Введение
Среди обратившихся за ЛОР-помощью на территории России доля пациентов с хроническим тонзиллитом составляет от 24,8 до 35%, с хроническим фарингитом − до 25% [1]. Если учесть, что воспалительными заболеваниями глотки болеют лица работоспособного возраста, становится очевидной социально-экономическая значимость проблемы [2]. Низкая эффективность антибиотикотерапии, традиционно проводимой при обострениях хронического тонзиллита и хронического фарингита, не приводит к санации хронических очагов инфекции глотки, что способствует рецидивирующему течению заболевания [3]. Частые рецидивы хронических воспалительных процессов данной локализации, неэффективность антибактериальной терапии при их лечении могут быть связаны с недооценкой микроорганизмов, вызывающих обострение заболевания, таких как вирусные инфекции семейств Herpesviridae и Papillomaviridae. Вирусные инфекции семейств Herpesviridae и Papillomaviridae имеют ряд особенностей, способствующих развитию воспалительных процессов в ротоглотке и их дальнейшему хроническому рецидивирующему течению: высокую контагиозность, способность длительно персистировать в эпителии, в ряде случаев вызывать трансформацию эпителиальной ткани. В ходе исследований установлено, что в культуре эпителиальных клеток аденоидной ткани, используемой в качестве модели для изучения респираторных вирусов, выявляются цитопатические эффекты различных герпесвирусов [4]. За последние 10 лет появились доказательства поражения небных миндалин и других структур глотки, помимо вируса Эпштейна − Барр, аденовирусов, вируса простого герпеса, респираторно-синцитиального вируса и др., вирусом папилломы человека [3], в т. ч. установлена связь папилломавирусной инфекции со злокачественной трансформацией в орофарингеальной области [5].В связи с очевидной ролью персистирующих вирусных инфекций семейств Herpesviridae и Papillomaviridae в возникновении и рецидивирующем течении хронической воспалительной патологии ротоглотки поставлена цель предпринятого исследования − оценить эффективность специфической противовирусной и иммуномодулирующей терапии в лечении хронической воспалительной патологии ротоглотки, осложненной вирусными инфекциями семейств Herpesviridae и Papillomaviridae.
Материал и методы
Исследование проводилось в НИКИО им. Л.И. Свержевского с 2013 по 2016 г. В исследование вошли 174 пациента с хронической воспалительной патологией глотки. Критериями включения в исследование были установленные у пациентов заболевания: катаральная форма хронического фарингита; гипертрофическая форма хронического фарингита; простая форма хронического тонзиллита; хронический тонзиллит токсико-аллергической формы I степени. Критериями исключения из исследования приняты: возраст менее 18 и более 65 лет; хронический тонзиллит токсико-аллергической формы II степени; повышенный показатель ревмопроб (АСЛО, РФ, СРБ) в биохимическом анализе крови; наличие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), тяжелые соматические заболевания; беременность; противопоказания к терапии, применяемой в исследовании.На предварительном этапе всем пациентам выполнено общеклиническое обследование, которое включало: осмотр ЛОР-органов, сбор анамнеза, обследование гастроэнтерологом для исключения ГЭРБ, ревмопробы (АСЛО, РФ, СРБ), диагностику методом Real-time PCR вирусных инфекций семейств Herpesviridae и Papillomaviridae в соскобах со слизистой оболочки ротоглотки, цитологическое исследование мазка слизистой оболочки глотки. В ходе диагностики Real-time PCR определялись следующие типы вирусных инфекций семейств Herpesviridae и Papillomaviridae в соскобах со слизистой оболочки ротоглотки: HSV-1 (Herpes simplex Virus 1 − вирус простого герпеса 1-го типа), HSV-2 (Herpes simplex Virus 2 − вирус простого герпеса 2-го типа), EBV (EBV − вирус Эпштейна – Барр), HCMV-5 (HCMV-5 − цитомегаловирусная инфекция или герпесвирус человека 5-го типа), HHV-6 (HHV-6 − герпесвирус человека 6-го типа), вирус папилломы человека высокого, среднего и низкого онкогенного риска.
