Ринит (воспаление слизистой оболочки полости носа) – один из самых распространенных недугов. Особое место в структуре оториноларингологической заболеваемости занимает аллергический ринит (АР). Методы и алгоритмы лечения АР представлены в нескольких международных документах, в частности, в появившейся в 2001 г. программе ВОЗ ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) [11]. В России популярной остается классификация Л.Б. Дайняк, которая называет АР одной из форм «вазомоторного ринита» (ВР) и выделяет, помимо нее, еще и нейровегетативную форму. Деление ВР на аллергическую и нейровегетативную формы предлагается и в учебниках для студентов медицинских вузов: «Оториноларингология» Ю.М. Овчинникова (1995) и «Детская оториноларингология» М.Р. Богомильского и В.Р. Чистяковой (2001). Таким образом, в России для определения одних и тех же состояний используются различные термины (ринопатия, вазомоторная, аллергическая риносинусопатия и др.), а для лечения подобных риносинусопатий зачастую применяются совершенно разные методы, далеко не всегда являющиеся патогенетическими.
ВР и АР имеют похожую симптоматику: жалобы на затруднение носового дыхания, водянистые выделения из носа, приступы чихания и зуд или жжение в полости носа. Оба заболевания могут сопровождаться развитием назальной гиперреактивности – состояния, для которого характерно усиление ответа слизистой оболочки носа на воздействие факторов окружающей среды и введение биологически активных агентов. Однако эти формы ринита имеют существенные различия в патогенезе, соответственно, методики лечения будут различными.
АР – хроническое заболевание, в основе которого лежит воспалительная IgE-опосредованная реакция, которая развивается в результате попадания аллергенов на слизистую оболочку полости носа, тогда как ВР – патология, при которой дилатация кавернозных сплетений носовых раковин и кровеносных сосудов полости носа или назальная гиперреактивность развиваются под воздействием неспецифических экзогенных или эндогенных факторов, а не в результате аллергической реакции [5, 8]. Современная классификация АР (программа ВОЗ ARIA, 2001) предлагает выделять интермиттирующую (проявления ринита беспокоят больного менее 4 дней в неделю или менее 4 недель в году) и персистирующую (присутствие симптомов заболевания более 4 дней в неделю или более 4 недель в году) формы (рис. 1).
При постановке диагноза АР в пользу аллергического генеза и характера заболевания свидетельствуют манифестация симптомов при контакте с причинными аллергенами, бледно-серый цвет слизистой оболочки при риноскопии, положительные результаты кожных тестов, наличие специфических антител в сыворотке крови. Для уточнения того, является ли АР интермиттирующим (сезонным), персистирующим или профессиональным, необходимы тщательный сбор аллергологического анамнеза, уточнение сезонности и конкретной обстановки, в которой появляются симптомы, наличие перекрестной аллергии, результаты кожных проб с аллергенами. Повышенное содержание эозинофилов в анализе крови и назальном секрете позволяет выделить среди больных с неаллергическим ринитом группу тех, у кого ринит вызван нарушениями метаболизма арахидоновой кислоты. У этих больных ринит часто бывает первой манифестацией «аспириновой триады»: рецидивирующего полипозного риносинусита, бронхиальной астмы и манифестации непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов [6, 9].
Причинами вазомоторных изменений в полости носа могут быть постоянное применение сосудосуживающих носовых капель и гипотензивных препаратов (медикаментозный ринит), гормональные сдвиги в организме (пубертатный период, беременность, дисфункция щитовидной железы), вегетососудистая дистония и др.
АР – одно из наиболее широко распространенных заболеваний человека, которое связано с различными ограничениями, касающимися физических, психологических и социальных аспектов жизни, является причиной существенного снижения качества жизни, нарушений сна, в тяжелых случаях создает проблемы с обучением и трудовой деятельностью больного [2]. Важность данной проблемы обусловлена еще и тем, что АР тесно связан с такими весьма распространенными заболеваниями, как острый и хронический риносинусит, аллергический конъюнктивит, а также тем, что он является одним из предикторов развития бронхиальной астмы [6, 9].
