Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, патология органов дыхания занимает 1-е (в ряде стран 2-е) место в структуре заболеваемости населения во всем мире. В нашей стране в общей структуре патологии органов дыхания заболевания верхних дыхательных путей составляют около 60% [1]. Согласно статистической информации Минздрава России, первичная заболеваемость при очаговой патологии ЛОР-органов взрослого и детского населения не имеет тенденции к снижению [2].По данным главных специалистов-оториноларингологов 34 субъектов Российской Федерации, средняя частота встречаемости инфекционно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух на койках круглосуточных стационаров составила 32,7%, глотки и гортани – 13,3%. В целом доля инфекционно-воспалительной патологии ЛОР-органов в оториноларингологических отделениях составила 63,0%, а уровень госпитализации – 0,3 случая на 1000 населения [3].
Одной из причин роста инфекционной заболеваемости верхних дыхательных путей может служить неблагоприятная эпидемиологическая ситуация по острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ). Эпидемии гриппа и ОРВИ возникают ежегодно и поражают до 15% населения земного шара.
Вирусные инфекции верхних дыхательных путей являются причиной самого большого экономического ущерба из всех инфекционных заболеваний в мире. В Российской Федерации ежегодно регистрируется до 50 млн инфекционных заболеваний, из них до 90% – ОРВИ [3].
Столь высокая заболеваемость ОРВИ обусловлена многообразием этиологических факторов. Известно более 200 штаммов вирусов возбудителей гриппа и ОРВИ: аденовирусы, риновирусы, реовирусы, респираторно-синцитиальный вирус и др. При этом отмечается высокая изменчивость и тропность вирусов к зонам поражения респираторного тракта: риновирусы, которых около 100 штаммов, – наиболее частая причина острых инфекционных ринитов [4].
Развитие вторичного иммунодефицитного состояния – неотъемлемая часть клинической картины респираторной вирусной инфекции. На этом фоне возникает высокий риск реализации вирулентных свойств условно-патогенных микроорганизмов, персистирующих на слизистой верхних дыхательных путей, а также грибковой суперинфекции. Возникновение острого воспалительного процесса ЛОР-органов (острые формы и обострение хронических гнойных риносинуситов, острые средние отиты, острые формы и обострение хронического тонзиллофарингита), нижних дыхательных путей, ассоциированные с вирусной респираторной инфекцией, возникают с достаточно высокой частотой [5].
Постоянный рост устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам является одной из актуальных и нерешенных задач современной медицинской науки. Злободневность проблемы заключается в том, что после разработки нового антибактериального препарата неизменно возникает устойчивость к нему. Сегодня весь мир вступает в постантибиотическую эру, и это происходит повсеместно как в развитых, так и в развивающихся странах [6]. Значимость проблемы антибиотикорезистентности определяется также тем, что она затрагивает не только медицинскую область, но и общество в целом. Широкое распространение резистентных внутрибольничных патогенов, рост тяжелых и осложненных форм инфекционных заболеваний ведут не только к удорожанию стоимости лечения, но и росту больничной летальности. Резистентность микроорганизмов к антибактериальным препаратам служит одной из причин роста частоты отогенных и риносинусогенных гнойно-септических и внутричерепных осложнений в ЛОР-стационарах Российской Федерации. За период с 2009 по 2014 г., по данным главных специалистов-оториноларингологов регионов, зарегистрировано увеличение частоты встречаемости указанных осложнений у больных с риносинуситом на 0,35%, средним отитом – на 0,13%, с инфекциями глотки и гортани – на 1,31% [3].
Современные медико-биологические исследования доказывают способность большинства патогенных и условно-патогенных микроорганизмов к образованию биопленок. «Биопленка» – термин, обобщающий формы существования микроорганизмов в сообществах. Биопленки, включающие множество видов микроорганизмов, составляют микроконсорциумы (смешанные биопленки) – это сложно устроенные комплексы с высокоорганизованной архитектурой и ультраструктурой, с высоким уровнем межклеточной коммуникации и горизонтальной передачей генов. Открытие биопленок стало фундаментальным научным достижением, которое заставляет менять традиционные подходы к терапии инфекционных заболеваний. По данным современной литературы, именно биопленки являются причиной рецидивирующего и хронического течения инфекционно-воспалительных процессов [7–8].
