было зарегистрировано 5007 больных с впервые установленным диагнозом РТК, а к 1992 г. их число увеличилось более чем в 7 раз и составило 37 999. В настоящее время в структуре онкологической заболеваемости РТК вышел на третье место. Заболеваемость злокачественными новообразованиями слепой и ободочной кишки среди мужчин составляет 11,6, а среди женщин – 9,2 на 100 тыс. взрослого населения. Заболеваемость раком прямой кишки соответственно составила среди мужчин 11,0, а среди женщин –7,1 на 100 000 населения. В некоторых странах Западной Европы и Америки колорек- тальный рак переместился на второе место по частоте. В США ежегодно выявляется 150 000 новых случаев злокачественных новообразований толстой кишки. Наиболее часто РТК выявляется у лиц старше 50 лет с постепенным снижением уровня заболеваемости в группах населения в возрасте после 75 лет. Но, несмотря на довольно четкое увеличение частоты РТК в старших возрастных группах, все чаще это заболевание диагностируют в молодом возрасте, особенно его семейные и наследственные формы. Таким образом, проблема диагностики и лечения РТК приобрела в настоящее время важное социальное значение.
К лечению заболевших людей необходимо подходить комплексно.
Основным методом является хирургический. В последнее десятилетие резектабильность РТК составляет 70–80%, послеоперационная летальность сократилась до 5%. Пятилетние результаты в большинстве стран в диапазоне 50–60%. При ранних стадиях следует шире использовать метод эндоскопического удаления опухолей, позволяющий уменьшить сроки пребывания пациента в стационаре и избежать некоторых после- операционных осложнений. В хирургии рака прямой кишки использовать сфинктеросохраняющие операции, даже при опухолях нижней трети. При лечении метастазов в печень целесообразно сочетать лекарственное воздействие и операцию.
Все больные с II «в» и III стадией должны получать адъювантную терапию – вспомогательное, дополняющее хирургические и лучевые методы лекарственное лечение. Иногда такую терапию называют профилактической. Целью адъювантной терапии является эрадикация микрометастазов рака после удаления или лучевого излечения первичной опухоли. Невидимые метастазы служат причиной неудовлетворительных результатов хирургического или лучевого лечения первичного опухолевого очага. Задачами адъювантной химиотерапии являются увеличение продолжительности безрецидивного периода, уменьшение частоты развития рецидивов болезни и, как следствие этого – увеличение продолжительности жизни больных. Для осуществления адъювантной химиотерапии используют противоопухолевые агенты, высокоактивные при данном виде опухоли. Терапия должна быть длительной (месяцы), что обусловлено гетерогенностью популяции опухолевых клеток и прерывистой вследствие токсичности химиотерапии. Это направление содержит в себе такие опасности, как развитие резистентного рецидива болезни или вторых опухолей. Но правильное применение адъювантной химиотерапии позволяет продемонстрировать ее преимущества при целом ряде злокачественных новообразований человека (колоректальный рак).
Лучевая терапиявключена в стандарт лечения рака прямой кишки для уменьшения стадийности предоперационно, для сокращения частоты локальных рецидивов послеоперационно и в качестве основного метода лечения неоперабельного местнораспространенного рака прямой кишки. Было проведено множество исследований, позволивших подобрать оптимальный режим адъювантной терапии для лечения рака толстой кишки.
Окончательное мнение среди онкологов по поводу ценности про- филактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). В группе больных со стадией С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов на 41% по сравнению с контролем. Тем не менее эта комбинация уступает в популярности режиму фторурацил + кальция фолинат.
Из новых препаратов, проявивших активность при РТК, следует отметить оксалиплатин. Он относится к 3–й генерации ненефротоксических производных платины и в комбинации с фторурацилом и лейковорином представляет один из наиболее эффективных режимов химиотерапии при метастатическом колоректальном раке (12–15).
Для того чтобы оценить возможность эффективного применения оксалиплатина на более ранних стадиях заболевания, проведено меж- дународное клиническое исследование III фазы у больных раком толстой кишки II и III стадий – Международное многоцентровое, исследование оксалиплатина/5–фторурацила/лейковорина в плане адъювантной терапии при раке толстой кишки (MOSAIC).
Методы исследования
Пациенты
В исследование включали больных, перенесших радикальную резекцию гистологически подтвержденного рака толстой кишки II стадии (Т3 или Т4N0М0) или III стадии (любая степень Т, N1 или N2М0); при этом нижний полюс опухоли должен был находиться выше перитонеального изгиба, т.е. не менее чем на 15 см выше границы ануса.
Лечение должно было начаться через несколько недель после хирур- гического вмешательства. Другими критериями включения были: возраст от 18 до 75 лет, общее состояние по шкале Карнофского не менее 60, уровень раковоэмбрионального антигена менее 10 нг на мл, отсутствие предшествующей химиотерапии, иммунотерапии и радиотерапии, адекватные гематологические показатели, адекватная функция печени и почек. Все пациенты дали письменное информированное согласие, протокол исследования был утвержден этическими комитетами медицинских учреждений, участвовавших в проведении исследования.
