Введение
В настоящее время для лечения артериовенозных мальформаций (АВМ) применяются несколько методов: хирургический, эндоваскулярный и радиохирургический. Выбор метода засвистит от размера, строения, локализации, клинических проявлений, состояния и желания пациента. При АВМ I–II степени, как правило, используется хирургическое лечение, при котором практически всегда удается иссечь АВМ с минимальными рисками. Эндоваскулярное лечение показано при АВМ с хорошо развитыми афферентами. Неоспоримым преимуществом хирургического и эндоваскулярного методов лечения АВМ является то, что сразу после полного удаления мальформации или ее эмболизации пациент избавляется от вероятности возникновения повторного кровоизлияния, в противоположность облучению, после которого облитерация наступает через 2–4 года и более.Большие АВМ создают определенные трудности в их лечении. Согласно определению, принятому Ассоциацией стереотаксического облучения, к большим АВМ относятся мальформации >10 см3 [1]. Большинство таких мальформаций принято считать «неподдающимися лечению». Радиохирургическое лечение АВМ большого объема связано с высоким риском лучевых осложнений со стороны окружающей мозговой ткани. Частота облитераций больших АВМ после облучения со стандартным фракционированием невысокая. В настоящее время используются две основные методики облучения больших АВМ – стажированная радиохирургия и гипофракционирование.
Цель работы: улучшение результатов лечения больных с большими артериовенозными мальформациями головного мозга путем оценки результатов лечения, разработки и внедрения оптимальных методик стереотаксического облучения в режиме гипофракционирования.
Материал и методы
В НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко за 2005–2015 гг. 108 пациентам с большими АВМ проведено стереотаксическое облучение. В 89 случаях применены три методики гипофракционирования на линейных ускорителях электронов (ЛУЭ) «Новалис» и «Кибернож». На ЛУЭ «Новалис» 1-я группа из 39 пациентов получала за 7 фракций по 5 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 35 Гр. На ЛУЭ «Кибернож»: 2-я группа из 32 пациентов получала за 2 фракции по 10–12 Гр до СОД 20–24 Гр и 3-я группа из 18 пациентов получала за 3 фракции по 8–10 Гр до СОД 24–30 Гр. Из 89 пациентов катамнез известен у 65 (27, 24 и 14 пациентов из трех групп соответственно) (табл. 1).Анализ выполнен на катамнестическом материале 65 пациентов (32 женщины и 33 мужчины), которые представляли 3 группы в соответствии с тремя методиками гипофракционирования. Средний возраст пациентов составил 33 года (диапазон 6–67 лет). Кровоизлияния выявлены у 40 пациентов (62%), эпилептические припадки – у 12 (18%), головные боли – у 55 (85%), слабость в конечностях – у 3, парестезии в конечностях – у 10, нарушения статики, походки и координации – у 7 пациентов. Предлучевая эмболизация проведена у 37 (57%) пациентов, и 9 пациентам было выполнено неполное удаление АВМ после кровоизлияния.
У 28 пациентов АВМ локализовались в больших полушариях. У остальных пациентов АВМ были расположены в области функциональных зон головного мозга: в таламусе – у 19, базальных ганглиях – у 10, в области задней черепной ямки (мозжечок и ствол мозга) – у 8 пациентов АВМ III степени по шкале Cпецлера – Мартина диагностирована у 5 пациентов, IV степени – у 19 и V степени – у 36 пациентов. Характеристика исследуемых пациентов с АВМ представлена в таблице 2.
При облучении на аппарате «Новалис» при стереотаксической лучевой терапии в режиме гипофракционирования были использованы методики динамических конформных арок – у 8 (32%) пациентов, конформного пучка – у 19 (68%) пациентов. Однородность дозы в рамках целевого объема определяли как частное максимальной и назначенной доз. Индекс соответствия определяли как отношение объема назначенной изодозы к объему мишени. При облучении на «Киберноже» использовано от 90 до 145 пучков, применены коллиматоры с диаметром 5 и 10,5 мм.
