Введение
Острые и хронические инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов в структуре оториноларингологической заболеваемости уверенно занимают лидирующую позицию и составляют 60,9%. По данным Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи, за период с 2009 по 2014 г. в нашей стране произошло увеличение доли воспалительных заболеваний околоносовых пазух на 0,35%, острых и хронических средних гнойных отитов — на 0,13%, воспалительной патологии глотки и гортани — на 1,31% [1]. Также за указанный период зарегистрирован рост частоты отогенных и риносинусогенных гнойно-септических и внутричерепных осложнений (ВЧО) в структуре пациентов, госпитализируемых в стационар, — на 17,3% и госпитальной летальности при этих заболеваниях — на 4,5% [2].Высокая устойчивость микроорганизмов — возбудителей инфекционных заболеваний ЛОР-органов к наиболее часто используемым в амбулаторной и госпитальной клинической практике антибактериальным препаратам обусловливает развитие неблагоприятных исходов лечения пациентов и является предрасполагающим фактором в развитии гнойно-септических и внутричерепных осложнений. В связи с этим изучение особенностей микробиоты пациентов с отогенными и риносинусогенными гнойно-воспалительными ВЧО является актуальным для улучшения результатов лечения на всех этапах оказания медицинской помощи [3–6].
Клинические данные
Нами проведен ретроспективный анализ 303 историй болезни пациентов с отогенными и риносинусогенными гнойно-воспалительными ВЧО и сепсисом, находившихся на лечении в многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга, Красноярска, Иркутска, Курска, Челябинска в 2000–2014 гг. Среди ЛОР-заболеваний превалировало инфекционное поражение среднего уха — 203 случая (острый средний отит наблюдался у 95 (31,4%) пациентов, хронический — у 108 (35,6%)), у 14 (3,7%) пациентов имел место билатеральный воспалительный процесс. Инфекционное поражение околоносовых пазух (ОНП) во всех случаях имело множественный характер: в виде полисинусита у 83 (27,3%) пациентов, в виде пансинусита — у 39 (12,9%). При этом острое течение гнойно-воспалительного процесса наблюдалось в 80 (26,4%) случаях, хроническое — в 42 (13,9%). Сочетание гнойной инфекции среднего уха и ОНП было выявлено у 26 (8,6%) больных, острого и хронического процесса различных ЛОР-органов — у 25 (7,2%). Острое гнойное воспаление наружного носа имело место у 7 (2,3%) пациентов и у 3 (0,1%) — оно сопровождало заболевания уха и ОНП.Менингит отогенной и риносинусогенной этиологии был выявлен у 141 (46,5%) пациента. Сочетание менингита с гнойным поражением вещества и венозных синусов головного мозга (менингоэнцефалит) диагностировано у 162 (53,5%) больных. По отношению к намету мозжечка супратенториальными были 158 ВЧО у 118 пациентов, субтенториальными — 39, смешанными — 35 ВЧО у 15 больных.
Микробный пейзаж очагов инфекции ЛОР-органов, головного мозга, ликвора был представлен полимикробной флорой и включал в себя как условно-патогенные микроорганизмы, так и внутрибольничные абсолютные патогены. По нашим данным, условно-патогенная флора составила 71,0%, внутрибольничная — 29,0%.
Выделенная условно-патогенная флора была преимущественно представлена грамположительными микроорганизмами в 77,4% случаев, а также грамотрицательными энтеробактериями (Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae), составившими 22,6% от общего количества условно-патогенных микроорганизмов.
Наибольшую долю среди условно-патогенной микрофлоры составил Staphylococcus epidermidis (26,0%), на втором месте оказались Enterococcus (14,4%), Staphylococcus haemolyticus (12,3%), на долю Staphylococcus aureus пришлось 8,9%, Streptococcus pneumoniae — 6%, Streptococcus pyogenes — 3,3%, грамположительных палочек — 3,4%, Staphylococcus saprophyticus — 2,0%. Грамотрицательные энтеробактерии (P. mirabilis, P. vulgaris, Enterobacter, E. coli, K. pneumoniae) составили 22,6%.
