группы повышенного риска (пожилой и старческий возраст, тяжелые сопутствующие заболевания, распространенный опухолевый процесс с печеночной и/или почечной недостаточностью). У 9 (39%) из 25 включенных в исследование больных, отмечалась эффективность перорального топотекана. У 32% больных отмечалась стабилизация болезни. Из токсических проявлений выделялись нейтропения IV степени – у 58% пациентов и тромбоцитопения IV степени – у 25% [7]. Следует отметить, что пероральный топотекан в настоящее время не зарегистрирован, по всей вероятности, до окончания серии клинических исследований.
Топотекан в дозе 1 мг/м2/сут. х 5 дней в комбинации с паклитакселом 135 мг/м2 – 3–часовая инфузия в 5–й день на фоне КСФ оказался эффективен у 100% (n=15) больных МРЛ (10/15 – ПЭ, 5/15 – ЧЭ), ранее не получавших химиотерапию. Лейкопения III степени отмечалась у 12/15 больных [31].
В другом аналогичном исследовании, включавшем 29 нелеченных больных МРЛ, топотекан вводили в той же дозе 1 мг/м2/сут. х 5 дней и паклитаксел – 135 мг/м2 24–часовой инфузией на фоне КСФ, каждые 28 дней. У 17 из 28 оцененных больных (60%) был зарегистрирован объективный эффект, при этом полный и частичный эффект составили 21 и 39% соответственно [11].
Следующим этапом в изучении топотекана стали рандомизированные исследования. На ASCO 2004 были представлены результаты рандомизированного исследования с включением 120 больных МРЛ, в котором сравнивали два режима I линии химиотерапии: А (платиновый) – паклитаксел 200 мг/м2 в 1–й день + карбоплатин AUC–6 в 1–й день + вепезид – 50–100 мг/сут. х 10 дней внутрь; В (неплатиновый) – паклитаксел 175 мг/м2 в 1–й день + топотекан 1,5 мг/м2 в/в 1–3–й дни. Было показано преимущество платинового режима (А) по сравнению с неплатиновым (В) как по непосредственной эффективности (77% против 49%), так и по отдаленным результатам – 18–месячная выживаемость – 20 и 13% соответственно [30].
В 2005 г. на ASCO Eckardt J. с соавт. представили результаты III фазы большого рандомизированного исследования, в которое было включено 859 (оценено 784) больных МРЛ со статусом по ECOG–0. Сравнивались два платиновых режима: стандартный для I линии ЕР (этопозид 100 мг/м2 в 1–3–й дни/цисплатин 80 мг/м2 в 1–й день) и ТС (пероральный топотекан по 1,7 мг/м2 1–5 дни/цисплатин 60 мг/м2 в 5–й день). Было показано, что режимы имеют одинаковую эффективность и токсический профиль [8]. Результаты суммированы в таблице 1.
II линия химиотерапии МРЛ
Несмотря на высокую чувствительность к химиотерапии и лучевой терапии МРЛ, для этого заболевания характерен высокий уровень рецидивов, поэтому выбор препаратов для химиотерапии II линии зависит от уровня ответа на I линию лечения, длительности безрецидивного промежутка и от локализации метастатических очагов. Под чувствительными к I линии терапии подразумевают пациентов, имевших в анамнезе полный или частичный эффект (ответ на I линию химиотерапии), и при наличии прогрессирования болезни не менее чем через 3 месяца после окончания индукционной химиотерапии. К группе с рефрактерным МРЛ относят больных с прогрессированием заболевания в процессе проведения I линии химиотерапии или менее чем через 3 месяца после ее окончания. Прогноз заболевания для больных с рецидивами МРЛ крайне неблагоприятен, особенно если речь идет о пациентах с рефрактерным рецидивом МРЛ: в этом случае медиана выживаемости после диагностики рецидива не превышает 3–4 месяцев. При наличии рецидива рефрактерного МРЛ целесообразно применение ранее не использовавшихся цитостатиков и/или их комбинаций. В последнее время с этой целью изучаются такие препараты, как топотекан, таксаны, а также таргетные препараты.