Соскобы со слизистой оболочки небных миндалин и забор материала для цитологического исследования мазка слизистой оболочки глотки проводились следующим образом: при хроническом тонзиллите простой либо токсико-аллергической формы I степени − с поверхности небных миндалин, при катаральной форме хронического фарингита − с участков наиболее выраженных изменений слизистой оболочки ротоглотки (зоны гиперемии, отека и сосудистой инъекции слизистой оболочки ротоглотки), при гипертрофической форме хронического фарингита − с гипертрофированных участков лимфоидной ткани глотки (лимфоидных гранул и/или боковых валиков глотки). Всем пациентам проведена субъективная оценка боли в горле по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Каждый пациент оценивал выраженность симптома боли в горле по горизонтальной 10–балльной шкале, где 1 балл – наименее выраженная, а 10 баллов − максимально выраженная боль в горле (рис. 1).
В ходе проведенного предварительного исследования установлено, что у 141 пациента с хроническими воспалительными заболеваниями ротоглотки обнаружены вирусные инфекции семейств Herpesviridae и Papillomaviridae. Все исследуемые пациенты (n=174) разделены на 3 группы:
Группа А. 72 пациента с хронической воспалительной патологией ротоглотки (29 с хроническим тонзиллитом и 43 с хроническим фарингитом) и вирусными инфекциями семейств Herpesviridae и Papillomaviridae получали специфическую противовирусную (валацикловир 500 мг 2 раза в сутки, 10 дней) при герпесвирусной инфекции и иммуномодулирующую терапию (аминодигидрофталазиндион натрия 25 мг сублингвально 4 раза в сутки, 5 дней подряд, затем 10 дней через день) при папилломавирусной инфекции, комбинированная терапия проводилась при микстинфекции HSV+HPV.
Группа B. 69 пациентов с хронической воспалительной патологией ротоглотки (28 с хроническим тонзиллитом простой или токсико-аллергической формы I степени, и 41 с хроническим фарингитом гипертрофической или катаральной формы) и вирусными инфекциями семейств Herpesviridae и Papillomaviridae получали стандартную терапию: при хроническом тонзиллите − курс промывания лакун миндалин № 10 антисептическими растворами, при хроническом фарингите − № 10 комбинированный препарат для местного применения лизоцим гидрохлорид 20 мг + пиридоксин гидрохлорид 10 мг.
Группа С. 33 пациента с хронической воспалительной патологией ротоглотки (14 с хроническим тонзиллитом простой или токсико-аллергической формы I степени, и 19 с хроническим фарингитом гипертрофической или катаральной формы) и отрицательными результатами диагностики методом PCR Real-time на вирусные инфекции семейств Herpesviridae и Papillomaviridae получали стандартную терапию: при хроническом тонзиллите − курс промывания лакун миндалин № 10 антисептическими растворами, при хроническом фарингите № 10 комбинированный препарат для местного применения лизоцим гидрохлорид 20 мг + пиридоксин гидрохлорид 10 мг.
Осмотры ЛОР-органов проводились на 10, 20, 30-й день от начала лечения. Субъективная оценка клинической картины проводилась по ВАШ (оценка синдрома боли в горле по 10-балльной шкале) и по шкале оценки комплексного уменьшения симптомов хронического воспалительного процесса глотки на 10-й день наблюдения (табл. 1).
Также после лечения была проведена диагностика методом Real-time PCR вирусных инфекций семейств Herpesviridae и Papillomaviridae в соскобах со слизистой оболочки ротоглотки и на 30-й день от начала лечения проводилось цитологическое исследование мазка слизистой оболочки глотки.
Результаты исследования и обсуждение
Анализ клинической картины в группе А. По результатам клинического обследования (фарингоскопия) на момент первичного осмотра (1-й день лечения) у всех пациентов (100%) были характерные признаки хронического тонзиллита (простая или токсико-аллергическая форма I степени) или хронического фарингита (катаральная или гипертрофическая форма). На 10-й день наблюдения при фарингоскопии установлено:− при хроническом тонзиллите (n=29): уменьшение выраженности признаков Гизе, Зака, Преображенского, уменьшение или отсутствие казеозного отделяемого у 25 пациентов (86,21%);
− при хроническом фарингите (n=43): уменьшение выраженности инъекции сосудов слизистой оболочки глотки при катаральной форме и уменьшение гипертрофии, гиперемии лимфоидных гранул и боковых валиков глотки при гипертрофической форме у 39 пациентов (90,70%).