Лечение АР должно осуществляться по нескольким направлениям: предупреждение контакта с аллергенами, медикаментозная терапия, специфическая иммунотерапия [2, 3]. В фармакотерапии АР используют следующие группы лекарственных препаратов: антигистаминные препараты (обратные агонисты Н1-рецепторов), глюкокортикостероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоны), сосудосуживающие препараты (деконгестанты), реже – антихолинергические средства, антилейкотриеновые препараты, моноклональные анти-IgE антитела [6, 8].
Широкое использование антигистаминных препаратов в качестве противоаллергических средств объясняется важнейшей ролью гистамина в патогенезе большинства симптомов аллергических заболеваний [4]. Хотя клинические проявления АР обусловлены тем или иным набором медиаторов аллергии, только гистамин через стимуляцию Н1-рецепторов участвует в механизме практически всех симптомов АР. Исключение составляет лишь поздняя фаза аллергического ответа – поддержание аллергического воспаления и связанная с этим гиперреактивность слизистой оболочки дыхательных путей.
Антигистаминные препараты принято делить на 2 большие группы: классические Н1-антагонисты I поколения и высокоселективные обратные агонисты Н1-рецепторов II поколения [1, 3, 7].
В развитии аллергических реакций значительную роль играют медиаторы различной химической структуры: биогенные амины (гистамин, серотонин), лейкотриены, простагландины, кинины, хемотаксические факторы, катионические протеины и др.
Разработка стратегий медикаментозного лечения при АР исторически связана с выявлением роли гистамина в механизме развития главных симптомов аллергии. Существуют разные подходы к подавлению активности гистамина в организме. Так, например, кортикостероиды, цикло­спорин А, ПУВА-терапия подавляют высвобождение гистамина из тучных клеток; блокаторы гистаминовых рецепторов, антилейкотриеновые препараты, доксепин предотвращают действие гистамина на клетки-мишени. Поиск препаратов с антигистаминным эффектом, начатый в 1940-е гг., продолжается до настоящего времени, и исследовательский интерес сфокусирован на полифункциональных характеристиках препаратов нового поколения, которые объединяют в себе антигистаминную, противоаллергическую и противовоспалительную активность [1, 22].
Гистамин обладает широким спектром биологической активности и действует через активацию клеточных поверхностных рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR, от англ. – G-protein coupled receptor). Из всех известных в настоящее время 4-х типов рецепторов гистамина (Н1-, Н2-, Н3-, Н4-рецепторы), принадлежащих к группе GPCR, особый интерес для аллергологии представляют Н1-рецепторы. Именно Н1-рецепторы, преобладающие в коже и на гладкомышечных клетках, ответственны за развитие ранней и поздней (отсроченной) фаз аллергического ответа. Таким образом, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов являются патогенетически оправданными средствами для лечения большинства аллергических заболеваний.
Большинство Н1-антигистаминных препаратов представляют собой вещества, осуществляющие основное фармакологическое действие за счет активных метаболитов, образующихся после серии трансформаций исходного лекарственного препарата. Безусловным преимуществом в связи с этим обладают новые формы, созданные на основе фармакологически активных метаболитов: весь лекарственный препарат в этом случае является действующим началом, лишенным многих нежелательных эффектов своего предшественника [1, 3].
Первым антигистаминным препаратом II поколения (ко II поколению относятся все неседативные антигистаминные препараты), крайне незначительно подвергающимся метаболизму, был цетиризин [3]. С 2005 г. на фармацевтическом рынке России присутствует левовращающий оптический изомер цетиризина, селективный обратный агонист Н1-рецепторов – левоцетиризин.
Фармакодинамика и фармакокинетика левоцетиризина достаточно хорошо изучены [20, 26]. Левоцетиризин быстро всасывается в кишечнике, достигая максимальной концентрации в плазме через 0,5–1 ч после приема. Биодоступность препарата близка к 100% – это значит, что препарат почти полностью попадает в системный кровоток (около 100% относительно исходной дозы препарата). Из кишечника левоцетиризин транспортируется в печень, а оттуда поступает в кровоток. Так как левоцетиризин – это конечный метаболит, он не проходит печеночный метаболизм, чтобы стать активным. Левоцетиризин не взаимодействует с цитохромом печени P450, поэтому у него нет конкурентного лекарственного взаимодействия. Это дает возможность сочетать его с антибиотиками, противогрибковыми и другими препаратами и применять у пациентов с патологией печени. Левоцетиризин не обладает кардиотоксическим действием [22].
