Гемзар ( гемцитабин) – новый аналог нуклеотида деоксицитидина – относится к группе антиметаболитов. Препарат блокирует фермент рибонуклео- тидредуктазу,чтоприводиткдефицитудиоксинуклеотидов и нарушению синтеза ДНК и РНК. Гемзар используется для лечения рака поджелудочной железы, немелкоклеточного рака легких. Препарат оказался активным и при других солидных опухолях: рак яичников, рак молочной железы.
Во время проведения II фазы клинических испытаний у больных раком молочной железы (ранее леченные и нелеченные) Гемзар оказался активным в
14–24% случаев [1]. Обычно Гемзар использовался в стандартном режиме 800–1250 мг/м2 1 и 8 день при 3–х недельном режиме и 1,8 и 15 дни – при 4–х
недельном, однако в одном исследовании [2] препарат вводился в дозе 250 мг/м2/неделю 6–часовой инфузией. Результаты II фазы представлены в таблице 1.
После публикации этих сообщений появился интерес к использованию монотерапии Гемзаром для паллиативной химиотерапии (2–3 линии лечения) при распространенном раке молочной железы.
В 1995–96 гг. появились публикации, обещающие активность при раке молочной железы комбинации Гемзара с антрациклинами [11,12,13]. В ряде исследований была показана также эффективность Гемзара у больных РМЖ, получавших ранее антрациклины в 10–27% [3,5,6]. В связи c вышеизложенным представлялось целесообразным изучение комбина- ции Гемзара с антрациклинами. Исследования, проведенные к настоящему времени по изучению комбинации Гемзар + антрациклины, показали эффективность данного режима в 21–95% [15,16,17]. Результаты изучения комбинаций Гемзар + доксорубицин и Гемзар + эпирубицин при раке молочной железы представлены в таблице 2 и 3.
При использовании режимов с антрациклинами дозолимитирующей токсичностью была миелосупрессия (нейтропения 14–67%, тромбоцитопения
17%). Отмечались также мукозиты (7,3–8%).
Всем хорошо известна высокая эффективность таксанов при лечении больных РМЖ. Представлялось интересным изучение комбинаций Гемзара с такса- нами как неантрациклинсодержащих, так и тройных комбинаций, включающих антрациклины, учитывая токсический профиль этих препаратов.
Комбинации Гемзар + паклитаксел оказались активными у больных раком молочной железы в 45–92%, а Гемзар + доцетаксел в 36–79% [19]. Ре- зультаты представлены таблице 4 и 5.
У пациентов отмечалась гематологическая токсичность и периферические нейропатии.
В исследовании III фазы показано достоверное преимущество комбинации Гемзара с паклитакселом по сравнению с одним паклитакселом как в непо- средственном эффекте, так и по медиане общей выживаемости, у больных, получавших адъювантную химиотерапию антрациклинами [37].
В основном у этих больных отмечалась гематологическая токсичность, комбинация обладает хорошей переносимостью. Обращают на себя внима- ние исследования по использованию комбинации Гемзара с таксанами в 1–й линии лечения у больных диссеминированным раком молочной железы. По данным различных авторов комбинация Гемзар + паклитаксел в 1 линии позволяет получить эффект у 55–69% больных (при HER2 + 40%), а при применении комбинации Гемзар + доцетаксел эффективность составляет 71–75,6% [40,21,38, 24,41].
Гемзар также может использоваться в тройных комбинациях, включающих таксаны и антрациклины или другие препараты. Результаты исследований представлены в таблице 6.
Гемзар изучается в комбинациях еще с одним активным при РМЖ препаратом – винорельбином. Начато изучение по II фазе эффективности комбинации Гемзар + эпирубицин + паклитаксел в предоперационной химиотерапии у больных операбельным раком молочной железы.
По предварительным данным (оценена 41 больная) общий эффект составил 89,7% при медиане наблюдения 8,4 месяца. Не отмечено ни одного прогрессирования или смерти больной [42].
При хорошей переносимости этих комбинаций эффект у больных, ранее получавших таксаны и антрациклины, удается получить в 22–54% случаев (2–3 линия лечения) (табл. 7).
У больных отмечалась гематологическая токсичность и нейропатии. Авторы подчеркивают, что эти исследования нуждаются в продолжении, учитывая полученные данные. Для ранее леченных больных РМЖ, не получавших производные платины, представляется интересной комбинация Гемзара и цисплатина. Результаты исследований по использованию комбинаций Гемзара с производными платины у ранее активно леченных больных раком молочной железы представлены в таблице 8.
Начато изучение комбинации Гемзар + цисплатин в перой линии терапии диссеминированного рака молочной железы. Предварительно эффект оценен у 42 больных, общий эффект составил 81%, полный 7/42, время до прогрессирования 10,4 месяца [56].