Одним из путей решения обозначенных проблем выступает клиническое применение иммуностимулирующих препаратов, обладающих способностью стимулировать системный (врожденный и приобретенный) иммунитет. Воздействуя на клеточное и гуморальное звенья иммунитета, эти препараты способствуют специфическому иммунному ответу, активируют факторы неспецифической защиты (лизоцим, муцин, лактоферрин, мукоцилиарный клиренс). Благодаря своему механизму действия иммуностимулирующие препараты снижают частоту острых респираторных инфекций и рецидивов хронических заболеваний, обеспечивают эрадикацию возбудителя, быстрое и полное выздоровление, уменьшают сроки и объем этиотропного медикаментозного лечения, а соответственно стоимость лечения, способствуют уменьшению антибиотикорезистентности [9].
Бактериальные лизаты – наиболее изученная и эффективная группа иммуностимулирующих препаратов. Первые результаты клинических исследований их применения были опубликованы на рубеже XIX–XX вв. Лизаты представляют смесь антигенов инактивированных бактерий – наиболее распространенных возбудителей инфекционных заболеваний. Чем более сохранена антигенная структура бактериальной клеточной стенки после процесса инактивации микроорганизмов в процессе производства препарата, тем большими иммуногенными и терапевтическими свойствами обладает препарат. Важнейшее значение в развитии клинической эффективности бактериального лизата имеет и путь введения препарата: сублингвальный – наиболее эффективен при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, при этом обеспечивается максимальная индукция гуморальных факторов иммунологической защиты, в т. ч. иммуноглобулина (Ig) A [10, 11].
Комбинированный иммуностимулирующий препарат Исмиген® (таблетки подъязычные) содержит микрочастицы, получаемые в результате механической деструкции бактерий, которые более эффективно подвергаются захвату дендритными клетками и обладают более высокой иммуногенностью по сравнению с химическими лизатами. В исследовании С. Czerkinsky et al. (2005–2011), La Mantia I. et al. (2007) и B. Morandi et al. (2011) доказано преимущество сублингвальной формы препарата, применяемого в целях стимуляции иммунитета респираторного тракта [12–16].
Препарат Исмиген® содержит комбинацию 13 штаммов 8 видов инактивированных бактерий: Staphylococcus aureus (6 млрд); Streptococcus pyogenes (6 млрд); Streptococcus viridans (6 млрд); Klebsiella pneumoniae (6 млрд); Klebsiella ozenae (6 млрд); Haemophilus influenza (6 млрд); Moraxella catarrhalis (6 млрд); Streptococcus pneumoniae (6 млрд, типы 1–3, 5, 8 и 47).
Исмиген способен действовать не только на уровне иммунной защиты слизистых оболочек благодаря увеличению выработки секреторного IgA (до 250%) и лизоцима в слюне, но также и на уровне всего организма благодаря увеличению числа иммунокомпетентных клеток и сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgG, IgM в крови. Двойное воздействие на активацию иммунного ответа позволяет распространить действие препарата на всю слизистую верхних и нижних дыхательных путей, как было доказано в работе проф. Czerkinsky [17] (рис. 1).
Применение препарата Исмиген® (таблетки подъязычные) показано при острых и подострых инфекциях верхних и нижних дыхательных путей: бронхите, тонзиллите, фарингите, ларингите, рините, синусите, отите, включая осложнения после гриппа (лечение в составе комбинированной терапии), рецидивирующих инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, обострениях хронического бронхита (профилактика обострений).
Исмиген® противопоказан при гиперчувствительности к активным и вспомогательным компонентам препарата, беременности, лактации, детском возрасте до 3-х лет. Схема приема препарата Исмиген®: для взрослых и детей с 3–х лет по 1 таблетке в день под язык. При острых инфекциях курс лечения 10 дней; при рецидивирующих инфекциях курс 30 таблеток по схеме: 3 периода по 10 дней с интервалом 20 дней между периодами.
