Рак легкого I–II клинических стадий выявляется всего у 20–22% больных, у остальных на момент установления диагноза определяют III–IV стадии. Только 10–20% из вновь заболевших могут быть оперированы; не менее 60% заболевших раком легкого имеют IIIb – IV стадии, хирургическое лечение этой группе больных не показано, так как не обеспечивает адекватного лечебного эффекта.
Долгое время считалось, что лечение больных с IIIb–IV стадиями рака легкого носит сугубо паллиативный или симптоматический характер. Однако возможности лечения как местнораспространенных, так и диссеминированных форм заболевания изменились благодаря широкому внедрению в клиническую практику препаратов платины, этопозида, таксанов, винкаалкалоидов, гемцитабина, топотекана, иринотекана. В результате этого выживаемость больных раком легкого возросла в среднем в 4–5 раз по сравнению с нелеченными больными. Основой терапевтической тактики лечения больных местнораспространенным или диссеминированным раком легкого является использование комбинированной химиотерапии. Суще­ствен­ное улучшение результатов лечения связано также с разработкой и внедрением в клиническую практику так называемых «таргетных» препаратов, обладающих противоопухолевым эффектом и избирательностью действия.
Комбинированная системная терапия с использованием современных цитостатиков в комбинации с таргетными препаратами позволила существенно расширить возможности лечения больных местнораспространенным или диссеминированным раком легкого. Исполь­зо­вание системной химиотерапии у больных неоперабельными стадиями рака легкого дает улучшение выживаемости по сравнению с оптимальной симптоматической терапией. Возможности применения лучевой терапии у больных с отдаленными метастазами рака легкого ограничены; считается, что диссеминированным больным показана комбинированная лекарственная терапия, а лучевое лечение проводится по специальным показаниям (метастазы в головной мозг, надпочечники, кости). Выбор метода лечения основывается на анализе ряда факторов, наиболее важными из которых являются общее состояние больного, возраст и потеря веса. Неудовлетворительное общее состояние больных неоперабельным и распространенным раком легкого ограничивает возможности проведения лекарственного лечения, а нередко является основанием для отказа от проведения такового. Напротив, больные в удовлетворительном общем состоянии имеют лучший лечебный эффект, в этой группе выше показатели выживаемости и ниже вероятность развития серьезных осложнений.
Диссеминация заболевания – основная причина смерти больных раком легкого. Поражение костей при раке легкого отмечается у 40% больных с IIIb–IV стадиями заболевания. Метастазирование в кости зачастую сопряжено с развитием болевого синдрома, опухолевой инфильтрации костного мозга, а также такими осложнениями, как патологические переломы костей, компрессия спинного мозга, вовлечение в зонах повреждения нервных окончаний. Метастазы в кости и их осложнения ограничивают подвижность больных, значительно ухудшают качество жизни, в ряде случаев не позволяют продолжить системное противоопухолевое лечение и таким образом снижают вероятность положительного эффекта проводимой специфической терапии, ухудшают прогноз течения болезни и сокращают продолжительность жизни больных.
Весьма характерно для больных местнораспространенным и диссеминированным раком легкого развитие нарушений минерального обмена, в частности, гиперкальциемии. У больных раком легкого гиперкальциемия в 90% случаев – гуморальная, чаще всего ее развитие связано с тем, что опухолевые клетки продуцируют паратгормон–подобный белок, TNF (фактор некроза опухоли), простагландины, другие факторы, вызывающие нарушения минерального обмена. При плоскоклеточном раке легкого гиперкальциемия, ассоциированная с опухолью, наблюдается у 20–40% больных, независимо от наличия или отсутствия метастатического поражения костей. Для мелкоклеточного рака легкого характерны нейроэндокринные паранеопластические синдромы, что также может сопровождаться развитием гиперкальциемии. Клинические признаки гиперкальциемии вариабельны, зависят от скорости развития и уровня кальция в сыворотке крови. Симптомы гиперкальциемии делят на желудочно–кишечные, почечные, неврологические. Со стороны желудочно–кишечного тракта при гиперкальциемии наблюдаются тошнота, рвота, анорексия, запор. Со стороны почек отмечаются чаще полиурия, полидипсия, редко – нефрокальциноз. Неврологические симптомы (помрачение сознания, сопор, кома) развиваются при выраженной гиперкальциемии и при отсутствии ее лечения [2].
