Введение

Ежегодно с наступлением осени, снижением температуры воздуха, повышением влажности за счет дождей, сокращением светового дня мы говорим о начале респираторного сезона. Несмотря на профилактические меры — соблюдение правил личной гигиены, профилактический прием иммуномодуляторов, закаливание, количество заболевших из года в год не только не уменьшается, но в большинстве стран даже растет. Для большинства людей, врачей и не только, острые респираторные инфекции в первую очередь ассоциируются с насморком. И это легко объяснимо. Вирусы попадают в организм через слизистую оболочку верхних дыхательных путей, в основном полости носа, где и происходит первичная воспалительная реакция.

Одним из проявлений острой респираторной инфекции является острый риносинусит (ОРС). В самом термине отражено, что в воспалительный процесс вовлечена слизистая оболочка носа и околоносовых пазух. Актуальность и клиническая значимость ОРС обусловлены:

сравнительно высокой (2–10%) долей обращений к врачам общей практики, терапевтам, педиатрам и оториноларингологам;

необходимостью госпитализации в профильные учреждения в связи с тяжестью течения и наличием осложнений (до 15–36% случаев в структуре госпитализированных)^[1] [1–5].

Все это создает экономическое давление на систему здравоохранения [6, 7].

К основным симптомам ОРС относят ринорею, постназальный затек, заложенность носа, боль или давление в лицевой и лобной области [6, 8]. Так как в большинстве (90–98%) случаев ОРС исходно имеет вирусную этиологию, клиническая картина, как правило, характеризуется и другими признаками острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ): дискомфорт в глотке, кашель, дисфония, заложенность ушей и симптомы интоксикации1 [1, 2, 9–12]. Бактериальный риносинусит, как правило, является результатом присоединения бактериальной инфекции к уже имеющейся вирусной1 [1, 2, 13, 14]. Предрасполагающими к подобному развитию инфекционного процесса условиями являются неблагоприятные факторы окружающей среды (загрязненность воздуха, перепады температуры, повышенная влажность), анатомические особенности носа и околоносовых пазух (аномалии крючковидного отростка клетки Галлера, стеноз решетчатой воронки, наличие дополнительного соустья верхнечелюстной пазухи), наличие аллергии, нарушения мукоцилиарного клиренса1 [1, 2, 4].

В основе патогенеза большинства ОРВИ, независимо от того, каким вирусом они вызваны (риновирус, вирусы парагриппа 1 и 2, коронавирус, вирусы гриппа), лежит репродукция вируса в цилиндрическом эпителии дыхательных путей с развитием локального воспалительного процесса и синдрома общей интоксикации. Воспаление сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов и нейтрофилов [15]. Похожая реакция организма проявляется и при заболеваниях, этиологией которых являются бактериальные возбудители. В связи с этим ОРС часто интерпретируют как бактериальную инфекцию.

Однако последующее назначение антибиотиков в таком случае неэффективно. Массовое необоснованное применение антибактериальных препаратов является фактором, способствующим формированию резистентности микроорганизмов, что представляет собой значительную проблему для современной медицины [6, 16]. Таким образом, совершенно очевидно, что проблемы ОРС и антибиотикорезистентности в современном мире очень тесно связаны. При имеющемся разнообразии и доступности источников информации сохраняется низкий уровень знания населения об опасности применения системной антибактериальной терапии не по показаниям. Так, опрос среди россиян показал, что 2/3 принимают антибиотики при ОРВИ и гриппе, а 1/4 уверены, что прекращать их прием можно сразу после улучшения самочувствия [17].