Внутрибольничная микрофлора была представлена грамположительными MRSA (46,15%) и MRSE (11,54%). Выделенные микроорганизмы отличались высокой устойчивостью к беталактамным антибактериальным препаратам (синтетические и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины), которые традиционно широко применяются в госпитальной и амбулаторной клинической практике. Представителями грамотрицательной внутрибольничной микрофлоры в наших исследованиях выступили хорошо знакомая синегнойная палочка, Pseudomonas aueroginosa (26,9%) и менее известный, но не менее распространенный Acinetobacter baumannii (15,4%).
Результаты изучения чувствительности к антимикробным препаратам различного механизма действия свидетельствуют, что культуры как грамотрицательных, так и грамположительных микроорганизмов, представителей условно-патогенной микрофлоры, были высокочувствительны к цефалоспоринам IV поколения, ванкомицину, линезолиду, амикацину.
Микроорганизмы, относящиеся к внутрибольничным патогенам и продемонстрировавшие стойкую резистентность ко всем широко применяемым антибактериальным препаратам, были чувствительны к респираторным фторхинолонам, в частности к левофлоксацину, имипенему, меропенему и цефоперазону/сульбактаму.
Рекомендации
Таким образом, культуральные исследования показали, что в стартовую схему эмпирической антибактериальной терапии целесообразно включать карбапенемы (меропенем, эртапенем, имипенем, дорипенем, имипенем/циластатин) или респираторные фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) в сочетании с амикацином и метронидазолом.После верификации возбудителя для проведения этиотропной антибактериальной терапии мы рекомендуем назначать: при выявлении P. aeruginosa — продолжение стартовой терапии; при инфицировании метициллин (оксациллин)-чувствительными штаммами стафилококков, а также при Streptococcus pneumoniae, P. mirabilis — обязательно современные фторхинолоны III поколения (левофлоксацин), если они не были применены изначально в стартовой терапии.
При выделении стафилококков необходимо проводить тестирование на выявление метициллин-резистентных штаммов. При госпитальном инфицировании MRSA, MRSE показано назначение линезолида или ванкомицина. При выявлении госпитальных штаммов Acinetobacter baumannii в схему антибактериальной терапии включают
цефоперазон/cульбактам. При выявлении энтеробактерий показано назначение цефалоспоринов IV поколения (цефепим),V поколения (цефтаролин) или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин), которые также активны в отношении патогенов семейства Enterobacteriaеcae.
Одним из наиболее зарекомендовавших себя представителей группы респираторных фторхинолонов является левофлоксацин — Леволет® Р (компания Dr. Reddys). Он обладает выраженной активностью против грамположительной и грамотрицательной микрофлоры. Антибактериальный эффект препарата Леволет® Р обеспечивает блок ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, что приводит к нарушению суперспирализации и сшивки разрывов ДНК бактерий с последующим прекращением ее синтеза [7, 8].
Леволет® Р характеризуется отличными фармакокинетическими свойствами: полной биодоступностью, достаточно длительным периодом полувыведения (6–8 часов, что обеспечивает высокие концентрации препарата в крови), а также хорошим проникновением в ЛОР-органы, легкие, слизистую оболочку бронхов, желчевыводящие пути, кожу, кости и суставы [9].
Применение данного препарата актуально не только в стационаре. Возможность широкого использования этого препарата в амбулаторной практике подтверждается большим количеством клинических исследований.
