Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто диагностируемой опухолью внутренней локализации у мужчин [13]. После внедрения в клиническую практику определения простатического специфического антигена (ПСА) отмечено резкое увеличение заболеваемости РПЖ. Однако ПСА–тест не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью [15]. Необходимость улучшения диагностики и определения оптимальной стадии РПЖ лежит в основе поиска новых биологических маркеров, которые позволят избежать ненужных биопсий предстательной железы (ПЖ), помогут в выявлении РПЖ при низких значениях ПСА.
Рост опухоли ПЖ, как и многих солидных опухолей, зависит от ангиогенеза [1]. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF – vascular endothelial growth factor) является наиболее важным цитокином, влияющим на дифференцировку клеток эндотелия, их миграцию, пролиферацию и образование сосудов [3].
ПЖ является значительным источником общего количества VEGF у пациентов, страдающих РПЖ [4], поскольку синтезируется как клетками аденокарциномы, так и лимфоцитами, инфильтрированными опухолью [5]. Повышение уровня VEGF в сыворотке крови может быть результатом повышенной продукции VEGF в ПЖ, что делает VEGF интересным потенциальным опухолевым маркером. Однако первые сообщения по этой теме были весьма противоречивы.
В литературе удалось найти 9 исследований, в которых проводилось сравнение сывороточного уровня VEGF у больных РПЖ и здоровых мужчин [Duque et al., 1999; Walsh et al., 1999; Jones et al., 2000; Shariat et al., 2004; Caine et al., 2004; Trapeznikova et al., 2004, 2005; Peyromaure et al., 2005; Botelho et al., 2010] (рис. 1).
Во всех исследованиях определение уровня VEGF проводилось методом ELISA (enzyme linked immunoabsorbent assay). В 5 исследованиях оценивался сывороточный уровень VEGF [Walsh et al., 1999; Jones et al., 2000; Trapeznikova et al., 2004; Peyromaure et al., 2005; Botelho et al., 2010], в 3 – плазменная концентрация VEGF [Duque et al., 1999; Shariat et al., 2004; Caine et al., 2004].
В 5 из 9 указанных исследований [Duque et al., 1999; Shariat et al., 2004; Caine et al., 2004a; Trapeznikova et al., 2004, 2005] сообщается о статистически достоверном повышении уровня VEGF у пациентов с аденокарциномой ПЖ по сравнению с контрольной группой. В 2 исследованиях [Walsh et al., 1999; Peyromaure et al., 2005] уровень VEGF был выше среди пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией ПЖ, по сравнению с больными РПЖ, но результаты не оказались статистически достоверными.
Только в одном исследовании Botelho et al. в группу контроля входили мужчины с риском развития РПЖ, однако у них при биопсии простаты не было найдено ни опухолевых клеток, ни признаков доброкачественной гиперплазии ПЖ, ни простатита. В этом исследовании пациенты с подтвержденным РПЖ имели статистически достоверно более высокий уровень VEGF по сравнению с группой контроля. Сравнительные данные цитируемых исследований приведены в таблице 1.
Уровень плазменной концентрации VEGF был выше у больных РПЖ по сравнению с группой контроля, что подтвердили все исследования, которые оценивали данное взаимоотношение. Уровень сывороточной концентрации VEGF не различался в группах пациентов с РПЖ с разными клиническими характеристиками. Уровень VEGF также был выше у пациентов с метастатическим РПЖ, особенно в группе гормонрефрактерного МРПЖ, по сравнению с локализованной формой заболевания. Однако достоверное подтверждение этому факту описано лишь в одном исследовании.
Важной целью определения уровня VEGF является перспектива его использования в качестве прогностического маркера. Так, в исследовании Shariat et al. (2004) оценивалась взаимосвязь VEGF с прогнозом после радикальной простатэктомии. Уровень плазменной концентрации VEGF был достоверно ассоциирован с развитием биохимического рецидива (hazard ratio: 1,009; p=0,014). Если эти данные подтвердятся в других исследованиях, можно будет говорить о перспективе использования VEGF для наблюдения за пациентами после радикального хирургического лечения.
Генетические исследования также подтверждают возможности VEGF в качестве опухолевого маркера. Полиморфизм гена VEGF изменяет концентрацию VEGF–белка, что значительно влияет на процесс ангиогенеза и может приводить к повышению риска развития и прогрессирования таких заболеваний, как рак молочной железы, рак легкого, рак ободочной кишки и рак простаты [6]. В будущем, может быть, будет возможным использование этого маркера для прогнозирования резистентности к какому–либо виду терапии, выбора определенного метода лечения для каждого конкретного пациента.