В связи с низким объемом распределения (0,4 л/кг) препарат обнаруживается в тканях только там, где это необходимо, а именно на клеточной мембране, и не проникает внутрь клетки. Левоцетиризин выводится с мочой в неизменном виде (86%) и c фекалиями (13%). Перечисленные параметры свидетельствуют об оптимальном фармакокинетическом профиле препарата [13, 24].
Отличительными свойствами антигистаминных препаратов II поколения являются высокое сродство с гистаминовыми рецепторами и избирательность подавления их активности. При аллергической реакции через Н1-гистаминовые рецепторы реализуются такие патофизиологические и клинические эффекты, как зуд, вазодилатация, экссудация, эритема, гиперемия, стимуляция кашлевых рецепторов и вагусных афферентных волокон, секреция гистамина, экспрессия молекул межклеточной адгезии, а через Н4-рецепторы – зуд, продукция цитокинов, эйкозаноидов, хемотаксис лейкоцитов и дендритных клеток [6, 18].
В результате базальной и стимулированной гистамином активности Н1-рецептора повышается активность внутриклеточного фактора транскрипции ряда провоспалительных цитокинов и молекул адгезии (ядерного фактора NF-kB). Так, гистамин при взаимодействии с гистаминовым рецептором I типа повышает активность фактора NF-kB в 8 раз, а антигистаминные препараты снижают базальную активность фактора NF-kB и блокируют реакцию на контакт с гистамином [1, 4, 8, 25].
Степень смещения равновесия в сторону неактивной конформации зависит от природы обратного агониста. Чем выше сродство Н1-антигистаминных препаратов к Н1-рецептору, тем сильнее выражено их подавляющее действие на зависимое от активации NF-kB образование провоспалительных медиаторов и на клинические проявления, с ними связанные.
Еще одна важная характеристика взаимодействия обратного агониста с рецептором – это занятость рецепторов. Через 4 и 24 ч после приема занятость составляет 90 и 57%, для фексофенадина – 95 и 24%, для дезлоратадина – 71 и 43%. Наивысшая занятость рецепторов обеспечивает лучший терапевтический эффект [1, 3].
Избирательность левоцетиризина в отношении Н1-гистаминовых рецепторов в 2 раза выше, чем у цетиризина, в 600 раз выше в отношении других рецепторов и ионных каналов, близких по структуре (Н2-, Н3-, α- и β-адренорецепторы, 5-НТ1А и 5-НТ2, дофамин D2, аденозин А1 и мускариновые рецепторы), в связи с чем его антихолин­ергическое и антисеротониновое действия сводятся к минимуму [21].
Выраженная способность левоцетиризина тормозить спонтанную и стимулированную гистамином активность NF-kB объясняет его угнетающее действие на секрецию медиаторов аллергического воспаления [19]. Этим объясняется лечебное действие: уменьшение заложенности носа, благоприятное влияние на течение бронхиальной астмы, зудящих дерматозов, крапивницы и др. [1].
Антигистаминные препараты рекомендуются в качестве лекарств первого выбора у больных АР [6, 8]. Их назначают с целью купирования эффекта гистамина, провоцирующего основные симптомы заболевания: зуд, чихание и ринорею. Проведено множество клинических испытаний антигистаминных препаратов, где отмечено их выраженное позитивное влияние на тяжесть течения ринита и качество жизни пациентов [7, 21]. За последние несколько лет в контролируемых исследованиях левоцетиризина были подтверждены высокий терапевтический эффект и безопасность этого препарата [12].
Курсы лечения у взрослых и детей, больных АР, продолжались 2, 4, 8 нед. и 6 мес. Во всех испытаниях продемонстрировано достоверное снижение интенсивности симптомов воспаления как верхних, так и нижних дыхательных путей по сравнению с этим показателем в группе плацебо. Курс лечения, кроме основного антигистаминного эффекта, оказывал благоприятное влияние на общее состояние и самочувствие пациентов: эмоциональный статус, болевой синдром и физическую активность, которые сохранялись и после отмены препарата [23].