При анализе данных субъективной оценки клинической картины у пациентов группы А (n=72) по ВАШ (оценка боли в горле) на первичном осмотре (до лечения) получены следующие данные: у 5 пациентов − 10 баллов, у 21 пациента − 9 баллов, у 18 пациентов − 8 баллов, у 27 пациентов − 7 баллов, у 1 пациента − 6 баллов. После лечебных мероприятий показатели боли в горле по ВАШ были следующие: у 2-х пациентов − 5 баллов, у 3-х пациентов − 4 балла, у 6 пациентов − 3 балла, у 8 пациентов − 2 балла, у 8 пациентов − 1 балл, у 45 пациентов − 0 баллов.
При анализе данных шкалы оценки комплексного уменьшения симптомов хронического воспалительного процесса глотки на 10-й день наблюдения в группе А получены следующие результаты: 7 баллов (полное купирование симптомов) − у 45 пациентов, 6 баллов (почти полное купирование симптомов) − у 16 пациентов, 5 баллов (значительное уменьшение выраженности симптомов) − у 5 пациентов, 4 балла (временное улучшение выраженности симптомов) − у 4-х пациентов, 3 балла (легкое улучшение) − у 2-х пациентов.
Анализ клинической картины в группе В. По результатам клинического обследования (фарингоскопия) на момент первичного осмотра (1-й день лечения) у всех пациентов (100%) были характерные признаки хронического тонзиллита (простая или токсико-аллергическая форма I степени) или хронического фарингита (катаральная или гипертрофическая форма). На 10-й день наблюдения при фарингоскопии установлено:
− при хроническом тонзиллите (n=28): уменьшение выраженности признаков Гизе, Зака, Преображенского, уменьшение или отсутствие казеозного отделяемого у 15 пациентов (53,57%);
− при хроническом фарингите (n=41): уменьшение выраженности инъекции сосудов слизистой оболочки глотки при катаральной форме и уменьшение гипертрофии, гиперемии лимфоидных гранул и боковых валиков глотки при гипертрофической форме у 24 па-циентов (58,54%).
При анализе данных субъективной оценки клинической картины у пациентов группы В (n=69) по ВАШ (оценка боли в горле) на первичном осмотре (до лечения) получены следующие данные: у 5 пациентов − 10 баллов, у 19 пациентов − 9 баллов, у 16 пациентов − 8 баллов, у 23 пациентов − 7 баллов, у 6 пациентов − 6 баллов. После лечебных мероприятий показатели боли в горле по ВАШ были следующие: у 10 пациентов − 5 баллов, у 12 пациентов − 4 балла, у 11 пациентов − 3 балла, у 16 пациентов − 2 балла, у 16 пациентов − 1 балл, у 4 пациентов − 0 баллов.
При анализе данных шкалы оценки комплексного уменьшения симптомов хронического воспалительного процесса глотки на 10-й день наблюдения в группе В получены следующие результаты: 7 баллов (полное купирование симптомов) − у 20 пациентов, 6 баллов (почти полное купирование симптомов) − у 12 пациентов, 5 баллов (значительное уменьшение выраженности симптомов) − у 15 пациентов, 4 балла (временное улучшение выраженности симптомов) − у 15 пациентов, 3 балла (легкое улучшение) − у 3-х пациентов, 2 балла (незначительное улучшение) − у 2 пациента, 1 балл у 2-х пациентов.
Анализ клинической картины в группе С. По результатам клинического обследования (фарингоскопия) на момент первичного осмотра (1-й день лечения) у всех пациентов (100%) были характерные признаки хронического тонзиллита (простая или токсико-аллергическая форма I степени) или хронического фарингита (катаральная или гипертрофическая форма). На 10-й день наблюдения при фарингоскопии установлено:
− при хроническом тонзиллите (n=14): уменьшение выраженности признаков Гизе, Зака, Преображенского, уменьшение или отсутствие казеозного отделяемого у 10 пациентов (71,43%);
− при хроническом фарингите (n=19): уменьшение выраженности инъекции сосудов слизистой оболочки глотки при катаральной форме и уменьшение гипертрофии, гиперемии лимфоидных гранул и боковых валиков глотки при гипертрофической форме у 14 пациентов (73,68%).