Физические параметры облучения пациентов 1-й группы представлены в таблице 3. Физические параметры облучения пациентов 2-й группы представлены в таблице 4. Физические параметры облучения пациентов 3-й группы представлены в таблице 5.
Решение о количестве фракций принимается на основе анализа линейно-квадратичной модели. Мы рассчитываем дозу, которую необходимо подвести за 2–7 фракций, чтобы биологический эффект был эквивалентен радиохирургическому облучению. Дозы корректируются с учетом нагрузок на критические структуры и здоровые ткани. Допустимой для ствола мозга считается доза 12 Гр на 1 см3 за 1 фракцию. Это эквивалентно 16 Гр на 1 см3 ствола за 2 фракции или 18 Гр на 1 см3 ствола за 3 фракции.
Доза на здоровые ткани мозга рассчитывается на 15 см3, которые получают дозу 12 Гр за 1 фракцию, 16 Гр за 2 фракции и 18 Гр за 3 фракции. Допустимые лучевые нагрузки на структуры мозга даны в таблице 6.
Оценка результатов. При оценке результатов лечения учитывались следующие параметры: облитерация, повторные кровоизлияния, постлучевые изменения: отек (по данным МРТ в режиме Т2), симптоматический отек, лучевой некроз, а также физические параметры: доза, охватывающая 95% мишени (Гр); средняя доза, объем АВМ; доза, облучающая 15 см3 здоровой ткани (Гр).
Результаты
Результаты стереотаксического облучения больших АВМ головного мозга
Облитерация после гипофракционирования в режиме 7 фракций по 5 Гр до СОД 35 Гр: в 1-й группе из 27 пациентов у 10 (37%) больных была достигнута полная облитерация, у 8 (30%) пациентов отмечено частичное уменьшение размеров АВМ и у 9 (33%) пациентов динамика не выявлена.Облитерация после гипофракционирования в режиме 2 фракции по 10–12 Гр до СОД 20–24 Гр: во 2-й группе из 24 пациентов полная облитерация достигнута у 11 (46%) пациентов, неполная облитерация – у 7 (29%) пациентов и отсутствие облитерации выявлено у 6 (25%) больных (рис. 1).
Облитерация после гипофракционирования в режиме 3 фракции по 8–10 Гр, СОД 24–30 Гр: в 3-й группе из 14 пациентов полная облитерация АВМ достигнута у 6 (42%) пациентов, частичная облитерация – у 4-х (29%) пациентов, и у 4-х (29%) пациентов облитерация не наступила (рис. 2).
Среднее время облитерации составило 43 мес. после облучения. Сравнительный анализ результатов облитерации в зависимости от методики гипофракционирования показал, что при подведении максимальной дозы за минимальное количестве фракций результаты облитерации выше (46% – до СОД 20–24 Гр за 2 фракции и 37% – до СОД 35 Гр за 7 фракций), в среднем облитерация наблюдалась в 41,54% случаев (p=0,8414) (рис. 3).
Несмотря на зависимость облитерации от методики гипофракционирования, статистически значимых различий в режимах фракционирования выявлено не было (табл. 7).
Анализ результатов облитерации
1. Анализ результатов облитерации больших АВМ после облучения в режиме гипофракционирования в зависимости от предлучевой эмболизации показал, что в группе без проведения эмболизации облитерация составила 57%; в группе с проведением эмболизации перед облучением облитерация составила 29% (табл. 8).Шансы наступления облитерации без предлучевой эмболизации в 2,3 раза выше, чем при проведении предлучевой эмболизации (отношение рисков (ОР) 2,33; 95% ДИ: 1,07–5,05; p=0,0229) (рис. 4).
2. Анализ облитерации в зависимости от объема АВМ показал, что при объеме АВМ ≤14 см3 частота облитерации составляет 54,29%, при объеме АВМ >14 см3 – 26,67% (табл. 9).
Шансы наступления облитерации АВМ после облучения в режиме гипофракционирования при объеме АВМ ≤14 см3 в 2,5 раза выше, чем при объеме АВМ >14 см3 (ОР 2,53; 95% ДИ: 1,19 – 5,39; p = 0,0154) (рис. 5).