Заслуживают внимания недавно начатые исследования по изучению эффективности комбинаций Гемзара с трастузумабом. У ранее леченных больных эта комбинация эффективна в 36–45% [57,58], а в первой линии лечения при добавлении паклитаксела эффект составляет 67% [59].
Также вызывают интерес исследования комбинации Гемзара с капецитабином у больных, рефрактерных к антрациклинам и таксанам. Общий эффект удается
получить у 32–52% больных [60,61].
В последние годы начато несколько исследований Гемзара в комбинации с антрациклинами (доксорубицином, эпирубицином) и таксанами (паклитаксел, доцетаксел) в адъювантной химиотерапии рака молочной железы. По предварительным данным, эффект удается получить в 75–97% случаев [62,63,64,65,66,67].
Исследования продолжаются, ведется оценка морфологических эффектов, резектабельности, отдаленных результатов.
Полученные к настоящему времени данные подтверждают еще одну новую возможность лечения пациентов раком молочной железы, получавших ранее таксаны и антрациклины с помощью комбинаций, включающих Гемзар. И, конечно, необходимо продолжить исследования по использованию Гемзара в 1–й линии лечения в комбинации с таксанами, антрациклинами или про- изводными платины.
Планируется продолжить исследования по изучению комбинации Гемзара с таксанами для адъювантного и неоадъювантного лечения больных раком молочной железы.
Литература
1. Jacek Jassem «Gemzar+Anthracycline Doublets in
Advanced Breast Cancer». In: Selecting NewTherapies for
breast Cancer: from Molecular Biology to Patient’s Needs.
Lilly Symposium. European Breast Cancer Conference.
Barcelona 2002, p11–16.
2. Schmid P., Akrivakis K., Flath B. et al. Phase II trial of
Gemzar as prolonged infusion to metastatic breast cancer.
Anti–cancer Drugs 1999;10:652–631.
3. Carmichael J., Possinger K., Phillip P., et al. Advanced
breast cancer: a phase II trial with Gemzar. J.Clin Oncol.1995;
13:2731–2736.
4. Possinger K., Kaufman M., Colemen R. Et al. Phase II study
of Gemzar as first–line chemotherapy in patients with
advanced or metastatic breast cancer. Anti–Cancer Drugs
1999;10:155–162.
5. Blackstein M., Vogel C.L., Ambinder R. Et al. Gemzar as
first–line therapy in patients with metastatic breast cancer: a
phase II triol Oncology 2002;62:2–8.
6. Spielmann M., Llombart–Cussae A., Kalla S., et al.
Single–agent Gemzar is active in previously treated metastatic
breast cancer. Oncology 2001;60:303–307.
7. Brodowicz T., Kostler W.J., Moslinger R. Et al. Single–agent

20. Sanchez–Rovira P, Gonzalez E, Medina MB, et al. Results
from a phase II study of gemcitabine in combination with
paclitaxel in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res
Treat 1999;57(1):87.
21. Colomer R., Llombart A., Lluch A., et al. Biweekly paclitaxel
and gemcitabine in advanced breast cancer. Phase II
trial and predictive value of Her2 extracellular domain (ECD).
Proc. ASCO 2000;19:A 373.
22. Murad A.M., Guimaracs R.C., Aragao B.C. et al.
Gemcitabine and paclitaxel as salvage therapy in metastatic
breast cancer. Amer. J. Clin. Oncol. 2001; 24:264–269.
23. Fountzilas G., Nikolaides C., Bafaloukos D., et al.
Docetaxel and gemcitabine in anthracycline–resistent
advanced breast cancer: A Hellenic Cooperative Oncology
Group Phase II Study. Cancer. Invest 2000;18:503–509.
24. Mavroudis D, Malamos N, Polyzos A, et al. A multicenter
Phase II study of docetaxel plus gemcitabine biweekly administration
as first–line treatment in patients with metastatic
breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:A259.
25. Brandi M., Giotta F., Vici P., et al. Salvage chemotherapy
with docetaxel and gemcitabine in metastatic breast cancer:
preliminary results of a multicenter phase II trial of GOIM
(Gruppo Oncologico dell’Italia Meridionale). Proc. ASCO 2001;
20:A 1956.
26. Alexopoulos A,. Daudilis K., Stavrakakis J., et al. Evidence
for in vivo synergism between docetaxel and gemcitabine in
patients with metastatic cancer. Proc. ASCO 2001;20:A
1945.
27. Laufman L.R., Spiridonidis C.H., Pritchard J., et al. Monthly
docetaxel and weekly gemzitabine in metastatic breast cancer:
a phase II trial Ann.Oncol. 2001;12(9):1259–1264.