В качестве II линии химиотерапии топотекан оказался эффективен у 14–37% больных, ранее отвечавших на лечение, и у 2–6% рефрактерных больных (табл. 2).
J. Von Pawel c соавт. провели сравнительное изучение топотекана и комбинации CAV у 211 больных МРЛ, ранее отвечавших на I линию химиотерапии («чувствительный» рецидив). В этом рандомизированном исследовании топотекан вводился в дозе 1,5 мг/м2 х 5 дней, каждые 3 недели. Результаты применения топотекана достоверно не отличались от результатов схемы CAV. Общая эффективность топотекана составила 24,3%, CAV – 18,3%; время до прогрессирования – 13,3 и 12,3 недели; медиана выживаемости 25 и 24,7 недель, соответственно [23]. Нейтропения IV степени осложнила терапию топотеканом у 70,2%, терапию CAV – у 71%; фебрильная нейтропения у 28 и 26%, соответственно. Однако существенное преимущество топотекана заключалось в том, что он оказывал значительно более выраженный симптоматический эффект, в связи с чем FDA США рекомендовала этот препарат в качестве второй линии химиотерапии МРЛ.
На ASCO 2004 г. J. Levin с соавт. [16] представили результаты ретроспективного анализа данных 5 клинических исследований (n=479, оценено 98 больных), в которых изучали топотекан по 1,5 мг/м2/сут. в 1–5 дни с интервалом в 21 день у пациентов с рецидивом МРЛ, находящихся в удовлетворительном общем состоянии (PS–2). Шестьдесят шесть (66) из 98 больных были чувствительны к химиотерапии I линии, 32 – химиорезистентны. У 32 (33%) пациенток с PS – 2 отмечено улучшение PS до 0–1 на фоне терапии топотеканом. У 24 из 32 пациентов отмечалось улучшение PS до 0–1 после 1 курса топотекана и сохранялось, как минимум, в течение 2 курсов терапии. Улучшение общего состояния больных в процессе химиотерапии топотеканом коррелировало с частотой объективного эффекта. Общий противоопухолевый ответ на терапию топотеканом в группе пациентов с конверсией PS составил 46% по сравнению с 8% в группе пациентов без улучшения PS. Средняя общая выживаемость пациентов с конверсией PS составила 37 недель по сравнению с 12 неделями в группе пациентов без улучшения PS. Авторы заключают, что улучшение общего состояния и уменьшение симптомов болезни может являться ранним маркером эффективности химиотерапии топотеканом.
В настоящее время проводятся исследования комбинаций топотекана с цитостатиками, имеющими другие механизмы действия при МРЛ, что, возможно, позволит преодолеть резистентность опухолевых клеток к химиотерапии. Использование комбинированных схем лечения при мелкоклеточном раке легкого позволяет добиться более высокого уровня эффективности, однако длительность ответа остается невысокой. В исследованиях in vitro противоопухолевый синергизм был отмечен при комбинации топотекана с препаратами платины, таксанами и ингибиторами топоизомеразы II.
На предклиническом этапе исследования были получены данные о синергизме цисплатина и топотекана [17,28]. Samantas et al. [21] назначали цисплатин в дозе 20 мг/м2 и топотекан в дозе 0,9 мг/м2 1–3 дни, каждые 21 день, пациентам, ранее получавшим карбоплатин (цисплатин) + этопозид, при этом общая эффективность составила 22%, стабилизация – 41%, медиана выживаемости – 30,1 недель. Авторы отмечают удовлетворительную переносимость данной комбинации; III–IV степень нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении и анемии выявлена у 42, 32, 14 и 18% больных соответственно. Опубликованы результаты исследования II фазы EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), в рамках которого цисплатин вводился в дозе 60 мг/м2 в 1–й день, топотекан – 0,75 мг/м2 1–5–й дни каждый 21 день [4]. 40% больных ранее получали терапию препаратами платины. Ответ со стороны химиочувствительных пациентов составил 29%, стабилизация – 37%, у рефрактерных к лечению больных общий эффект (регрессия опухоли + стабилизация) составил 24%. Медиана выживаемости составила 27,5 и 26,2 недели, соответственно. Уровень гематологической токсичности III–IV степени оказался выше, чем в исследовании Samantas [21].