Сравнительный анализ облитерации больших АВМ в зависимости от средней дозы и дозы на край выполнить невозможно, учитывая различие доз и различия режимов фракционирования. Анализ соотношения дозы и объема показал, что в 60% случаев облитерация отмечалась при объеме АВМ <14,0 см3 и при дозе на край >31 Гр (гипофракционирование 5 Гр × 7 фракций, СОД 35 Гр. При режиме гипофракционирования 2 фракции до СОД 20–24 Гр в 70% случаев облитерация отмечалась при объеме АВМ <14 см3 и при дозе на край >23 Гр. При режиме гипофракционирования 3 фракции по 8–10 Гр до СОД 24–30 Гр облитерация отмечалась в 70% при дозе на край >26 Гр и при объеме АВМ <14 см3.
Однофакторный анализ показал, что статистически значимыми критериями облитерации больших АВМ после облучения с применением различных методик гипофракционирования явля-ются объем <14 см3 и отсутствие предлучевой эмболизации (табл. 10).
Многофакторный анализ показал, что статистически значимым фактором наступления облитерации больших АВМ является их объем <14 см3 (p<0,05).
Динамика неврологического статуса у пациентов с большими АВМ после стереотаксического облучения
Анализ результатов облучения больших АВМ в режиме гипофракционирования у 46 пациентов из 65 выявил полную и неполную облитерацию АВМ (табл. 11).Из 65 пациентов у 26 (40%) достигнуты объективные признаки улучшения по сравнению с клинической картиной до лечения: благоприятные изменения пароксизмальной симптоматики или исчезновение сосудистой головной боли. Индекс Карновского у этих пациентов увеличился по сравнению с показателями до облучения. По данным контрольной ангиографии, произошла полная или частичная облитерация АВМ после облучения.
Лучевые реакции после фракционированного облучения. Из 65 пациентов у 33 (51%), по данным МРТ головного мозга, в сроки 6–15 мес. выявлялся отек. У 16 (24%) пациентов отек сопровождался очаговой симптоматикой: у 6 пациентов отмечалось усиление головной боли; у 4-х пациентов нарастала выраженность эписиндрома, который наблюдался до лечения; у 4-х больных нарастали или вновь появились пирамидная симптоматика и речевые нарушения; у 3-х пациентов из 5 с АВМ в области задней черепной ямки была выявлена мозжечковая симптоматика, еще у 2-х отмечались выпадение полей зрения и развитие глазодвигательных нарушений. Все случаи развития симптоматического отека были связаны с локализацией АВМ в области функциональных зон головного мозга. У 13 (20%) пациентов до лечения наблюдались эпилептические припадки. После лечения у 7 пациентов из 13 приступы стали реже либо исчезли совсем. У этих пациентов по данным контрольной ангиографии была выявлена полная либо частичная облитерация АВМ. Из 65 пациентов у 6 (9%) выявлено развитие лучевого некроза. Сроки развития лучевого некроза составили 15–25 мес. (рис. 6, 7).
Отмечены 3 (4,6%) случая повторного кровоизлияния через 1, 2 и 3 года после облучения и 2 случая развития кист через 4 и 6 лет. Два пациента погибли в результате повторного кровоизлияния из АВМ.
Анализ лучевых реакций после стереотаксического облучения больших АВМ головного мозга с применением различных методик гипофракционирования
1. Развитие отека в зависимости от дозы на 15 см3 здоровой ткани мозга.Анализ показал, что при облучении в режиме гипофракционирования по различным методикам при облучении 15 см3 здоровых тканей мозга дозой >24 Гр частота развития отеков составляет 70,37%. При дозе ≤24 Гр на 15 см3 здоровой ткани частота развития отека составляет 36,84% (табл. 12).
Риск развития отека при дозе >24 Гр на 15 см3 здоровой ткани мозга в 2,5 раза выше, чем аналогичный риск при дозе ≤24 Гр (ОР 2,54; 95% ДИ: 1,24–5,20; p=0,0039) (рис. 8).
2. Анализ развития отека в зависимости от объема АВМ после облучения в режиме гипофракционирования показал, что при объеме >14 см3 частота развития отека составляет 76,67%, при объеме ≤14 см3 – 28,57% (табл. 13).