С появлением новой классификации ринитов (интермиттирующий и персистирующий) продолжено изучение оптимальных доз, влияние на глазные симптомы, оценку качества жизни на фоне фармакотерапии в этих группах пациентов [26]. К таким исследованиям относится XPERT, которое проводилось в 5 странах Европы: Бельгии, Франции, Германии, Италии, Испании и включало 551 пациента с персистирующим АР с сенсибилизацией к пыльце трав и домашней пыли. Пациенты рандомизированы на 2 группы: 273 получали плацебо, 278 – левоцетиризин. Было установлено, что левоцетиризин обладает высокой клинической эффективностью, улучшает качество жизни и снижает стоимость длительного лечения персистирующего АР (рис. 2) [12].
При сравнении быстроты наступления и продолжительности действия левоцетиризина и дезлоратадина в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 373 пациента с аллергией к пыльце амброзии получали левоцетиризин 5 мг/сут, или дезлоратадин 5 мг/сут, или плацебо и наблюдались в течение 2 дней контролируемого контакта с пыльцой амброзии. Самооценка симптомов проводилась каждые полчаса. Среднее время начала действия составило у дезлоратадина 3 ч, в то время как у левоцетиризина – 1 ч. Оба препарата были эффективнее, чем плацебо, а левоцетиризин эффективнее дезлоратадина при купировании симптомов аллергического риноконъюнктивита [17].
Оба препарата также достоверно уменьшали заложенность носа, причем в 1-е сут приема данный эффект у левоцетиризина был более выражен, чем у дезлоратадина. Через 24 ч после приема первой дозы препарата выраженность симптомов была достоверно ниже в группе левоцетиризина, что говорит о большей продолжительности его действия по сравнению с дезлоратадином.
Во всех исследованиях у больных ринитами доказана безопасность использования левоцетиризина: в долгосрочном наблюдении в течение 6 мес. не было выявлено никаких серьезных побочных и нежелательных эффектов [12]. Установлены безопасность и эффективность применения пероральных антигистаминных средств у больных детского возраста. Препараты можно назначать даже маленьким детям [1].
В отличие от анализа клинической эффективности и безопасности левоцетиризина в литературе реже обсуждаются фармакоэкономические аспекты его применения. В одном двойном слепом плацебо-контролируемом длительном исследовании была установлена эффективность затрат на лечение левоцетиризином у больных с персистирующим АР [12].
Таким образом, можно отметить, что уровень рекомендаций по использованию левоцетиризина в терапии пациентов с АР можно отнести к категории А, поскольку они базируются на большом количестве рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований [1, 4]. Высокая эффективность применения препарата в стандартных терапевтических дозах (5 мг 1 р./сут) установлена в разных возрастных группах, в т.ч. у детей дошкольного и школьного возраста, пожилых людей. Продолжительные наблюдения (в течение полугода лечения, 26 нед. и более), достаточное количество пациентов (размеры выборок – более 300–500 человек) показали, что длительная (годы) терапия левоцетиризином безопасна [12, 13].
G. Ciprandi et al. [15] провели пилотное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с параллельными группами для оценки влияния левоцетиризина на клинику сезонного АР (САР), носовое дыхание, количество воспалительных клеток и цитокинов. В исследовании принимали участие 30 пациентов с САР, которых разделили на 3 группы (по 10 пациентов в каждой): в 1-й группе проводилось лечение левоцетиризином (5 мг/сут утром), во 2-й группе пациенты получали дезлоратaдин в той же дозировке и в 3-й (контрольной) группе – плацебо. Курс лечения составил 2 нед. в сезон пыления растений. До и после лечения были оценены общая выраженность симптомов АР (Total symptom score – TSS), показатели риноманометрии, цитология носового секрета и соскоба со слизистой оболочки носа.
По окончании курса терапии выраженность симптомов САР по TSS значительно уменьшилась у пациентов, получавших лечение, по сравнению с контрольной группой.