По некоторым данным, комбинация цисплатина и топотекана более эффективна по сравнению с монотерапией топотеканом во II линии терапии. При использовании этой схемы в I линии терапии рекомендуется вводить цисплатин в последний день курса, что позволяет снизить уровень токсичности и избежать редукции дозы препарата [24,25,27].
Jett et al. [12] опубликовали результаты II фазы исследования, выполненного North Central Cancer Treatment Group, где топотекан в дозе 1,25 мг/м2 вводился в 1–3–й дни и паклитаксел 200 мг/м2 в 1–й день каждые 28 дней. У химиочувствительных больных объективный эффект составил 26%, медиана выживаемости – 28 недель, у рефрактерных больных – 9% и 24,5 недели, соответственно. Гематологическая токсичность III–IV степени выявлена в виде нейтропении – 85% и тромбоцитопении – 39%, негематологическая токсичность отмечалась у 51% больных.
Jordan et al. [13] изучали комбинацию топотекан + винкристин у пациентов, получавших ранее в I линии химиотерапию по схеме: цисплатин + этопозид. Объективный эффект составил 19%, стабилизация – 44%, медиана выживаемости – 21,5 неделя. Уровень токсичности оказался умеренным, III–IV степень нейтропении, тромбоцитопении и анемии равна 31, 50 и 38% соответственно.
Интересны данные предклинического этапа исследования по последовательному назначению топотекана (ингибитора топоизомеразы I) и этопозида (ингибитора топоизомеразы II). Отмечалось повышение чувствительности опухолевых клеток к ингибитору топоизомеразы I (топотекан), если предварительно был назначен ингибитор топоизомеразы II (этопозид) [14]. Для изучения во II фазе исследования была рекомендована комбинация топотекан 0,75 мг/м2 в 1–3 дни, этопозид – 70 мг/м2 в 1 день и цисплатин – 20 мг/м2 в 8–10–й дни, с введением колониестимулирующих факторов [2]. Изучение эффективности и переносимости данной комбинации, а также некоторых других топотекан–содержащих триплетных комбинаций продолжается.
Метастазы МРЛ в головной мозг
Метастазы в головной мозг являются одним из важнейших фактором неудачи в лечении МРЛ. Метастазы в головной мозг выявляются у 10% первичных больных МРЛ на момент диагноза. Данные аутопсии показывают, что 40–60% пациентов имеют метастазы в головной мозг к моменту смерти. Риск метастазирования в головной мозг увеличивается с увеличением длительности жизни больных и достигает 80% к 2 годам наблюдения. Высокий риск метастазов в головной мозг был основной причиной включения профилактического облучения мозга (ПОМ) в программу лечения больных МРЛ.
При мелкоклеточном раке легкого (МРЛ) метастазы в головной мозг выявляются в большинстве случаев в течение первого–второго года наблюдения, ухудшают прогноз и выживаемость больных. Учитывая данные, что топотекан обладает избирательной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, проводилось несколько исследований по изучению эффективности топотекана при метастазах мелкоклеточного рака легкого в головной мозг. Результаты представлены в таблице 3.
Согласно результатам этих исследований, топотекан обладает достаточно высокой эффективностью при метастазах МРЛ в головной мозг [34].