Цель исследования: оценка терапевтического и профилактического действия препарата Исмиген® на длительность и тяжесть обострения хронического риносинусита (ХРС) и хронического тонзиллофарингита (ХТФ) в эпидемиологический по ОРВИ сезон.
Материал и методы
Дизайн исследования
Данное исследование является сравнительным, рандомизированным, проспективным, когортным, многоцентровым. Исследование было выполнено на базе кафедры болезней уха, горла и носа ГБОУ ВПО «Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова», зав. каф., проф. В.М. Свистушкин и соавт.; ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи», проф. С.В. Рязанцев и соавт. Все пациенты, соответственно критериям включенные в исследование, были рандомизированы на 4 группы в соответствии с планом рандомизации: 40 человек с обострением ХРС, 60 человек с обострением ХТФ.Критерии включения пациентов в исследование:
1) установленный диагноз «обострение ХРС» или «обострение ХТФ»;
2) пациенты, страдающие рецидивирующим хроническим инфекционным риносинуситом или рецидивирующим хроническим инфекционным тонзиллофарингитом с числом рецидивов 3 раза и более в год;
3) длительность обострения заболевания не более 96 ч от момента появления первых симптомов.
Длительность периода наблюдения за больными составила 6 мес.
В исследовании приняли участие 100 пациентов (53 женщины, 47 мужчин) в возрасте от 15 лет до 81 года, которые были рандомизированы на группы исследования и группы контроля:
1-я группа (исследуемая) – 20 пациентов с диагнозом «обострение ХРС» получали стандартную терапию + препарат Исмиген®, 1 р./сут утром натощак курсом 30 таблеток по схеме: 3 курса по 10 дней с интервалом 20 дней между курсами;
2-я группа (исследуемая) – 30 пациентов с диагнозом «обострение ХТФ» получали стандартную терапию + препарат Исмиген®, 1 р./сут утром натощак курсом 30 таблеток по схеме: 3 курса по 10 дней с интервалом 20 дней между курсами;
3-я группа (контроль) – 20 пациентов с диагнозом «обострение ХРС» получали только стандартную терапию;
4-я группа (контроль) – 30 пациентов с диагнозом «обострение ХТФ» получали только стандартную терапию.
Стандартная терапия обострений ЛОР-заболеваний включала: амоксициллина клавуланат (амоксициллин 875 мг + клавулановая кислота 125 мг) по 1 таблетке 2 р./сут в течение 7 дней; при непереносимости бета-лактамных антибиотиков в качестве стандартной терапии назначался азитромицин (таблетки) 500 мг, по 1 таблетке 1 р./сут в течение 3–5 дней. В стандартную терапию также включались симптоматические и патогенетические средства. При наличии показаний пациентам с ХРС проводилась пункция верхнечелюстной пазухи.
При оценке субъективных жалоб пациента использовали визуально-аналоговую шкалу от 0 до 10 баллов, где 0 баллов – отсутствие симптомов, 10 баллов – максимальная выраженность симптомов [18]. При оценке объективного локального статуса степень выраженности клинических симптомов оценивали в баллах (табл. 1–2). Полный перечень проводимых методов исследования представлен в таблице 3.
Статистический анализ. Первичными конечными точками исследования являлись частота, тяжесть и длительность обострений ХРС/ХТФ и ОРВИ за период наблюдения. Вторичными конечными точками служили необходимость и продолжительность дополнительной антибактериальной терапии у пациентов с ХРС/ХТФ (при его обострении) и ОРВИ.
Каждая из указанных конечных точек получала индивидуальную и комплексную статистическую оценку в аспекте наличия, степени и направления влияния на них предиктора – лечения препаратом Исмиген®. Оценена скорость лечебного эффекта в парных группах методом статистической оценки динамики жалоб и клинической картины заболевания при объективном осмотре пациентов. С целью повышения объективности и комплексности оценки жалоб пациентов, клинической картины заболевания баллы каждого из критериев визуально-аналоговой и клинической шкал (см. табл. 1–2) на всех визитах пациента к врачу суммировались и оценивались.