Сравнительный анализ результатов терапии левоцетиризином и дезлоратадином продемонстрировал, что левоцетиризин был эффективнее в отношении жжения в полости носа и ринореи. По данным риноманометрии суммарный объемный поток воздуха в полости носа увеличился после лечения левоцетиризином (р=0,038) и остался прежним у пациентов, получавших дезлоратадин и плацебо. Анализ цитологии носового соскоба выявил, что левоцетиризин статистически достоверно снижает число эозинофилов (р=0,029) и нейтрофилов (р=0,005). Уровень интерлейкина (ИЛ) -4 также уменьшился в группах, получавших дезлоратадин (р=0,044) и левоцетиризин (р=0,041), в то время как уровень ИЛ-8 снизился только после лечения левоцетиризином (р=0,02). Статистически значимых изменений оцениваемых параметров в контрольной группе не выявлено (рис. 3).
Эти же исследователи [16] оценили влияние левоцетиризина на симптомы круглогодичного АР (КАР) и количество воспалительных клеток и цитокинов в назальном секрете. В исследование были включены 30 пациентов с КАР. Пациенты 1-й группы получали левоцетиризин по 5 мг/сут, 2-й группы – дезлоратaдин в той же дозировке и 3-й (контрольной) группы – плацебо. Курс лечения составил 4 нед. Было установлено, что левоцетиризин и дезлоратадин статистически значимо уменьшают выраженность симптомов КАР (р<0,001 и р<0,05 соответственно), улучшают носовое дыхание (на 29 и 7% соответственно, p<0,001), снижают уровень Th2-зависимого ИЛ-4 (рис. 3). Помимо этого в группе пациентов, получавших левоцетиризин, статистически значимо уменьшились количество эозинофилов в назальном секрете (р<0,03) и степень реакции слизистой оболочки носа на воздействие адреналина (р<0,05). Сравнительный анализ терапии левоцетиризином и дезлоратадином выявил, что первый был эффективнее в отношении всех оцениваемых параметров.
Неспецифическая гиперреактивность носа – это важный признак аллергического и неаллергического ринита [5, 8]. Она характеризуется усилением ответа носа на обычные стимулы и проявляется чиханием, заложенностью носа и выделениями, которые возникают по отдельности или сочетаются друг с другом. Феномен назальной гиперреактивности тесно связан с активностью воспаления. Доказаны такие противовоспалительные эффекты левоцетиризина, как снижение экспрессии молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1), которые являются маркерами аллергического воспаления и, в частности, способствуют миграции эозинофилов в очаг воспаления. Препарат вызывает торможение поздней фазы миграции эозинофилов, нейтрофилов и базофилов в органы-мишени, уменьшает проницаемость капилляров и спазм гладкой мускулатуры, предупреждает развитие отека тканей [2, 18, 26].
Левоцетиризин повышает T-регуляторную активность как естественную иммунную защиту, подавленную воспалительным процессом, и приводит к достоверному (p<0,001) увеличению количества регуляторных T-клеток (CD4+CD25+), что положительно коррелирует с заложенностью носа (r=0,771) [18, 25].
Число приступов астмы при сочетанной патологии было достоверно ниже в группе больных, получавших левоцетиризин (7,4%), по сравнению с группой плацебо (13,1%) [8, 13].
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности левоцетиризина. Он может использоваться в клинической практике у пациентов разных возрастных групп для лечения распространенных аллергических заболеваний, является перспективным лекарственным средством, расширяющим возможности врача и пациента при выборе оптимальной терапии.
Помимо прямого антигистаминного действия левоцетиризин, как и другие препараты последнего поколения, в терапевтических концентрациях обладает признаками противовоспалительного действия. В исследованиях in vitro показано, что левоцетиризин оказывает тормозящее влияние на компоненты воспалительного каскада: привлечение и миграцию эозинофилов, высвобождение растворимых молекул ICAM-1, увеличение проницаемости сосудов [25]. Насколько противовоспалительное действие связано с прямым эффектом – блокадой гистаминовых рецепторов, является дискутируемым вопросом. Н1-рецептор имеется на клеточных мембранах в 2-х конформациях – активной и неактивной, между которыми в норме поддерживается равновесие. Даже при отсутствии гистамина рецептор проявляет базальную активность. Гистамин, связываясь с рецептором, «закрепляет» его в форме активной конформации; активная конформация начинает преобладать над неактивной. Все седативные и неседативные гистаминоблокаторы являются негативными антагонистами, т.е. они, наоборот, закрепляют рецептор в неактивной форме. Поэтому они снижают базальную активность рецептора, независимо от того, повышен в данный момент выброс гистамина в межклеточное пространство или нет. В результате базальной и стимулированной гистамином активности Н1-рецептора повышается активность внутриклеточного фактора транскрипции ряда провоспалительных цитокинов и молекул адгезии (фактора NF-kB). Так, гистамин при взаимодействии с гистаминовым рецептором I типа повышает активность фактора NF-kB в 8 раз, а антигистаминные препараты снижают базальную активность фактора NF-kB и блокируют реакцию на контакт с гистамином [19].