28. Kornek G., Fiebiger W., Raderer M., et al. Treatment of
advanced breast cancer with docetaxel and gemcitabine +
human granulocyte colony – stimulating factor (G–CSF).
Acta.Med.Austriaca 2001;28 (suppl. 54):11.
29. Brugnatelli S., Danova M., De Bella M.T., et al. Weekly
administration of gemcitabine plus docetaxel in patients with
advanced breast cancer: a phase I study. Oncology 2002;
62(1):33–38.
30. Conte P.F., Gennari A., Donati S., et al. Gemcitabine plus
epirubicin plus taxol (GET) in advanced breast cancer : A
phase II study. Breast Canc. Res. Treat. 2001, v68(2), p
171–179.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте
http://www.rmj.ru
31. Frusci G., D’Ainto G., Comella P., et al. A phase I–II study
on a gemcitabine–cyclophosphamide – fluorouracil/folinic
acid triplet combination in anthracycline – and taxane –
refractory breast cancer patients. Oncology 2002; 62(1),
25–32.
32. Stathopoulos G.P., Rigatos S.K., Pergantas N., et al.
Phase II trial of biweekly administration of vinorelbine and
gemcitabine in pretreated advanced breast cancer. J.
Clin.Oncol. 2002,1;20:37–41.
33. Nicalaides C., Dimopoulos M.A., Samantas E., et al.
Gemcitabine and vinorelbine as secon–line treatment in
patients with metastatic breast cancer progressing after
first–line taxane–based chemotherapy: a phase II study conducted
by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann. Of.
Oncol. 2000, 11;873–875.
34. Nagourney R.A., Link J.S., Blitzer J.B., et al. Gemcitabine
plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated,
relapsed Breast Cancer Patients. J. of Clin.Oncol.v18, n11
2000, p 2245–2249.
35. Donadio M, Ardine M, Berruti A, et al. Gemcitabine and
vinorelbine as second–line treatment in patients with
metastatic breast cancer: a phase II study. Cancer
Chemother Pharmacol 2003;52(2):147–152.
36. Serafy M, El Khodary A, El Zawahry H, et al. Gemcitabine
Gemzar as second– and third–line treatment in metastatic breast cancer. The
Breast 2000;338–342.
8. Valerio M.R., Cicero G., Armata M.G., et al. Gemzar in pretreated breast cancer.
Proc. ASCO 2001;20A;1953.
9. Smorenburg C.H., Bonteubal M., Seynaeve C. Et al. Phase II study of weekly
Gemzar in patients with metastasic breast cancer relapsing or failing both an
authracycline and a taxane. Breast Cancer Res Treat 2001;66:83–87.
10. Gerson R., Serrano O.A., Villalobos A. Et al. Gemzar response in advanced
breast cancer in ralation to immunohistochemical factors. Proc. ASCO
2000;19:A572.
11. Perez–Manga G., Lluch A., Garcia–Conde J. et al. Early phase II study of gemcitabine
in combination with doxorubicin in advanced breast cancer. Proc. ASCO
1995;14:ab 89.
12. Grunewald R., Akrivakis K., Mergenthalter H.G. et al/ Phase I study of gemcitabine
and epirubicin for metastatic breast cancer. Proc. ASCO 1996;15:ab 241.
13. А.М. Гарин. Место и значение антиметаболитов в химиотерапии злокачсест-
венных опухолей. 1999, 56 стр.
14. Lerzo G, Temperley G, Rosales C, et al. Gemcitabine in metastatic breast cancer
patients previously treated with anthracyclines and taxanes. Evaluation of
response toxicity Eur J Cancer 2002: 38 (Suppl 3):S74.
15. Perez–Manga G., Lluch A., Alba A., et al. Gemzar in combination with doxorubicin
in advanced breast cancer: final results of a phase II pharmacokinetic trial. J.
Clin. Oncol. 2000;18:2545–2552.
16. Gomez H., Kahatt C., Falcon S., et al. A phase II study of neoadjuvant Gemzar
plus doxorubicin in stage IIIB breast cancer: a preliminary report. Semin. Oncol.
2001;28:3(suppl. 10):57–61.
17. Rivera E, Valero V, Arun B, et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin
in combination with gemcitabine in patients with metastatic breast cancer. J
Clin Oncol 2003;21(17):3249–3254
18. Luftner D., Flath B., Akrivakis C., et al. Gemzar plus dose–escalated epirubicin
in advanced breast cancer: results of a phase I study. Invest. New Drug.
1998;16:141–146.
19. Pierre Fumoleau. Gemzar+Taxane doublets: Rationale for use in metastatic
Breast Cancer. In: Selecting New Therapies for Breast Cancer: from Molecular
Biology to Patient’s Nneeds. Lilly Symposium European Breast Cancer Conference.
Barcelona 2002, p 18–20.