Риск развития отека при объеме АВМ >14 см3 в 3,3 раза выше, чем у больных с объемом АВМ ≤14 см3 (ОР 3,50; 95% ДИ: 1,75–7,04; p=0,0002) (рис. 9).
Многофакторный анализ показал, что статистически значимым фактором наступления отека больших АВМ является доза >24 Гр на 15 см3 здоровой ткани (p<0,05).
Анализ результатов развития лучевого некроза после облучения в режиме гипофракционирования по различным методикам показал, что значимым показателем возникновения некроза является доза на 15 см3 здоровой ткани. В группе пациентов с дозой облучения >24 Гр на 15 см3 здоровой ткани частота развития некроза составила 18,52%. В группе пациентов с дозой облучения ≤ 24 Гр на 15 см3 здоровой ткани частота развития некроза составила 2,63% (табл. 14).
Риск развития некроза при дозе >24 Гр на 15 см3 здоровой ткани в 7,2 раз выше рисков развития некроза при дозе ≤24 Гр на 15 см3 здоровой ткани мозга (ОР 7,30, 95%ДИ: 1,43–37,20; p=0,0328) (рис. 10).
Обсуждение
В настоящее время существуют 2 основные методики облучения больших АВМ головного мозга: стажированная радиохирургия и методика гипофракционирования. При объеме АВМ более 10 см3 радиохирургическое облучение оказывается малоэффективным и приводит к развитию лучевых осложнений. Обычная лучевая терапия при АВМ больших объемов позволяет достигать облитерации не более чем в 15–20% случаев, по данным различных авторов [2, 3]. В группе из 48 пациентов с АВМ объемом >15 см3 D.H. Pan et al. выявили частоту облитерации после радиохирургии через 40 мес., достигавшую 25% [4]. Cредняя доза на край составила для АВМ объемом 10–20 см3 и объемом более 20 см3 соответственно 17,7 Гр и 16,5 Гр. В последующих исследованиях авторы наблюдали частоту лучевых реакций в АВМ объемом >10 см3, составившую 37% и 12% соответственно. L. Miyawaki утверждал, что частота облитерации АВМ объемом >14 см3 при радиохирургическом лечении с использованием ЛУЭ составляет 22% [5]. H.K. Inoue представил группу больных с АВМ >10 см3, леченных радиохирургически с частотой облитерации 36,4% и частотой развития повторных кровоизлияний 35,7% [6].В представленной нами работе оценены результаты облучения АВМ на ЛУЭ «Новалис» по методике 5 Гр по 7 фракций до СОД 35 Гр и на ЛУЭ «Кибернож» по методике 2 фракции по 10–12 Гр до СОД 20–24 Гр и методике 3 фракции по 8–10 Гр до СОД 24–30 Гр. Благодаря применению различных методик гипофракционирования в среднем облитерация АВМ составила 41,54%. Среднее время наступления облитерации составило 43 мес. Сравнение методик облучения показало, что при подведении максимальной лечебной дозы за минимальное количество фракций удается достичь максимального значения облитерации (46% облитерации при подведении 24 Гр за 2 фракции), хотя статистически значимого различия между методиками не получено.
Анализ факторов облитерации показал, что статистически значимыми критериями облитерации крупных АВМ при различных методиках гипофракционирования являются объем <14 см3, (ОР 2,53; 95% ДИ: 1,19–5,39; p=0,0154) и отсутствие предлучевой эмболизации (ОР 2,33; 95% ДИ: 1,07–5,04; p=0,0229). Результаты облитерации крупных АВМ, по данным разных авторов, представлены в таблице 15.