В качестве конечных точек и их предиктора рассматривались как категориальные (наличие или отсутствие изучаемого фактора/исхода), так и количественные (длительность обострений основного заболевания и ОРВИ, длительность дополнительной терапии лечения антибиотиками, сумма баллов визуально-аналоговой и клинической шкал) данные. Анализируемые параметры категориальных данных представлены в виде долей и частот от общего числа исследуемых (%), а количественных (непрерывных) данных – в виде групповых средних (M) и стандартного отклонения (SD).
Результаты множественного логистического регрессионного анализа представлены в виде отношения шансов (ОШ) реализации конечной точки в зависимости от факта приема препарата Исмиген®. ОШ выражает как степень, так и направление воздействия предиктора на вероятность реализации события. Так, если ОШ>1, это значит, что наличие предиктора повышает вероятность развития события в количество раз, равное самому ОШ. Если же ОШ<1, то наличие предиктора уменьшает вероятность развития события в соответствующее ОШ количество раз. Кроме того, в результатах множественной логистической регрессии приведены значения 95% доверительного интервала (95% ДИ) и критического уровня значимости (Р) для ОШ.
Оценка скорости наступления лечебного эффекта в исследуемых группах пациентов выполнялась за счет сравнительной статистической оценки сумм баллов визуально-аналоговой и клинической шкал при последовательных 6 визитах пациентов к ЛОР-специалисту. Выявление различий между этапными наблюдениями в комплексе осуществлялось при помощи дисперсионного анализа для повторных измерений (One-way ANOVA) по типу простых плановых сравнений (Simple) относительно исходных показателей 1-го визита. Апостериорные попарные сравнения балльных показателей каждого из визитов (1–6-го) между собой (post hoc анализ) проводились по методу Bonferoni. Межгрупповое сравнение на уровне каждого из визитов проводилось с помощью U-критерия Mann – Whitney (рис. 2–5) [19]. При обработке данных использовался программный пакет SPSS 13,0 (SPSS Inc).
Результаты исследований
Все пациенты прошли обследование, лечение и наблюдение на протяжении 6 мес. в соответствии с протоколом, при удовлетворительной комплаентности.Количество пациентов с легкими и среднетяжелыми формами обострения ХТФ в обеих группах сравнения было равным: статистические данные не различались в группе 1 (исследуемой) и группе 3 (контрольной) (р>0,05) (табл. 4). Результаты клинического анализа крови, выполненного пациентам, страдающим хроническим риносинуситом, до начала лечения и через 10/30 дней от начала лечения, демонстрировали выраженный клинический эффект в исследуемой группе (группа 1, получающая Исмиген®), проявляющийся снижением уровня лейкоцитов периферической крови (р>0,05) (см. табл. 4). Сравнительный анализ результатов рентгенологических исследований (рентгенография и компьютерная томография околоносовых пазух) демонстрировал более выраженный клинический эффект в исследуемой группе (группа 1, получающая Исмиген®), проявившийся восстановлением пневматизации околоносовых пазух у 15 (75%) обследуемых. В контрольной группе (группа 3 – стандартное лечение) констатировано отсутствие положительной динамики по данным рентгенологических исследований у 14 (70%) пациентов (р>0,05) (см. табл. 4).
При первичном обращении, после рандомизации, количество пациентов с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми формами обострения ХТФ в обеих группах сравнения было равным: статистические данные не различались в исследуемой группе 2 и контрольной группе 4 (р>0,05) (табл. 5). Длительность и эффективность лечения ХТФ, диагностированного при первичном обращении, оценивалась на 10-е сутки (визит 2). На фоне проводимой терапии была зафиксирована положительная динамика жалоб и клинической картины заболевания у пациентов в обеих группах сравнения. На 10-е сутки от начала лечения, учитывая клинические данные, обострение ХТФ у всех обследуемых пациентов (n=60) было купировано. По течению заболевания (со слов пациента) была установлена длительность первичного обострения ХТФ в каждом конкретном клиническом случае. На основании этого были рассчитаны средние сроки длительности первичного обострения ХТФ в обеих группах: контрольная группа 4 (стандартное лечение) – 6,16±1,54 дня; исследуемая группа 2 (стандартное лечение + Исмиген®) – 4,77±1,25 дня.