Поводя итог, следует сказать, что уровень плазменной концентрации VEGF выше у больных РПЖ по сравнению с группой контроля. Необходимо отметить, что более перспективным является определение именно плазменной концентрации VEGF, а не сывороточной. На сегодняшний день уровень ПСА по–прежнему является лучшим индикатором болезни [7], поскольку ни в одном исследовании VEGF не показал себя как независимый предиктор рака. Но неясна роль VEGF при использовании нескольких маркеров (панели маркеров), и в настоящее время – это перспективный путь исследования.
Литература
1. Трапезникова М.Ф., Шибаева А.Н. и др. Сосудистый эндотелиальный фактор роста и инсулиноподобный фактор роста при раке предстательной железы // Урология. 2004. № 1. С. 17–21.
2. Трапезникова М.Ф., Казанцева И.А., Морозов А.П. и др. Сосудистый эндотелиальный фактор роста у пациентов с раком предстательной железы и доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Вестник Российской академии медицинских наук. 2005. № 5. С. 14–16.
3. Fong G.H., Rossant J., Gertsenstein M., Breitman M.L. Role of the Flt–1receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium // Nature. 1995. Vol. 376. Р. 66–70.
4. George D.J., Regan M.M., Oh W.K., Tay M.H., Manola J., Decalo N. et al. Radical prostatectomy lowers plasma vascular endothelial growth factor levels in patients with prostate cancer // Urology. 2004. Vol. 63. Р. 327–332.
5. Ferrer F.A., Miller L.J., Andrawis R.I., Kurtzman S.H., Albertsen P.C., Laudone V.P. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human prostate cancer: in situ and in vitro expression of VEGF by human prostate cancer cells // J Urol. 1997. Vol. 157. Р. 2329–2333.
6. Jain L., Vargo C.A., Danesi R., Sissung T.M., Price D.K., Venzon D. et al. The role of vascular endothelial growth factor SNPs as predictive and prognostic markers for major solid tumors // Mol Cancer Ther. 2009. Vol. 8. Р. 2496–2508.
7. Schroder F.H. Review of diagnostic markers for prostate cancer // Recent Results Cancer Res. 2009. Vol. 181. Р. 173–182.
8. Walsh K., Sherwood R.A., Dew T.K., Mulvin D. Angiogenic peptides in prostatic disease // BJU Int. 1999. Vol. 84. Р. 1081–1083.
9. Duque J.L., Loughlin K.R., Adam R.M., Kantoff P.W., Zurakowski D., Freeman M.R. Plasma levels of vascular endothelial growth factor are increased in patients with metastatic prostate cancer // Urology. 1999. Vol. 54. Р. 523–527.
10. Jones A., Fujiyama C., Turner K., Fuggle S., Cranston D., Bicknell R. et al. Elevated serum vascular endothelial growth factor in patients with hormoneescaped prostate cancer // BJU Int. 2000. Vol. 85. Р. 276–280.
11. Shariat S.F., Anwuri V.A., Lamb D.J., Shah N.V., Wheeler T.M., Slawin K.M. Association of preoperative plasma levels of vascular endothelial growth factor and soluble vascular cell adhesion molecule–1 with lymph node status and biochemical progression after radical prostatectomy // J Clin Oncol. 2004. Vol. 22. Р. 1655–1663.
12. Caine et al.
13. Nicholson B., Theodorescu D. Angiogenesis and prostate cancer tumor growth // J Cell Biochem. 2004. Vol. 91. Р. 125–150.
14. Peyromaure M., Goulvestre C., Fulla Y., Grabar S., Debre B., Dinh–Xuan A.T. (2005). Serum levels of vascular endothelial growth factor in patients undergoing prostate biopsy for suspicion of prostate cancer // Urology. Vol. 66.Р. 687–691.
15. Hammerer P.G., Kattan M.W., Mottet N., Prayer–Galetti T. Using prostatespecific antigen screening and nomograms to assess risk and predict outcomes in the management of prostate cancer // BJU Int. 2006. Vol. 98. Р. 11–19.
16. Botelho F., Pina F., Figueiredo G., Cruz F., Lunet N. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and prostatic pathology // International Braz J Urol. 2010.