По некоторым данным, наблюдается синергизм топотекана и лучевой терапии. В настоящее время проводятся исследования по изучению эффективности химио–лучевой терапии (топотекан + облучение головы) при метастазах МРЛ в головной мозг.
Таким образом, топотекан, показавший свою высокую эффективность, в сочетании с хорошей переносимостью (некумулятивный и обратимый характер гематологической и невысокий уровень негематологической токсичности), является весьма привлекательной терапевтической опцией для пациентов с рецидивирующим/распространенным МРЛ, в том числе с метастатическим поражением центральной нервной системы.

Литература
1. Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под редакцией Н.И. Переводчиковой. 2005; 203–208.
2. Aisner J, Musanti R, Beers S et al. Sequencing topotecan and etoposide plus cisplatin to overcome topoisomerase I and II resistance: a pharmacodynamically based phase I trial. Clin Cancer Res 2003;9:2504–2509.
3. Ardizzoni A., Hansen H., Dombernowski P. et. al. Topotecan, a new active drug in second – line treatment of small cell lung cancer (SCLC): a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 2090–2096.
4. Ardizzoni A, Manegold C, Debruyne C et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 08957 phase II study of topotecan in combination with cisplatin as second–line treatment of refractory and sensitive small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2003;9:143–150.
5. Depierre A., von Pawel J., Hans K. et. al. Evaluation of topotecan in relapsed small cell lung cancer (SCLC). A multicentre phase II study. Lung Cancer 1997; 18 (suppl 1): 126a.
6. Eckardt J., Galla R., Palmeret M. et al. Topotecan as second – line therapy in patiens with small cell lung cancer (SCLC). Ann Oncol 1996; 7 (suppl 5): 513p.
7. Eckardt J., Palmer M., Fanucchi M., et al. Oral topotecan (T) as a single–agent first–line treatment for patients with extensive disease small cell lung cancer ineligible for standart IV therapy: A phase II Study. Proc. ASCO, 1999; 18: 501а, abst. 1935.
8. Eckardt J., Von Pawel J., Manikhas G. et al. А randomised phase III trial (389): Oral topotecan/cisplatine (TC) vs. IV etoposide/cisplatine (PE) as treatment for chemotherapy–naive patients with extensive disease small cell lung cancer: Interim tolerability results. Proc. ASCO, 2004; 22, 14s: 625, abst. 7046.
9. Garcia–Carbonero G., Supko J. Current perspectives of the clinical experience, pharmacology and continued development of the camptothecins. Clinical Cancer Research, 2002; 8: 641–661.
10. Ihde DC, Pass HI, Glastein E. Small cell lung cancer. In:de Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of oncology, Fifth Edition. Philadelphia: Lippincott–Raven, 1997:911–950.
11. Jacobs S., Jett J., Belani Ch., et al. Topotecan and paclitaxel, an active couplet, in untreated small cell lung cancer. Proc. ASCO, 1999; 18: 470а, abst. 1814.
12. Jett JR, Geoffrey FJ, Rowland KM et al. Topotecn (T) and paclitaxel (P) in previously treated patients with refractory and relapsed small cell lung cancer (SCLC): a phase II trial of the North Central Cancer Treatment Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22;667.
13. Jordan C, Friess G, Page RD. Topotecan and vincristine as second line combination treatment of small cell lung cancer (SCLC) after failed the first line therapy with carboplatin and etoposide. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:686.
14. Kauffmann SH. Antagonism between camptothecin and topoisomerase II–directed chemotherapeutic agents in a human leukemia cell line. Cancer Res 1991;51:1129–1136.
15. Korfel A., Oehm C., von Pawel J., Keppler Uwe, Deppermann M., Kaubitsch S., Thiel E. Response to topotecan of symptomatic brain metastases of small–cell lung cancer also after whole–brain irradiation: a multicentre phase II study. European Journal of cancer 38 (2002) 1724–1729.