Кроме того, зачастую помимо проявлений ОРС, который является верным спутником многих острых респираторных инфекций, бывают и другие формы проявления инфекции: острый фарингит, острый тонзиллит и пр. Тогда к симптомам ОРС (чиханье, ринорея, нарушение носового дыхания) могут присоединяться и другие: боль в горле, кашель, осиплость/охриплость, лихорадка и пр.^[2] И зачастую многие врачи, боясь упустить что-то важное в проявлении заболевания и желая помочь пациенту, назначают лекарственные препараты на каждый симптом и жалобу, которые предъявляют пациенты. В результате мы имеем листы назначений, которые содержат 10 и более позиций для лечения банальных ОРВИ. И перед нами встает еще одна проблема — полипрагмазия.

С одной стороны, подавляющее большинство случаев ОРС носят вирусный характер и не требуют радикальных врачебных вмешательств, с другой — инвазия любого инфекционного агента, а также развитие при этом воспалительного процесса приводят к нарушению микробиоценоза, сдвигу в сторону увеличения биомассы на фоне уменьшения разнообразия микробиоты, потенциального риска развития бактериальных осложнений [18].

Рациональная своевременная комплексная терапия ОРС важна сразу по многим причинам: это профилактика хронизации процесса и его осложнений, предупреждение развития антибиотикорезистентности и полипрагмазии, а также улучшение качества жизни пациентов, более быстрое и полное достижение клинического излечения. В связи с этим возникает острый вопрос о том, как не допустить бактериальных осложнений и способствовать регрессу симптомов ОРС. Поиск эффективных и вместе с тем бережных методов лечения ОРС приводит к тому, что медицинское сообщество все чаще обращает внимание на традиционное для многих народов лечение с помощью трав — фитотерапию. Это обусловлено ее эффективностью и безопасностью применения для пациентов [1, 19–22]. Немаловажно, что в современных условиях доказательной медицины есть большое количество исследований на тему комплексных растительных препаратов, которые включены в рекомендации по лечению ОРС и в России, и за рубежом1 [23]. Именно благодаря подбору экстрактов различных растений, которые дополняют и усиливают свое благоприятное воздействие, достигаются противовирусный, умеренный антибактериальный, противовоспалительный и секретолитический эффекты, которые и являются основными точками приложения в лечении ОРС1. Положительный эффект применения данной группы препаратов связан с входящими в их состав кислородсодержащими органическими соединениями, обладающими противовоспалительным действием и воздействующими на мукоцилиарный клиренс, что способствует более легкой эвакуации секрета слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. Помимо этого, фитопрепараты обладают антибактериальным и противовирусным действием. Ярким представителем данной группы препаратов является BNO 1016 (Bionorica SE, Ноймаркт, Германия) — препарат на основе сухого экстракта фиксированной комбинации пяти лекарственных растений: корня горечавки (Gentianae radix), цветков первоцвета (Primula flos), травы щавеля (Rumicis herba), цветков бузины (Sambuci flos) и травы вербены (Verbenae herba) в соотношении 1:3:3:3:3. Было проведено исследование, основанное на данных метаанализа ARhiSi-1 и ARhiSi-2, а также на данных реальной клинической практики, дающее представление о том, действительно ли лекарственное средство BNO 1016 работает и может ли его применение способствовать сокращению количества не­обоснованных назначений антибактериальных препаратов по поводу ОРС [6].

Как работает препарат BNO 1016?

Фармакодинамические исследования препарата продемонстрировали как противовирусную активность [15, 24], так и стимуляцию частоты биения ресничек эпителия дыхательных путей in vitro за счет активации форсколином хлоридных каналов слизистой оболочки дыхательных путей [15, 25]. BNO 1011 представляет собой сухой экстракт без вспомогательных веществ, тогда как в состав BNO 1016 добавлены вспомогательные компоненты, например, для обеспечения возможности прессования экстракта в таблетки. Клинические данные по применению BNO 101 в лечении синусита были обобщены, показав благоприятный эффект (BNO 101 содержит те же компоненты, что и BNO 1016, но в меньшей дозе) [15, 26]. Этот фитопрепарат оказывает значительное противовоспалительное действие за счет снижения экспрессии циклооксигеназы 2 и образования простагландина (PG)E2 [15, 27].