Лечение
Пациентов рандомизировали по двум группам для получения только комбинации фторурацил и лейковорин (ФЛ) или ФЛ с оксалиплатином. В группе ФЛ каждый цикл терапии включал 2–часовую инфузию лейковорина 200 мг/м2 площади поверхности тела, затем болюсную инъекцию фторурацила 400 мг/м2 и затем 22–часовую инфузию фторурацила 600 мг/м2 в течение двух последовательных дней, каждые 14 дней, всего 12 циклов. В группе ФЛ плюс оксалиплатин пациенты получали лечение по той же схеме плюс 2–часовую инфузию оксалиплатина (Элоксатин, Санофи–Синтелабо).
85 мг/м2 в 1–й день одновременно с лейковорином при помощиУ–образной инфузионной системы. Применение одноразовых помп (инфузоры LV5, Бакстер Хелскэр) позволяло проводить длительные инфузии фторурацила в амбулаторных условиях.
Степень неблагоприятных явлений определяли по первой версии общих критериев токсичности Национального института рака. По этим критериям I степень соответствует слабо выраженным, II степень умеренно выраженным, III степень тяжелым, а IV степень – угрожающим жизни неблагоприятным явлениям. Редукцию дозы проводили по наиболее выраженному неблагоприятному явлению на предыдущем цикле.
3 степени выраженности, связанных с лечением. При появлении кожных реакций III/IV степени, связанных с лечением, снижали только дозу фторурацила. Лечение приостанавливали на срок до трех недель до разрешения выявленных нарушений, повышения содержания нейтрофилов до уровня >1500/мм3 и тромбоцитов >100 000/мм3. Химиотерапию прекращали в случае развития кардиологических или нейромозжечковых неблагоприятных явлений и аллергических реакций III/IV степени.
Наблюдение
Пациенты проходили обследование перед рандомизацией, каждые две недели в период лечения и затем каждые шесть месяцев в течение пяти лет.
Рецидив заболевания диагностировали на основании данных ин- струментальных исследований и, по необходимости, данных цитоло- гического исследования и биопсии.
Статистический анализ
Рандомизацию проводили в централизованном порядке, для лучшей сбалансированности пациентов в группах по стадии заболевания (Т2 или Т3 против Т4 и N0, N1 или N2), наличию или отсутствию непроходимости кишечника или опухолевой перфорации, а также по медицинским центрам использовали метод минимизации. При принятых условиях трехлетней выживаемости 73% в контрольной группе и 79% в группе, получающей ФЛ с оксалиплатином, соотношения больных с II и III стадиями заболевания 0,4:0,6, длительности периодов набора больных и последующего наблюдения 3 года, снижения риска рецидива через три года, статистической мощности 90%, значения альфа 0,05 и использования критерия log rankдля расчета значений Р объем выборки должен был составлять 2200 больных. В качестве основной переменной эффективности принимали безрецидивную выживаемость, которую определяли как время от рандомизации до рецидива или смерти (первого по времени из указанных событий). Второй колоректальный рак считали рецидивом, опухоли других локализаций при анализе не учитывали.
Основной анализ эффективности проводили через три года наблюдения. Для оценки влияния лечения на безрецидивную выживаемость рассчитывали соотношения рисков и 95% доверительные интервалы в прогностических подгруппах больных, определенных в зависимости от следующих переменных: пол, возраст, стадия заболевания (II против III), исходный уровень раковоэмбрионального антигена, число пораженных лимфоузлов (<4 и >4), параметр Т (Т4 против Т1, Т2 и Т3), степень клеточной дифференцировки (высоко–/низкодифференцированная карцинома), наличие или отсутствие перфорации, обструкции и венозной инвазии.
Результаты
Популяция больных
За период с октября 1998 г. по январь 2001 г. в 146 центрах из 20 стран мира в исследование включено 2246 больных, из которых 1123 пациента были рандомизированы в группу для получения ФЛ с оксалиплатином и 1123 в группу ФЛ без оксалиплатина. Из этого числа 1108 пациентов получили хотя бы по одному циклу терапии ФЛ плюс оксалиплатин и 1111 – не менее одного цикла ФЛ. Характеристики больных в двух лечебных группах были хорошо сбалансированы (табл. 1). В обеих группах 60% больных имели III стадию и 40% II стадию заболевания. Медиана времени от хирургического вмешательства до начала химиотерапии составляла 5,7 недель (от 1,1 до 17,0).
Неполное соответствие требованиям участия в исследовании по критерию исходного статуса заболевания отмечено у 41 больного (1,8%).
Химиотерапия
Медиана числа циклов проведенной химиотерапии составила 12 в обеих группах; запланированные 12 циклов терапии получили 74,7% больных в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 86,5% больных в группе ФЛ. В группе ФЛ плюс оксалиплатин медиана дозы оксалиплатина составила 34,2 мг/м2/нед по всем циклам и 36,5 мг/м2/нед по всем циклам, включавшим оксалиплатин. В обоих случаях реально введено больным более 80% плановой дозы (соответственно 80,5% и 85,9%). Доза реально введенного фторурацила составила 84,4% от плановой дозы в группе ФЛ плюс оксалиплатин и 97,7% от плановой дозы в группе ФЛ.
Безопасность
Наиболее часто из всех проявлений токсичности III/IV степени в группе ФЛ плюс оксалиплатин отмечались нейтропения, диарея и рвота.
Периферическая нейропатия наблюдалась в период лечения в группе ФЛ плюс оксалиплатин у 92,1% больных, однако половина отмеченных случаев квалифицировалась как явлен