Терапевтические опции для лечения симптомов поражения костей и гиперкальциемии, а также их осложнений, ограничены и не всегда дают ожидаемый эффект. Лучевая терапия по поводу болевого синдрома при костных метастазах требуется одному из трех больных, возможные осложнения лучевой терапии – миелосупрессия, панцитопения, пневмонит. Риск переломов при метастазах рака легкого в кости – 1 на 4,5, переломы приводят к задержке лечения, а у 50% больных – к его отмене. Компрессия спинного мозга, потенциально приводящая к парапарезу или параплегии и ограничению подвижности больного, может развиться у каждого 25–го больного, а потребность в хирургическом вмешательстве по поводу осложнений метастазов в кости рака легкого возникает у каждого 20–го больного.
В настоящее время в арсенале онкологов имеется целый ряд средств, относящихся к группе препаратов паллиативной терапии, которые позволяют улучшить качество жизни пациентов. Назначение бисфосфонатов, показано для лечения метастатического поражения костей и гиперкальциемии, ассоциированной с опухолью. Терапия внутривенными бисфосфонатами позволяет уменьшить выраженность болевого синдрома, связанного с метастатическим поражением костей скелета, снизить вероятность и частоту осложнений костных метастазов, нормализовать уровень кальция в сыворотке крови. Внутри класса бисфосфонаты условно делятся на группы в зависимости от наличия атома азота в молекуле. Препараты с двумя атомами азота, такие как золедронат (Зомета®), обладают наивысшей антирезорбтивной активностью. Отличительной особенностью аминобисфосфонатов является их способность не только подавлять активность остеокластов и таким образом снижать резорбцию костной ткани при метастазах опухоли, но и влиять на клеточное микроокружение в кости, препятствовать адгезии опухолевых клеток в кости благодаря подавлению активности ряда ферментов, в частности, матриксной металлопротеиназы ММП1 (другие бисфосфонаты на активность ММП1 не влияют). Кроме этого, для Зометы в исследованиях in vitro в отношении клеток рака легкого (а также клеток рака молочной железы, предстательной железы, миеломы) показана прямая противоопухолевая активность за счет снижения клеточной пролиферации, индукции апоптоза, подавления адгезии и инвазии в костный матрикс; эти данные подтверждаются результатами ряда клинических исследований, в которых показана способность Зометы потенцировать эффект цитостатиков.
Многочисленные клинические исследования эф­фек­тивности Зометы в лечении гиперкальциемии и метастазов в кости включали больных множественной миеломой, раком молочной железы или раком предстательной железы, больных с метастазами других солидных опухолей, в том числе рака легкого, чаще объединяли для анализа в одну группу. Роль Зометы в лечении метастазов в кости рака легкого и других опухолей, кроме рака молочной железы и рака предстательной железы, наиболее полно оценена в исследовании 011–Rosen (2003–2005). В исследовании оценивали следующие показатели: время до развития первого костного осложнения (SRE – skeletal related event), риск развития костных осложнений, частоту развития костных осложнений [3].
В исследование были включены 773 больных с остеолитическими, остеобластическими, смешанными метастазами рака легкого и других солидных опухолей, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы. В анализируемой группе больные раком легкого составили 58% (немелкоклеточный рак – 50%, мелкоклеточный рак – 8%), раком почки – 10%, раком щитовидной железы – 2%, раком органов головы–шеи – 2%, раком, обозначенным как «другой» или «неизвестный» – 23 и 7% соответственно. Средний возраст больных в исследовании – 63 года, 66% включенных больных были мужчины, 84% больных имели статус по шкале ECOG 2 и менее. Исследование было плацебо–контролируемым, в лечебных группах больные получали Зомету в дозе 4 или 8 мг каждые 3 недели в течение 9 месяцев.
Анализ эффективности показал, что в группе больных раком легкого (254 в группе Зометы и 257 – в группе плацебо) с метастазами в кости назначение Зометы по 4 мг каждые 3 недели по сравнению с плацебо снижало вероятность развития костных осложнений на 31% (HR=0,693, р=0,003); статус ECOG в группе Зометы увеличился за время лечения в среднем на 0,99 – то есть у больных, получавших химиотерапию и Зомету, отмечено улучшение общего состояния.