Какие клинические исследования проводились?

Накопленный к настоящему времени опыт позволил провести метаанализ, оценивающий эффективность препарата BNO 1016 в облегчении симптомов и улучшении качества жизни, связанного со здоровьем, у пациентов с ОРС [6]. Проведению метаанализа предшествовали многочисленные клинические исследования, показавшие высокую эффективность данного препарата в лечении пациентов с ОРС. Целью метаанализа являлось объединение данных об эффективности и безопасности, полученных в результате клинических испытаний. В анализ было включено 676 пациентов из исследований ARhiSi-1 и ARhiSi-2, которые получали либо BNO 1016 в дозе 480 мг, либо плацебо. У пациентов, принимавших BNO 1016, к 14-му дню наблюдения было отмечено значительное улучшение показателей по шкале выраженности основного симптома (ШВС) по сравнению с группой плацебо: средний показатель снизился до 2,5 балла против 3,5 балла в общей выборке. Средняя разница в баллах ШВС, рассчитанная методом наименьших квадратов, между группой BNO 1016 и группой плацебо составила 1,9 (табл. 1). Оценка по ШВС представляет собой показатель, объединяющий пять ранее описанных ключевых симптомов риносинусита (ринорея, постназальный затек, заложенность носа, боль или давление в лицевой и головной области) [6].

В подгруппе пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами, у которых исходный показатель ШВС был 10 баллов и выше, улучшение было еще более выраженным: средний показатель ШВС составил 2,4 в группе BNO 1016 против 4,1 в группе плацебо, а средняя разница, рассчитанная методом наименьших квадратов, достигла величины 2,3. В подгруппе пациентов с отсутствующими или слабовыраженными симптомами улучшение было менее заметным, но оставалось статистически значимым по сравнению с плацебо (средняя разница в баллах ШВС составила 0,7) (рис. 1) [6].

Важными и интересными с точки зрения практикующего врача представляются результаты анализа данных о применении лекарственного средства BNO 1016 у пациентов с ОРС в реальной клинической практике. Для этого было проведено ретроспективное когортное исследование с использованием данных из базы IMS® Disease Analyzer. В исследование вошли 203 382 пациента с диагнозом ОРС, который был установлен либо врачом общей практики (120 178 пациентов), либо оториноларингологом (83 204 пациента) в период с января 2012 г. по декабрь 2020 г. Эффективность терапии препаратом BNO 1016 в течение 365 дней сравнивалась с результатами применения девяти других одобренных методов лечения ОРС, преимущественно антибиотиков, используемых как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Основными критериями исследования стали:

назначение антибиотиков в первые 30 дней и в период с 31-го по 365-й день после контрольной даты;

продолжительность больничного листа ≥7 дней;

количество визитов к врачу в первые 30 дней.

Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование, были доступны для всех групп лечения (табл. 2). Средний возраст участников составлял от 32,5 до 42,2 года. Наибольшая заболеваемость ОРС наблюдалась в зимние месяцы (декабрь — февраль), а наименьшая — в летние (июнь — август). Практически все пациенты, получавшие антибиотики (как в виде монотерапии, так и комбинированной терапии) на старте исследования, имели значительно более высокий риск повторного назначения антибиотиков в первые 30 дней после начала лечения по сравнению с пациентами, получавшими терапию BNO 1016. В сравнении с препаратом BNO 1016 многие методы лечения показали значительное увеличение продолжительности больничных отпусков (более 7 дней). В то же время местное применение ИНКС было связано с заметным и значительным снижением риска отпусков по болезни продолжительностью 7 дней и более (ОШ 0,68) (рис. 2) [6].

Как препарат BNO 1016 влиял на прогноз пациентов?