Межгрупповые попарные сравнения балльных показателей на всех визитах выявили более быструю и равномерную положительную динамику в исследуемой группе 1 у пациентов, страдающих ХРС:
• согласно жалобам пациентов – начиная со 2-го визита;
• согласно клинической картине основного заболевания – начиная с 3-го визита (см. рис. 2, 3).
Межгрупповые попарные сравнения балльных показателей на всех визитах выявили более быструю и равномерную положительную динамику в исследуемой группе 2 у пациентов, страдающих ХТФ:
• согласно жалобам пациентов – начиная с 3-го визита;
• согласно клинической картине основного заболевания – начиная с 3-го визита (см. рис. 4, 5).
При оценке профилактического действия препарата Исмиген® были исследованы: среднее количество обострений ХРС/ХТФ и ОРВИ за период наблюдения, их средняя длительность и средняя продолжительность антибактериальной терапии, а также среднее количество дней, пропущенных на работе/учебе. Сравнительный анализ исследуемых параметров показал наиболее выраженный профилактический эффект в группах, получавших препарат Исмиген® (исследуемые группы 1 и 2). Разница значений всех исследуемых параметров, представленных в таблице 6, статистически достоверна.
Множественный логистический регрессионный анализ продемонстрировал следующее влияние лечения препаратом Исмиген® на конечные точки (табл. 7):
• снижение вероятности развития рецидивов ХРС/ХТФ и/или ОРВИ при назначении препарата ИСМИГЕН в 3,5 раза (Р=0,032);
• снижение вероятности развития среднетяжелых и тяжелых форм обострений ХРС/ХТФ и/или ОРВИ при назначении препарата ИСМИГЕН в 7,0 раз (Р=0,019);
• снижение вероятности потребности в дополнительной антибактериальной терапии рецидивов ХРС/ХТФ и/или ОРВИ при назначении препарата Исмиген® в 6,88 раз (Р=0,007).
Нежелательных реакций при использовании препарата Исмиген® в ходе проведенного исследования не зафиксировано.
Выводы
Препарат Исмиген®, включенный в стандартную терапию обострений ХРС и ХТФ, продемонстрировал высокую терапевтическую эффективность. В группе, получавшей Исмиген® (по сравнению с группой контроля, получавшей стандартное лечение), отмечалось снижение продолжительности обострений и более быстрая положительная динамика клинической картины заболевания в течение всего периода наблюдения.Профилактический эффект в группах пациентов, получающих препарат Исмиген®, заключается в статистически достоверном (в сравнении с группой контроля, получающей стандартное лечение) снижении количества, средней продолжительности, тяжести обострений ХРС/ХТФ и ОРВИ, а также продолжительности антибактериальной терапии в течение 6 мес. наблюдения. Та же тенденция отмечается и в сроках временной нетрудоспособности и в количестве рабочих дней, пропущенных пациентами ввиду обострения ХРС/ХТФ и ОРВИ.
Результаты обработки клинического материала с использованием современных методов медицинской статистики позволили сделать вывод, что применение препарата Исмиген® достоверно понижает вероятность рецидивов обострения ХРС/ХТФ и ОРВИ, развития среднетяжелых и тяжелых форм заболевания, а также потребность в дополнительной антибактериальной терапии.
На основании проведенных исследований препарат Исмиген® может быть рекомендован для широкого клинического применения при острых и хронических воспалительных процессах ЛОР-органов на любой фазе развития заболевания, способствуя облегчению клинического течения респираторных инфекций, уменьшению частоты развития осложнений, обострений и хронизации патологического процесса. Препарат может применяться в сочетании со стандартным лечением. Для профилактики заболеваний показана монотерапия препаратом Исмиген®. Препарат характеризуется высокой степенью безопасности, удобством применения для пациента (1 раз в день) и низкой частотой нежелательных явлений.