По мнению Veznedaroglu, при гипофракционировании результаты облитерации выше при подведении 7 Гр за фракцию, чем при подведении 5 Гр за большее количество фракций. При этом облитерация составляет 50–83% при дозе 7 Гр за фракцию и 8–22% – при дозах менее 7 Гр за 1 фракцию, СОД одинаковы в обоих случаях. Разница между результатами при дозах >7 Гр и <7 Гр не была статистически значимой [8]. Этого же мнения придерживается F. Xiao. Им проанализированы результаты 20 наблюдений с большими АВМ (средний объем составил 13,51 см3). Облучение проводилось по методике 5–6 Гр за фракцию до СОД 25–30 Гр. Результаты облитерации оказались выше в группе, где доза за фракцию составляла 6 Гр, чем в группе, где доза составила 5 Гр, и в группе, где не проводилась предлучевая эмболизация. Что касается выявленных осложнений, то у одного пациента отмечалось повторное кровоизлияние и у 2-х пациентов – преходящие неврологические нарушения [13].
Другая сложность облучения крупных АВМ связана с развитием лучевых осложнений после фракционированного облучения. Лучевые реакции в виде отека выявлялись у 33 (51%) пациентов из 65, по данным МРТ головного мозга. У 16 (24%) пациентов отек сопровождался клиническими проявлениями. У 6 (9%) пациентов выявлено развитие лучевого некроза. Статистически значимыми критериями развития отека был объем АВМ >14 см3 (ОР 3,50; 95% ДИ: 1,75–7,04; p=0,0002) и доза >24 Гр на 15 см3 здоровой ткани. При различных методиках гипофракционированиия при облучении 15 см3 здоровой ткани мозга дозой >24 Гр за весь курс облучения частота развития отеков составляет 70,37%. При дозе ≤24 Гр на 15 см3 здоровой ткани частота развития отека составляет 36,84% (ОР 2,54; 95% ДИ: 1,24–5,20). Риск развития отека при дозе >24 Гр на 15 см3 здоровой ткани мозга в 2,5 раза выше, чем аналогичный риск у больных с дозой ≤24 Гр (p=0,0039). Отмечены 3 случая повторного кровоизлияния на сроках до 3-х лет после облучения. Анализ результатов развития лучевых реакций показал, что статистически значимым критерием развития некроза является доза >24 Гр на 15 см3 здоровой ткани (ОР 7,30; 95% ДИ: 1,43–37,20). Вероятность развития некроза при дозе >24 Гр на 15 см3 здоровой ткани в 7 раз выше, чем при дозе ≤24 Гр на 15 см3 здоровой тканой (p=0,0328). Развитие отека с клиническими проявлениями зависит от расположения АВМ по отношению к критическим структурам мозга. Анализ показал, что вероятность развития симптоматического отека в области критических структур составляет 34,3%, вне критических структур – 13,3%. Фракционированная методика позволяет подводить лечебную дозу на мишень с меньшими повреждениями окружающих тканей. По мнению F. Xiao и T.C. Chang, частота лучевых некрозов не превышает 3% [3, 9]. C другой стороны, у R. Engenhart имеются данные о частоте лучевых некрозов до 7–8% [14].
Стажированная радиохирургия имеет намного больший опыт использования в лечении больших АВМ головного мозга [15]. Одна из репрезентативных серий стажированной радиохирургии представлена в работе H. Kano и D. Kondziolka. Авторы описали результаты облучения 47 пациентов с большими АВМ. Они выявили частоту облитерации 7, 20, 28 и 36% соответственно через 3, 4, 5 и 10 лет после облучения. После этого 17 пациентов прошли радиохирургическое облучение по поводу функционирующих остатков АВМ. После этого облитерация составила 56%. У 7 пациентов случились повторные кровоизлияния. Среди факторов облитерации была отмечена высокая доза на край [16]. Как считает S. Moosa, этапный подход в лечении позволяет здоровой ткани восстановиться после облучения части АВМ во время перерыва между этапами лечения [17]. Он описал серию из 28 пациентов с АВМ, которые были пролечены с помощью этапной радиохирургии. Средний объем АВМ в каждом случае составил 24,9 см3. В результате этапного лечения отмечено уменьшение объема АВМ на 27% при дозе 12 Гр. Авторы считают, что при таком подходе в лечении отмечено гораздо меньше неблагоприятных радиологических эффектов на окружающие структуры в отличие от радиохирургического облучения больших АВМ. В данной серии пациентов только в одном случае потребовалось повторное облучение [17].