Данные исследований ARhiSi-1 и ARhiSi-2, послуживших основой для метаанализа [6], также были проанализированы в работе [15]. Исходно основные симптомы в обеих группах пациентов существенно не различались. Оценка по ШВС постепенно улучшалась в течение 15-дневного периода лечения: в среднем от 10,02±1,61 до 2,47±2,55 в группе BNO 1016 и от 9,87±1,52 до 3,63±3,63 в группе плацебо (табл. 3, рис. 3). Улучшение (как для FAS, так и для PP) в пользу BNO 1016 было отмечено уже на 7-й день (визит 3). Статистически значимое различие в оценке ШВС между двумя группами зафиксировано на визите 5 (день 14). Это указывает на почти 3-дневное ускорение выздоровления в группе BNO 1016 (день 10 и день 14 соответственно). Для PP-популяции разница между группами лечения на конец терапии составила 1,70±3,13 балла (p<0,0001), что эквивалентно 4-дневному ускорению выздоровления в группе BNO 1016 (день 10 и день 14 соответственно). На конец лечения наблюдалось высокозначимое различие в пользу BNO 1016 (p=0,0015) [15].

В целом ни один из методов лечения не показал более высоких результатов в предотвращении повторного назначения антибиотиков в течение всего периода наблюдения по сравнению с монотерапией препаратом BNO 1016. Кроме того, применение BNO 1016 было связано с существенно меньшим или сопоставимым риском выдачи больничных листов продолжительностью 7 дней и более в сравнении с большинством других терапевтических подходов [6].

В отечественной клинической практике эффективность препарата BNO 1016 в лечении больных ОРС продемонстрирована в работе [1]. Жалобы пациентов на всем протяжении лечения оценивались путем субъективной оценки основных симптомов. Пациенты основной группы, получавшие препарат BNO 1016 по 1 таблетке (160 мг) 3 раза в день на протяжении 14 дней, в отличие от группы контроля, отметили значительно более быстрый темп уменьшения выраженности жалоб и улучшение самочувствия уже ко 2-му визиту (день 7) [1].

Какие побочные эффекты препарата BNO 1016 зарегистрированы в анализируемых клинических исследованиях?

При применении BNO 1016 не зарегистрировано серьезных нежелательных явлений (НЯ), а частота и интенсивность НЯ были схожи с таковыми в группе плацебо. Соответственно, BNO 1016 имеет благоприятное соотношение пользы и риска. Большинство НЯ, зарегистрированных в группе BNO 1016, имели легкую или умеренную интенсивность [15]. Согласно данным метаанализа [6] доля пациентов, отметивших по крайней мере одно НЯ, была больше в группе плацебо по сравнению с группой BNO 1016 (10% против 8,5%). Другие исследования также показали низкую частоту развития побочных эффектов и высокую приверженность больных лечению [1].

Практические выводы для врачей

Проанализированная статья заинтересовала нас тем, что впервые представлен метаанализ использования BNO 1016. В работе не только приводятся данные комплексной оценки клинической эффективности лекарственного средства, но и представлен солидный экспериментальный материал. Анализ проведен на большой выборке пациентов, что подтверждает его достоверность.

На основании проведенного метаанализа, а также других исследований [1, 15] можно сделать вывод о высокой эффективности и безопасности применения растительного лекарственного препарата в контексте лечения ОРС. Важно, что назначение данного препарата способствует более быстрому снижению выраженности жалоб и улучшению качества жизни пациентов. Еще одним важным положительным аспектом назначения BNO 1016 пациентам с подтвержденной ОРС является снижение частоты необоснованного применения антибактериальных препаратов и связанных с этим негативных последствий, таких как развитие антибиотикорезистентности. Включение BNO 1016 в терапию ОРС на ранних этапах заболевания позволяет снизить риск развития бактериальных осложнений и ограничить применение системных антибиотиков, что является очень актуальным в настоящее время.

^[1]    Клинические рекомендации. Острый синусит. 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/313_3 (дата обращения: 10.02.2025).

^[2]    Клинические рекомендации. Острые респираторные вирусные инфекции у взрослых. 2022. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/724_1 (дата обращения: 10.02.2025).