При анализе данных субъективной оценки клинической картины у пациентов группы С (n=33) по ВАШ (оценка боли в горле) на первичном осмотре (до лечения) получены следующие данные: у 3-х пациентов − 10 баллов, у 4 пациентов − 9 баллов, у 14 пациентов − 8 баллов, у 8 пациентов − 7 баллов, у 4-х пациентов − 6 баллов. После лечебных мероприятий показатели боли в горле по ВАШ были следующие: у 2-х пациентов − 5 баллов, у 3-х пациентов − 4 балла, у 8 пациентов − 3 балла, у 5 пациентов − 2 балла, у 8 пациентов − 1 балл, у 7 пациентов − 0 баллов.
При анализе данных шкалы оценки комплексного уменьшения симптомов хронического воспалительного процесса глотки на 10-й день наблюдения в группе С (n=33) получены следующие результаты: 7 баллов ( полное купирование симптомов) - у 31 пациента, 6 баллов (почти полное купирование симптомов) − у 2 пациентов. Среднее арифметическое взвешенное значение результатов субъективной оценки шкалы боли в горле в группах А, B, С до и после лечения представлено на рисунке 2.
Динамика результатов диагностики методом PCR Real-time в группе А. У 72 пациентов с хронической воспалительной патологией ротоглотки по результатам предварительной диагностики методом PCR Real-time выявлены: вирусная инфекция семейства Herpesviridae − у 56 пациентов (77,78%), вирусная инфекция семейства Papillomaviridae − у 16 пациентов (22,22%). По окончании курса лечения была проведена диагностика методом PCR Real-time на 30-й день, по результатам которой установлены: вирусная инфекция семейства Herpesviridae − у 10 пациентов (13,89%), вирусная инфекция семейства Papillomaviridae − у 3-х пациентов (4,17%).
Динамика результатов диагностики методом PCR Real-time в группе В. У 69 пациентов с хронической воспалительной патологией ротоглотки по результатам предварительной диагностики методом PCR Real-time выявлены: вирусная инфекция семейства Herpesviridae − у 54 пациента (78,26%), вирусная инфекция семейства Papillomaviridae − у 15 пациентов (21,74%). По окончании курса лечения была проведена диагностика методом PCR Real-time на 30-й день, по результатам которой установлены: вирусная инфекция семейства Herpesviridae − у 53 пациентов (76,81%), вирусная инфекция семейства Papillomaviridae − у 15 пациентов (21,74%).
Динамика результатов ПЦР-диагностики вирусов в Real-time в группах А и В представлена на рисунке 3. В группе А на фоне проведения специфической противовирусной терапии была достигнута значимая доля элиминации вирусов как у пациентов с Herpesviridae, так и в случаях Papillomaviridae, в отличие от группы В, в которой элиминации вирусов не было получено. Обращает внимание высокая противовирусная эффективность валацикловира в отношении вирусов семейства Herpesviridae, а также противовирусный эффект иммуномодулятора аминодигидрофталазиндиона натрия в отношении Papillomaviridae.
Анализ цитологической картины в группе А. На этапе предварительной цитологической диагностики (до лечения) установлено, что у пациентов с хронической воспалительной патологией глотки и вирусными инфекциями семейств Herpesviridae и Papillomaviridae выявлены неспецифические цитологические изменения эпителия у 72 человек (100%) и специфическое цитопатическое действие вирусов у 72 человек (100%). После проведенного лечения неспецифические цитологические изменения эпителия выявлены у 13 человек, (18,06%) и специфическое цитопатическое действие вирусов − у 10 человек (13,89%).
Анализ цитологической картины в группе B. На этапе предварительной цитологической диагностики (до лечения) установлено, что у пациентов с хронической воспалительной патологией глотки и вирусными инфекциями семейств Herpesviridae и Papillomaviridae выявлены неспецифические цитологические изменения эпителия у 69 человек (100%) и специфическое цитопатическое действие вирусов у 69 человек (100%). После проведенного лечения неспецифические цитологические изменения эпителия выявлены у 48 человек (69,57%) и специфическое цитопатическое действие вирусов − у 45 человек (65,22%).
