Введение

Рак яичников (РЯ) является одним из распространенных видов злокачественных новообразований (ЗНО) среди женщин [1] и представляет серьезную угрозу для жизни, ибо зачастую диа­гностируется на поздних стадиях. В структуре ЗНО РЯ занимает второе место после рака молочной железы у женщин старше 40 лет в зарубежных, особенно развитых, странах [2]. В России среднегодовой темп прироста ЗНО яичников составляет 0,29% (рис. 1) [3].

При ранних стадиях заболевания чаще применяется комбинированное лечение: первичное оптимальное удаление опухоли с последующим проведением адъювантной химиотерапии [4]. Такой вариант лечения возможен у небольшого количества пациенток, так как РЯ чаще (более 75% случаев) диа­гностируется на поздних стадиях из-за отсутствия спе­ци­фических ранних симптомов [5]. Стандартные методы лечения РЯ включают либо первичную операцию по уменьшению объема с последующей химиотерапией на основе платины, либо неоадъювантную химиотерапию с последующей интервальной операцией по уменьшению объема и дополнительную химиотерапию после операции. Однако такой терапевтический подход эффективен лишь у небольшого числа пациенток, а прогноз при РЯ остается плохим: общая 5-летняя выживаемость колеблется от 30 до 50% [6]. Поэтому специалисты всего мира стараются повысить выживаемость женщин с ЗНО яичников.

Идеальная стратегия увеличения сроков выживаемости при РЯ — ранняя диа­гностика заболевания. Если ЗНО яичников выявлено при небольшом объеме опухоли или на стадиях Iа и Ib, примерно 93% пациенток могут жить дольше 5 лет после постановки диагноза [7]. Обеспечению ранней диа­гностики ЗНО могут способствовать: внедрение в систему здравоохранения диспансерного наблюдения за женщинами с регулярным осмотром гинеколога, выполнением УЗИ и определением опухолевых маркеров [8, 9]; организация кампаний, направленных на повышение осведомленности о симптомах и рисках заболевания [10, 11]. Однако лабораторные и инструментальные методы диа­гностики РЯ не обладают высокой спе­ци­фичностью, а симптомы ЗНО проявляются преимущественно на поздних стадиях заболевания.

Особенности анатомического строения и топографии яичников способствуют быстрому распространению опухолевых клеток на брюшину и органы брюшной полости, что указывает на III и IV стадию заболевания. В такой ситуации тактика лечения кардинально меняется. План лечения может варьировать в зависимости от стадии заболевания, общего состояния здоровья женщины и других индивидуальных факторов. В целом лечение распространенного РЯ заключается в оптимальном циторедуктивном хирургическом вмешательстве с последующим проведением системной химиотерапии, таргетной или иммунной терапии [12]. К сожалению, при распространенном канцероматозе брюшины полную циторедукцию выполнить невозможно, а системное введение химиопрепаратов не дает стойкого эффекта из-за недостаточной концентрации химиотерапевтических препаратов в патологических очагах [13]. Поэтому в настоящее время все большую популярность приобретает внутрибрюшинное введение химиопрепаратов. В доступной литературе не удалось обнаружить данные о влиянии внутрибрюшинной аэрозольной химиотерапии под давлением (PIPAC) в комбинации со стандартным методом лечения РЯ с перитонеальным канцероматозом на общую выживаемость, что и побудило провести настоящее исследование.

Цель исследования: оценить 2-летнюю выживаемость женщин с ЗНО яичников при канцероматозе брюшины после комбинированного лечения с применением PIPAC.

Материал и методы

В проспективное рандомизированное контролируемое исследование включено 164 женщины в возрасте от 32 до 75 лет. Перед включением в исследование от всех пациенток было получено информированное согласие на участие в исследовании и на проведение PIPAC на условиях полной анонимности. В работе соблюдались этические принципы Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964, ред. 2013). Исследование одобрено Комитетом по биомедицинской этике при ФГБУ «НМИЦ онкологии» Мин­здрава России (выписка из протокола заседания № 660 от 09.04.2021). Настоящее исследование является частью работы по улучшение результатов лечения впервые выявленного РЯ с перитонеальным канцероматозом путем внедрения методики PIPAC, первичной конечной точкой которого принята безрецидивная выживаемость. Схема протокола исследования представлена на рисунке 2.

У всех женщин на первичном этапе диа­гностики было впервые выявлено ЗНО яичников IIIb и IIIc стадии, т. е. у всех пациенток был канцероматоз брюшины. После выполнения стандартного предоперационного обследования всем женщинам выполнено хирургическое лечение: экстирпации матки с придатками, оментэктомия и биопсия брюшины из четырех точек. В зависимости от последующего лечения все женщины случайным образом были распределены на 2 группы. Всем пациенткам после операции проводилась полихимиотерапия (ПХТ) по схеме ТС: паклитаксел 175 мг/м2, карбоплатин AUC 5–7 — 6 курсов с интервалом 3 нед. (21 день) между ними. Первый курс ПХТ проводили через 7 дней после экстирпации матки с придатками.