16. Levin J., Lilenbaum R., Masters J. et. al. Association of topotecan with improved performance status (PS) in relapsed small cell lung cancer (SCLC) patients with poor PS at baseline. Proc. ASCO 2004, Vol.22, # 14s, p 665, abst 7208.
17. Ogawara M, Negoro S, Nishiwaki Y et al. Phase II study of topotecan TOP in relapsed small cell lung cancer (SCLC). Lung Cancer 2000;29 (suppl 1):40.
18. Okuno SH, Jett JR. Small cell lung cancer: current therapy and promising new regimens. The Oncologist 2002;7:234–238.
19. Perez – Soler R., Glisson B., Lee J. et. al. Treatment of patients with small cell lung cancer refractory to etoposide and cisplatin with the topoisomerase poison topotecan. J. Clin. Oncol 1996; 14: 2785 – 2790.
20. Rosha Lima CM, Catapano CV, Pacheco D et al. A phase I study of sequential administration of escalating doses of intravenous paclitaxel, oral topotecan, and fixed–dose oral etoposide in patients with solid tumors. Cancer 2004;100:2671–2679.
21. Samantas E, Giannelou M, Onyenadum A et al. A phase II study of cisplatin and topotecan as second line treatment in small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:218b.
22. Schiller J., Kim K., Hutson P., et al. Phase II study of topotecan in patients with extensive–stage small–cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 1996; 14: 2345–2352.
23. Schiller J., Von Pawel J., Shepherd F. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicine and vincristine for the treatment of patients with recurrent small cell lung cancer (SCLC): a phase III study. Proc. ASCO 1998, Vol.17, p 471a, abst 1755.
24. Seifart U, Fink U, Hans K et al. Topotecan/carboplatin 5 days vs topotecan/carboplatin 3 days in patients with metastatic small–cell lung cancer (SCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:654.
25. Seifart U, Jensen K, Ukena J et al. Topotecan (T)/cisplatin(DDP) 3 days versus topotecan/cisplatin 5 days in patients with metastatic small–cell lung cancer (SCLC). Ann Oncol 2002;13 (suppl 5):137.
26. Shiller J.H. Current standards of care in small–cell and non–small–cell lung cancer. Oncology 2001;61 (suppl 1):3–13.
27. Stewart DJ. Topotecan in the first–line treatment of small cell lung cancer. The Oncologist 2004;9(suppl 6): 33–42.
28. Takeda K, Negoro S, Sawa T et al. A phase II study of topotecan in patients with relapsed small–cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2003;4:224–228.
29. Thatcher N, Ekardt J, Green M. Options for first– and second–line therapy in small cell lung cancer – a workshop discussion. Lung Cancer 2003;41(suppl 4):S37–S41.
30. Thompson D., Hainsworth S., Morrisey L., et al. Paclitaxel/carboplatine/etoposide versus paclitaxel/topotecan for extensive stage small cell lung cancer: A Minnie Pearl Cancer Research Network randomized prospective phase II trial. Proc. ASCO, 2004, 22, 14s: 664, abst. 7205.
31. Tweedy C., Andrews D., Ball T. Topotecan and paclitaxel in extensive stage small cell lung cancer as initial therapy. Proc. ASCO, 1999, 18: 525а, abst. 2025.
32. Von Pawel J., Depierre A., Hans K. et. al. . Topotecan in small cell lung cancer (SCLC) after failure of first – line therapy: multicentre phase II study. Proc ECCO 9, 1997; 33 (suppl 8): 1038.
33. Von Pawel J., Gatzemeier U., Harstrik A. et. al. A Multicentre randomized phase II Study of oral topotecan vs IV topotecan for second – line treatment in sensitive patients with small cell lung cancer. Proc. ASCO 1999, Vol.18, p 471a, abst 1816.
34. Wu A.H., Henderson B.E., Thomas D.C., et al. Secular trends in histological types of lung cancer. J. Natl. Cancer. Inst., 1986; 77: 53–56.