Анализ цитологической картины в группе С (n=33). На этапе предварительной цитологической диагностики (до лечения) установлено, что у пациентов с хронической воспалительной патологией глотки выявлены неспецифические цитологические изменения эпителия у 21 человека (63,64%). После проведенного лечения неспецифические цитологические изменения эпителия выявлены у 15 человек (45,45%).
Анализ цитологической картины в группах А, В и С представлен на рисунке 4.
В результате проведения противовирусной терапии с применением валацикловира и иммуномодулятора в группе А было получено более выраженное уменьшение признаков неспецифического и специфического цитопатического действия на клетки эпителия ротоглотки, в отличие от групп В и С, что также является следствием элиминации вирусов. Необходимо отметить, что применение иммуномодулятора аминодигидрофталазиндиона натрия (Галавит®) у пациентов группы А с Papillomaviridae показало не только неспецифическое иммуномодулирующее и противовоспалительное действие, но и сопровождалость противовирусным эффектом. Известно, что препарат обладает способностью повышать устойчивость организма к инфекции. Механизм его действия связан с возможностью изменять функционально-метаболическую активность фагоцитарных клеток (моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров), нормализовывать антителообразование, опосредовано стимулировать выработку эндогенных интерферонов. В случае воспалительного процесса прием Галавита приводит к уменьшению активности макрофагов, угнетая синтез цитокинов. Благодаря ослаблению функции гиперактивированных макрофагов Галавит регулирует цикличность и степень воспалительных реакций, а также уменьшает интоксикацию, связанную с воспалением.
Выводы
1. У пациентов с хронической воспалительной патологией ротоглотки и вирусными инфекциями семейств Herpesviridae и Papillomaviridae при проведении специфической противовирусной и иммуномодулирующей терапии отмечены более высокие показатели эффективности лечения: клиническое улучшение у 89,21% пациентов с хроническим тонзиллитом и у 90,70% пациентов с хроническим фарингитом в сравнении с пациентами, получавшими стандартную терапию, показатели эффективности лечения у которых: клиническое улучшение у 53,57% пациентов с хроническим тонзиллитом и у 58,54% пациентов с хроническим фарингитом.2. У пациентов с хронической воспалительной патологией ротоглотки и вирусными инфекциями семейств Herpesviridae и Papillomaviridae, получавших стандартную терапию, отмечается более тяжелое течение процесса (клиническое улучшение у 53,57% пациентов с хроническим тонзиллитом и у 58,54% пациентов с хроническим фарингитом) в сравнении с пациентами без вирусных инфекций семейств Herpesviridae и Papillomaviridae (клиническое улучшение у 71,43% пациентов с хроническим тонзиллитом и у 73,68% пациентов с хроническим фарингитом).
3. Средневзвешенное значение субъективной оценки пациентами боли в горле в группе А до лечения составило 8,03, после проведенного лечения − 0,89, в группе B − 7,91 до лечения и 2,59 после лечения и в группе С − 7,82 до лечения и 1,94 после лечения. Средневзвешенное значение оценки комплексного уменьшения симптомов воспалительного процесса глотки в группе А составляет 6,36, в группе B − 5,25, в группе С − 6,94. Эти данные говорят о достоверной эффективности специфической терапии (группа А) в сравнении со стандартной терапией (группа B) у пациентов с хронической воспалительной патологией ротоглотки, осложненной вирусными инфекциями семейств Herpesviridae и Papillomaviridae.
4. Клиническая эффективность специфической противовирусной и иммуномодулирующей терапии при хронической воспалительной патологии ротоглотки, осложненной вирусными инфекциями семейств Herpesviridae и Papillomaviridae, подтверждается положительной динамикой фарингоскопической картины, результатами средневзвешенных значений субъективной оценки боли в горле и шкалы комплексного уменьшения симптомов воспалительного процесса глотки. Эти данные коррелируют с динамикой вирусологической (рис. 3) и цитологической картины (рис. 4): отмечается значительное снижение выявляемости различных типов герпесвирусов, папилломавирусов, в цитологической картине отмечаются менее выраженные цитопатические явления.