Так, А.Ю. Овчинников и соавт. в своей работе представили данные об эффективности и безопасности применения препарата Леволет® Р в дозировке 750 мг у пациентов, находившихся на стационарном лечении по поводу острого и обострения хронического бактериального риносинусита. Исследование проводилось на 100 пациентах (56 женщин и 44 мужчины) в возрасте от 20 до 58 лет, распределенных в основную и контрольную группы, по 50 человек в каждой. Основная группа в качестве лечения получала левофлоксацин (Леволет® Р) по 750 мг (Леволет® Р 500 мг + Леволет® Р 250 мг) 1 р./сут на протяжении 5 дней. Контрольная группа применяла амоксициллина клавуланат 1000 мг 2 р./сут на протяжении 10 дней. В схему лечения обеих групп также входили деконгестанты. С 3-х суток терапии в основной группе определялась положительная динамика клинической симптоматики: улучшение носового дыхания, уменьшение выделений из носа и стекания по задней стенке глотки. Симптомы полностью регрессировали к 5-м суткам терапии, тогда как в контрольной группе регресс симптоматики приходился на 10-е сутки после начала лечения. Важным положительным моментом использования препарата Леволет® Р в дозировке 750 мг стала комплаентность пациентов (использование препарата 1 р./сут в течение 5 дней), которая составила 100% в основной группе. Приверженность лечению пациентов контрольной группы, применявших препарат амоксициллина клавуланат 2 р./сут в течение 10 дней, к окончанию курса терапии составила лишь 32%. Кроме того, микробиологическая активность препарата Леволет® Р была подтверждена четырехкратным уменьшением количества штаммов микроорганизмов по результатам биологического исследования на 5-е сутки лечения. При этом была достигнута полная эрадикация (100%) основных возбудителей острого синусита [10].
Смоленский государственный медицинский университет и Научно-методический центр по мониторингу антибиотикорезистентности Минздрава России провели многоцентровое исследование с целью выявления наиболее важных возбудителей острого риносинусита, которыми явились S. рneumoniae, H. influenzae, β-гемолитические стрептококки группы А, S. рyogenes и S. аureus. Кроме того, была определена чувствительность к антибиотикам S. рneumoniae и H. influenzae как наиболее частых возбудителей воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух (70,8%). Были исследованы три группы препаратов: аминопенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат), макролиды (кларитромицин, азитромицин) и респираторные фторхинолоны (левофлоксацин). S. рneumoniaе продемонстрировал 100% чувствительность ко всем препаратам указанных групп. Выраженная активность левофлоксацина также была определена в отношении H. Influenzae и тоже составила 100%. Помимо респираторных фторхинолонов высокую активность к этому возбудителю показали ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) и современные макролиды (азитромицин) [11].
Высокая эффективность респираторных фторхинолонов (равная, по данным метаанализа, для левофлоксацина 94,0%) была показана для терапии внебольничной пневмонии как в стационаре, так и в амбулаторных условиях [12].
Аллергические реакции при использовании левофлоксацина (Леволет® Р) наблюдаются крайне редко. Хорошая переносимость левофлоксацина оценена в фармакоэпидемиологическом исследовании в США, где определялась частота обращений амбулаторных пациентов за медицинской помощью по поводу нежелательных реакций при использовании фторхинолонов. Число обращений в год на 10 тыс. населения оказалось минимальным при применении ципрофлоксацина — 6,4 (4,5–8,4), максимальным при применении моксифлоксацина — 20,7 (11,9—29,5) [13].
Риск нежелательных реакций может быть снижен путем рационального применения препарата, подбора правильной дозировки и длительности приема. Оптимальное использование левофлоксацина также позволит снизить темпы развития антибиотикорезистентности к препарату [14]. В амбулаторной и госпитальной практике наиболее часто препарат Леволет® Р применяется в дозировках 500 мг и 750 мг (табл. 1, 2).
Заключение
Нами установлено, что микрофлора как ЛОР-органов, так и внутричерепного пространства, абсцессов мозга и крови по общему пейзажу одинакова, что подтверждает отогенную, риносинусогенную этиологию осложнений. Отмечена высокая резистентность выделенных патогенов к широко используемым в клинической практике антибактериальным препаратам.При осложненном течении инфекционных заболеваний ЛОР-органов антибактериальная терапия должна строго соответствовать этиологии процесса и практическим рекомендациям, изложенным в настоящей статье.
Результаты качественных клинических исследований демонстрируют высокую эффективность и безопасность препарата Леволет®Р в терапии инфекционных поражений ЛОР-органов в амбулаторно-поликлинических условиях. Благоприятные фармакокинетические показатели препарата делают его применение экономически выгодным при тяжелых инфекциях, обеспечивают комплаентность при использовании в амбулаторной и стационарной практике.