Клиническое значение и выраженность противовоспалительного действия левоцетиризина, как и других представителей своего класса, требуют подтверждения в солидных клинических исследованиях с участием пациентов с различными аллергическими заболеваниями [1].
Представителем последнего поколения антигистаминных препаратов является Супрастинекс® (левоцетиризин) – инновационный препарат компании «Эгис» (Венгрия), который появился на российском рынке весной 2011 г. [10]. Новейшее лекарственное средство обладает всеми положительными свойствами своих предшественников. Супрастинекс®, по заключениям известных и опытных аллергологов и иммунологов, «... идет в ногу со временем, отвечая всем требованиям, предъявляемым к антигистаминным препаратам последнего поколения» [10].
Супрастинекс® начинает действовать уже через 12 мин. после приема внутрь, причем независимо от времени суток, состава и времени приема пищи. Для устранения всех симптомов аллергии достаточно 1 таблетки соответствующей дозировки (5 мг) в сутки. Препарат обладает эффективностью как на ранней стадии аллергической реакции, так и на поздней. Кроме того, действующее вещество – левоцетиризин оказывает одновременно и противовоспалительное действие, что позволяет использовать Супрастинекс® в терапии аллергозов различного происхождения. Он не вызывает сонливости и показан для продолжительного лечения гиперчувствительных реакций, не препятствуя выполнению физической и умственной работы, вождению автотранспорта, занятиям спортом, ведению обычного образа жизни.
Положительные свойства Супрастинекса® отмечены при лечении больных АР, от которого страдают от 10 до 30% взрослых и около 40% детей. Супрастинекс является наиболее эффективным и безопасным в терапии сезонного и круглогодичного (экссудативного и обструктивного) ринита, облегчая носовое дыхание и снимая воспалительные проявления.
Благодаря доказанной безопасности действия Супрастинекс® возможно назначать лицам всех возрастов, независимо от сопутствующих заболеваний, в первую очередь печени и почек, сердечно-сосудистой патологии. В детской практике он рекомендован с 2-летнего возраста у пациентов с высоким риском развития атопии.
Cупрастинекс® продолжает традиции антигистаминных лекарственных средств венгерского фармацевтического завода «Эгис» – производителя хорошо известного и всесторонне изученного препарата I поколения – Супрастина. При значительной экономичности Супрастинекс® полностью биоэквивалентен оригинальному препарату по всем основным фармакокинетическим характеристикам. Это доказано рандомизированным двойным перекрестным исследованием, выполненным в соответствии с международными нормами клинических исследований (GCP), национальными регуляторными требованиями и принципами, определенными в Хельсинкской декларации [8].





Литература
1. Антигистаминные препараты последнего поколения: Материалы конференции. Москва, 21 марта 2011 г. Пресс–релиз. smi2. ru/ PRESSTO_ Public_ Communic.
2. Гуров А.В. Современные возможности диагностики и лечения аллергического ринита // РМЖ. 2008. Т. 16. № 2. С. 103–105.
3. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт 1998.
4. Гущин И.С. Разнообразие противоаллергического действия цетиризина // Рос. аллергол. журн. 2006. № 4. C. 33–44.
5. Ильина Н.И., Польнер С.А. Круглогодичный аллергический ринит // Consilium medicum. 2001. Т. 3. № 8. С. 384–393.
6. Кунельская Н.Л., Лучшева Ю.В. Аллергический ринит. Современная терапия // Справочник поликлинического врача. 2008. № 6. С. 34–38.
7. Курбачева О.М., Ильина Н.И., Сидоренко И.В., Захаржевская Т.В. и соавт. Современные антигистаминные препараты в лечении персистирующего аллергического ринита // Consilium medicum. Т. 10. № 3. С. 104–106.