Кроме того, женщинам основной группы (n=79, 48,1%) сразу после циторедукции и ушивания раны передней брюшной стенки проводился сеанс PIPAC. Суть PIPAC заключается в том, что через троакары под давлением 12 мм рт. ст. в виде аэрозоля в брюшинную полость вводят цитостатики: цисплатин 10,5 мг/м2 и доксорубицин 2,1 мг/м2 в 180 мл физиологического раствора. Второй и третий сеансы PIPAC пациенткам этой группы выполняли с интервалом 1,5 мес. В трех случаях после 2-го сеанса отсроченно возникли осложнения в виде заживления троакарного отверстия в левом подреберье вторичным натяжением. Эти 3 случая были классифицированы по Clavien-Dindo как осложнения I класса (необходимости в проведении медикаментозного лечения или хирургических вмешательств не было, заживление произошло самопроизвольно).

Женщинам контрольной группы (n=85, 51,9%) было выполнено хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками и удаления большого сальника (субоптимальная циторедукция) и ПХТ по схеме ТС без проведения PIPAC.

Для сравнения однородности групп пациенток применяли точный критерий Барнарда для таблиц 2×2 и точный критерий ранговых сумм Уилкоксона — Манна — Уитни. Для оценки функций риска общей и безрецидивной выживаемости использовали кривые Каплана — Мейера. Для выявления статистически значимого различия выживаемости в двух группах применяли лог-ранг-критерий, критерий отношения правдоподобий и критерий Вальда для модели пропорциональных рисков Кокса. Построены графики оценки рисков с 95% доверительным интервалом (ДИ). Для вычислений использовали функции из пакетов Exact, coin и survival языка программирования R.

Результаты исследования

В основной группе у 17 (21,5%) пациенток была выявлена IIIb стадия ЗНО, а у 62 (78,5%) — IIIc стадия, в контрольной группе — у 12 (14,1%) и 73 (85,9%) женщин соответственно. Согласно точному двустороннему критерию Барнарда фактический уровень значимости (p-value) отличия частот стадии РЯ IIIb и IIIc в группах равен 0,292, т. е. группы были однородны по признаку «стадия заболевания».

За время наблюдения за пациентками в течение 24 мес. в основной группе зафиксированы 41 (51,8%) случай рецидива заболевания и 4 (5,0%) летальных исхода, в контрольной группе — 72 (84,7%) рецидива ЗНО и 11 (12,9%) смертей.

Чтобы сравнить общую выживаемость в группах, сначала оценили функции риска в каждой из групп методом Каплана — Мейера. Всего в обеих группах констатировали 15 (9,1%) смертей в течение 2-летнего периода наблюдения.

На графиках оценки риска, представленных на рисунке 3, видно, что границы 95% ДИ в группах находятся в диапазоне от 1 до 0,7. Оценка вероятности отсутствия смерти в течение 1 года в контрольной группе равна 0,988. При этом 95% ДИ для нее имеет вид (0,919; 0,998). В свою очередь, этот же показатель в основной группе равен единице. Это можно объяснить тем, что среди женщин, которым выполнялась PIPAC, мы наблюдали лишь 5% случаев наступления смерти, причем все они произошли спустя 1 год и более после начала наблюдения.

На рисунке 4 приведены графики кривых Каплана — Мейера для обеих групп наблюдения.

Наше исследование показало, что за 24 мес. наблюдения количество летальных осложнений среди женщин основной группы, после выполнения трех сеансов PIPAC, было почти в 2,5 раза меньше по сравнению с контрольной группой. При этом медиана общей выживаемости через 2 года наблюдения в основной группе составила 82,4%, а в контрольной — 75,5%. Статистически значимое различие групп по общей выживаемости установлено путем расчета лог-ранг-критерия, критерия отношения правдоподобий и критерия Вальда для модели пропорциональных рисков Кокса. Фактические уровни значимости (p-value) этих критериев составили 0,07, 0,06 и 0,08 соответственно. Согласно проведенному матаанализу контрольная и основная группы статистически значимо различаются по общей выживаемости на уровне 0,06.

Обсуждение

Основной стратегией лечения ЗНО яичников согласно клиническим рекомендациям является комбинация хирургического вмешательства и ПХТ (чаще всего с включением паклитаксела и карбоплатина) [14]. При этом примерно у 75% пациенток возникает рецидив заболевания в течение первых двух лет после постановки диагноза, и только около 30% женщин достигают долгосрочной выживаемости [15]. По данным A Fagotti et al. [16], у женщин с распространенным РЯ, которым было выполнено комбинированное лечение, медиана общей выживаемости составила 15 мес. Такие неутешительные результаты лечения обусловлены тем, что брюшина как серозная оболочка имеет низкую васкуляризацию, поэтому биодоступность химиопрепаратов в перитонеальные канцероматозные узлы невысока.