Известно, что снижение маркеров костной резорбции на фоне терапии бисфосфонатами указывает на эффективность данной группы препаратов и является фактором, улучшающим прогноз течения заболевания. В настоящем исследовании у больных, получавших Зомету, отмечено значимое и достоверное снижение уровня маркеров костной резорбции по сравнению с группой плацебо. Анализ безопасности показал хорошую переносимость Зометы. Характер и частота осложнений в группе больных, получавших Зомету, практически не отличалась от группы плацебо.
В группе больных, не получавших Зомету, частота патологических переломов была почти в два раза выше (22% против 12% в группе больных, получавших Зомету, p<0,05) (рис. 1)
Среднее время без любых костных осложнений в группе Зометы было больше почти на 3 месяца (236 дней против 155 дней p=0,009). Среднее количество костных осложнений в год в группе получавших Зомету было на 56% ниже (р=0,012).
Медиана до развития первого патологического перелома было значительно больше в группе получавших Зомету: 294 дня по сравнению со 161–м днем в группе плацебо (рис. 2).
У 4% больных, получавших плацебо, в течение 6 месяцев отмечено появление гиперкальциемии, в группе Зометы появления гиперкальциемии на фоне терапии не отмечено. Таком образом, назначение Зометы больным с метастазами рака легкого в кости снижало частоту всех видов костных осложнений, увеличивало время до их развития, риск развития осложнений снижался на 31%, а также отмечалось улучшение качества жизни на 0,99 по шкале ECOG [3].
У больных раком легкого с метастатическим поражением костей и повышенными уровнями костных маркеров NTх (Н–концевой телопептид), BALP – (костно–специфичная щелочная фосфатаза) риск развития костных осложнений составляет 1,79 при повышении NTх и 1,87 при повышении BALP, увеличивается также риск прогрессирования метастазов в костях – 1,91 и 2,01 соответственно и риск смерти – 2,67 и 1,79 соответственно [4].
Недавнее исследование Major с соавт. [5] достоверно показало значительное снижение (на 46%, p=0,059) относительного риска смерти больных раком легкого с высокими уровнями обоих маркеров костной резорбции (NTх и BALP).
Назначение Зометы приводит к снижению маркеров в течение 3 месяцев терапии у 81% больных [6].
В фармакоэкономическом исследовании Delea с соавт. [7] доказана экономическая целесообразность лечения Зометой больных с костными метастазами рака легкого. В исследование было включено 324 больных. Профилактика Зометой развития костных осложнений в 1,9 раза снижала общую стоимость лечения больных диссеминированным раком легкого.
Профилактика или увеличение времени до возникновения костных метастазов у больных немелкоклеточным раком легкого в настоящее время изучается в многоцентровом клиническом исследовании (протокол 2419). Уже включено 446 больных IIIa и IIIb стадиями заболевания.
Заключение. Из приведенных выше данных следует, что назначение Зометы больным раком легкого с метастатическим поражением костей целесообразно и экономически обосновано, так как снижает риск развития костных осложнений, их частоту, увеличивает время до возникновения осложнений. Улучшение общего состояния больных и обеспечение возможности проведения специфической терапии цитостатиками в конеч­ном счете приводит к увеличению продолжительности и повышению качества жизни больных раком легкого, а также позволяет надеяться на дальнейшее усовершенствование терапевтических режимов и соответственно достижение большей эффективности лечения.

Литература
1. Аксель Е.М., Заболеваемость и смертность от рака легкого в России. В сб. «Новое в терапии рака легкого» под ред. проф. Н.И.Переводчиковой, М., 2003г.
2. Stewart A., Hypercalcemia Associated with Cancer. New Eng J Med, 2005; №4, vol.352: 373–379.
3. Rosen L., Gordon D., Tchekmedyian N., Yanagihara R., Hirsh V., et al., Long–term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung cancinoma and other solid tumors. Cancer, 2004; vol. 100, №12: 2613–2621.
4. Brown JE et al., Bone turnover as predictor of skeletal complications in prostate cancer, lung cancer, and other solid tumors. J Natl Cancer Inst. 2005 ; 97: 59–69.
5. Major P et al., ASCO 2007, abstr 7228.
6. Lipton A., Cook R., Coleman R., Major P., Terpos E. et al., Normalization of bone markers and improved survival during zoledronic acid therapy. J Clin Onc. 2007; vol 25, № 18s: 9013
7. Delea T., Langer C., McKiernan J., et al., The cost of treatment of skeletal–related events in patients with bone metastases from lung cancer. Oncology 2004; 67: 390–396.