8. Лопатин А.С., Латышева Е.Н. Левоцетиризин в терапии аллергического ринита // Вестн. оториноларингол. 2010. № 4. С. 98–101.
9. Паттерсон Р., Греммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни – диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР–Медицина, 2000. С. 74–88.
10. Супрастинекс – новый АГП от компании «ЭГИС»: Материалы конференции, посвященной выходу препарата. Москва, 20 марта 2011 г. mdtube.ru/ meeting/75
11. ARIA. Allergic rhinitis and its impact on asthma. WHO initiative 2001.
12. Bachert C., Bousquet J., Canonica G.W. et al. Levocetirizine improves quality of life and reduces costs in long-term management of persistent allergic rhinitis // J Allergy Clin Immunol. 2004. Vol. 114. Р. 838–844.
13. Canonica G.W., Fumagalli F., Guerra L. et al. Levocetirizine in persistent allergic rhinitis: continuos or on-demand use? A pilot study // Curr Мed Res Opinion. 2008. Vol. 24. № 10. Р. 2829–2839.
14. Chen C. Physicochemical, pharmacological and pharmacokinetic properties of the zwitterionic antihistamines cetirizine and levocetirizine // Curr Med Chem. 2008. Vol. 15 (21). P. 2173–2191.
15. Ciprandi G., Cirillo I., Vizzaccaro A., Tosca M.A. Levocetirizine improves nasal obstruction and modulates cytokine pattern in patients with seasonal allergic rhinitis: a pilot study // Clin Exp Allergy. 2004. Vol. 34. Р. 958—964.
16. Ciprandi G., Cirillo I., Vizzaccaro A. et al. Desloratadine and levocetirizine improve nasal symptoms, airflow, and allergic inflammation in patients with perennialallergic rhinitis: A pilot study // Int Immunopharmacol. 2005. Vol. 5. Р. 1800—1808.
17. Day J.H., Briscoe M.P., Rafeiro E., Ratz J.D. Comparative clinical efficacy, onset and duration of action levocetirizine and desloratadine for symptoms of seasonal allergic rhinitis in subject evaluated in the Environmental Exposure Unit (EEU) // Int J Clin Pract. 2004. Vol. 58. № 2. Р. 109—118.
18. Gillard M., Christophe B., Wels B. et al. H1 antagonists: receptor affinity versus selectivity // Inflamm Res. 2003, Apr. Vol. 52. Suppl 1. Р. 49–50.
19. Hasala H., Janka-Junttila M., Moilanen E., Kankaanranta H. Levocetirizine and cytokine production and apoptosis of human eosinophils // Allergy Asthma Proc. 2007, Sep-Oct. Vol. 28 (5). P. 582–591.
20. Jorissen M., Bertrand B., Stiels B., Vandenbulcke K. Levocetirizine as treatment for symptoms of seasonal allergic rhinitis // B-ENT. 2006. Vol. 2. Р. 55–62.
21. Klimek L. Levocetirizine: from scientific evidence to a potent modern-day treatment of today’s allergic patients // Drugs Today (Barc). 2009. Mar. Vol. 45 (3). P. 213–225.
22. Leurs R., Church M. K., Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects // Clin Exp Allergy. 2002. Vol. 32. P. 489–498.
23. Nettis E., Calogiuri G.F., Di Leo E. et al. Once daily levocetirizine for the treatment of allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria // J Asthma Allergy. 2009. Vol. 2. Р. 17–23.
24. Simons F.E., Simons K.J. Clinical pharmacology of H1–antihistamines // Clin Allergy Immunol. 2002. Vol. 17. Р. 141–178.
25. Shih M.Y., Hsu J.Y., Weng Y.S., Fu L.S. Influence of cetirizine and levocetirizine on two cytokines secretion in human airway epithelial cells // Allergy Asthma Proc. 2008 Sep-Oct. Vol. 29 (5). P. 480–485.
26. Strolin M. et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion of levocetirizine, the R enantiomer of cetirizine, in healthy volunteers // Eur J Clin Pharmacol. 2001. Vol. 57. P. 571–582.