Альтернативой комбинированному лечению, которая стала широко использоваться в клинической практике при ЗНО яичников с метастазами, является гипертермическая интраоперационная внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC). HIPEC подразумевает введение подогретого до 41–45 °С раствора, содержащего цитостатики, в пространство между висцеральным и париетальным листками брюшины [17]. Фактически HIPEC представляет собой комбинацию двух аспектов противоопухолевого лечения: гипертермии (повышение локальной температуры) и местного введения химиопрепаратов [18]. Гипертермия индуцирует апоптоз и активирует белки теплового шока, которые служат рецепторами для естественных клеток-киллеров, ингибируют ангиогенез и оказывают прямой цитотоксический эффект, способствуя денатурации белков. Было продемонстрировано, что добавление к хирургической циторедукции HIPEC улучшает результаты лечения перитонеального канцероматоза при РЯ [19]. По данным мета­анализа [20], у пациентов в группе HIPEC наблюдалось значительное улучшение общей выживаемости (ОР 0,56, 95% ДИ 0,41–0,76, p<0,01). Однако HIPEC показывает высокую эффективность при полной циторедукции и мало влияет на результат лечения при субоптимальном и неоптимальном варианте циторедукции, значительно увеличивает продолжительность операции, нередко сопровождается тяжелыми осложнениями и увеличивает сроки пребывания в стационаре [21–23], что заставляет специалистов обратить внимание на более современную методику регионарной химиотерапии — PIPAC.

Принцип PIPAC основан на физических свойствах газов, находящихся под давлением [24]. При внутрибрюшинном введении химиопрепарата в виде мелкодисперсного аэро­золя отмечается равномерное распределение вещества по всей поверхности брюшины, а также глубокое проникновение препаратов непосредственно в опухолевые ткани. Еще одним преимуществом методики PIPAC является возможность увеличить концентрацию химиопрепаратов в опухоли приблизительно в 1000 раз по сравнению с внутривенным введением благодаря возможности локального введения вещества под высоким давлением [25]. В двух масштабных исследованиях медиана общей выживаемости пациенток с ЗНО яичников, лечение которых было дополнено PIPAC, составила 22 мес. (95% ДИ 12–44) [25] и 16 мес. (95% ДИ 12–22) соответственно [26]. При этом авторы упоминали, что при наблюдении за результатами лечения 234 женщин отмечено небольшое количество (4–8%) тяжелых осложнений [26]. Эти результаты были сопоставимы с данными ранее выполненного исследования [27], в котором после трех сеансов PIPAC осложнения возникли в 4% случаев, при этом серьезных токсических осложнений (CTCAE III или выше) зарегистрировано не было.

Наше исследование показало, что за 24 мес. наблюдения количество летальных исходов в группе PIPAC было меньше по сравнению с контрольной группой. Медиана общей выживаемости в основной группе была на 6,9% больше, чем в контрольной. Мы оценили эффективность применения PIPAC одномоментно с хирургическим лечением и системной ПХТ при впервые выявленном РЯ с канцероматозом. В подавляющем большинстве исследований PIPAC применяется в качестве паллиативной методики для лечения резистентных форм канцероматоза и рецидивирующего асцита.

Заключение

Внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением — это современный подход к адъювантной химиотерапии ЗНО яичников с перитонеальным канцероматозом, дополняющий стандартное комбинированное лечение. Результаты нашего исследования демонстрируют незначительное статистически значимое преимущество в общей 2-летней выживаемости пациенток основной группы, получавших PIPAC, по сравнению с контрольной группой. Считаем целесообразным продолжить наблюдение за когортой пациенток до 5 лет, чтобы оценить медиану общей 5-летней выживаемости в группах.

CВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Дзасохов Алексей Сергеевич — к.м.н., заведующий отделением онкогинекологии ГБУЗ МО «МООД»; 143900, Россия, г. о. Балашиха, ул. Карбышева, д. 6; ORCID iD 0000‑0003‑4977‑3533.

Костин Андрей Александрович — член‑корр. РАН, д.м.н., профессор РАН, первый проректор — проректор по научной работе, заведующий кафедрой урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии Медицинского института Российского университета дружбы народов; 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0000‑0002‑0792‑6012.

Асташов Владимир Леонидович — д.м.н., профессор, главный врач ГБУЗ МО «МООД»; 143900, Россия, г. о. Балашиха, ул. Карбышева, д. 6; ORCID iD 0000‑0003‑1075‑3797.

Туриев Артур Валерьевич — врач‑онколог онкогинекологического отделения ГБУЗ МО «МООД»; 143900, Россия, г. о. Балашиха, ул. Карбышева, д. 6; ORCID iD 0000‑0001‑9284‑4873.

Лунева Ирина Юрьевна — заместитель главного врача ГБУЗ МО «МООД»; 143900, Россия, г. о. Балашиха, ул. Карбышева, д. 6; ORCID iD 0000‑0003-7603-9489.

Контактная информация: Дзасохов Алексей Сергеевич, e-mail: apprentice@list.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 30.10.2023.

Поступила после рецензирования 22.11.2023.

Принята в печать 18.12.2023.