string(5) "35993"

    Острые инфекции верхних дыхательных путей (ВДП) являются одной из наиболее распространенных причин обращения к врачу. Данное патологическое состояние может оказывать существенное влияние на качество жизни человека [1–4], приводить к серьезным экономическим последствиям с точки зрения производительности и работоспособности. Например, в США около 6 млрд долларов тратится ежегодно на терапию инфекций ВДП [5]. 
    С анатомической точки зрения к ВДП относятся все отделы, которые лежат выше голосовых связок: нос, околоносовые пазухи, носоглотка, ротоглотка, гортаноглотка. В клинической практике инфекция обычно затрагивает две или более смежные области. В медицинских стандартах заболевания ВДП обозначаются кодами J34.2, J34.3. В данном обзоре под «инфекцией верхних дыхательных путей» подразумеваются острый ринит, острый синусит, острый фарингит.
    Острое воспаление ВДП имеет, прежде всего, вирусное происхождение, которое на первом этапе «прокладывает путь» бактериальной инфекции. При поражении вирусом длительный контакт слизистой оболочки с патогенными бактериями вызывает вторичное бактериальное инфицирование. 
    Основными возбудителями острых инфекций ЛОР-органов являются 3 микроорганизма: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Определенное значение имеют также Streptococcus pyogenes (в особенности при тонзиллофарингите) и Staphylococcus aureus. В отличие от заболеваний нижних дыхательных путей (в частности, пневмоний), атипичные микроорганизмы (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Legionella pneumophila) клинического значения для ВДП не имеют.
    Как известно, слизистая оболочка ВДП является резервуаром разнообразного сообщества микроорганизмов (патогенов), в т. ч. Str. pneumoniae, H. influenzae , M. catarrhalis и Staph. aureus [6], которые при определенных условиях превращаются в возбудителей инфекционных заболеваний. Для того чтобы вызвать инфекционное воспаление ВДП, бактерии в первую очередь необходимо колонизировать слизистую оболочку. Колонизация этой ниши представляет собой динамический и достаточно непростой процесс. Микроорганизму необходимо внедриться, занять ведущие позиции, наладить взаимодействие с микробами, с хозяином, а также приспособиться к факторам окружающей среды. В состоянии равновесия эта экосистема играет главную положительную роль для человеческого организма [7].
    Однако при возникновении дисбаланса в это респираторное микробное сообщество может внедриться новый бактериальный или вирусный возбудитель, который будет способствовать нарушению данной экосистемы, превращая условно-патогенные формы в патогенные, вызывая инфекционное воспаление [8].
    В 1960 г. Hardin [9] в своих работах указал, что полностью конкурентные виды не могут колонизировать одновременно одну и ту же экологическую нишу, это свидетельствует о том, что один микроорганизм способен полностью уничтожить другой. Тем не менее концепция колонизации считается более сложной и зависит от нескольких факторов. Например, кожные покровы и любая поверхность слизистой оболочки тела колонизируются непосредственно после рождения ребенка широким спектром бактерий. Бактериальные сообщества превращаются в сложную экосистему в первые годы жизни, они значительно варьируют у разных людей и меняются с течением времени [10, 11].
    В ВДП аналогичным образом формируются свои микробиомы. Качество и количество их зависит от ряда факторов: генетического фона хозяина, возраста, окружающей среды, использования антибиотиков, вакцинации, времени года, курения, социального статуса, характера социальных контактов, а также от количества братьев и сестер [12]. Кроме того, имеют значение характеристики микробов. Микроб должен быть способен преодолеть местные механизмы защиты (слизь), прикрепиться к эпителию, т. е. преодолеть барьеры иммунной системы хозяина. Другим важным условием колонизации является способность вытеснять «старожилов», которые уже присутствуют в ВДП [13, 14].
    С этой целью микробиом разработал целый ряд различных инструментов взаимодействия, которые приводят к отрицательным и положительным эффектам их сосуществования. Положительным признается способ совместного существования, когда один микроорганизм создает благоприятные условия для другого − мутуализм, комменсализм, симбиоз, − тем самым помогая уклониться от иммунной системы хозяина. К отрицательным эффектам совместного существования относят межвидовую конкуренцию, когда организмы непосредственно конкурируют за одну и ту же нишу или когда иммунные реакции хозяина несоразмерно сильно влияют на одного из конкурирующих микроорганизмов. Полагают, что именно комменсалы играют важную роль в предотвращении инфекционного заболевания. Возможные механизмы, с помощью которых это происходит, заключаются в способности подавлять и препятствовать колонизации другими патогенами, оказывать иммуномодулирующий и стимулирующий слизистую оболочку эффект и улучшать ее барьерную функцию [15]. 
    В настоящее время хорошо известно, что ряд бактерий, участвующих в формировании сообществ, способны к биопленкообразованию. Такие бактерии обладают повышенной в 50–500 раз резистентностью к антибактериальным препаратам. Биопленки образуют пневмококк и синегнойная палочка при хроническом синусите и отите, способность b-гемолитического стрептококка к биопленкообразованию отмечена при хроническом тонзиллите. Считается, что именно способность к формированию биопленок делает в ряде случаев безуспешной антибактериальную терапию. На практике часто складываются ситуации, когда антибактериальные средства в терапевтических концентрациях эффективны лишь по отношению к диффузно распределенным планктонным культурам, в то время как бактерии внутри биопленки оказываются недоступными и начинают размножаться и вновь диссеминировать после завершения курса лечения, приводя к формированию хронических процессов и рецидивам заболевания. Знание особенностей инфекционного воспаления ВДП имеет огромное клиническое значение, т. к. помогает врачу-клиницисту правильно назначить наиболее эффективный антибиотик.
    Выбор антимикробных препаратов делают эмпирически, на основе данных о структуре и антибиотикорезистентности возбудителей в регионе. Кроме того, необходимо учитывать тяжесть состояния пациента, а также риск наличия инфекции, вызванной резистентными штаммами микроорганизмов (например, у пациентов, получавших антибиотики в течение предыдущих 4–6 нед.). Необходимо помнить и о том, что основным признаком бактериального воспаления является сохранение или ухудшение симптомов вирусной инфекции в течение более 7–10 дней. 
    В аспекте вышеизложенного мы остановили свое внимание на препаратах группы макролидов. Структура большинства макролидов, в частности рокситромицина, схожа с таковой у гомосеринлактонов и ацилгомосеринлактонов, что позволяет предположительно охарактеризовать их роль как веществ, нарушающих кворум у бактерий различных видов. Нарушение кворума снижает вирулентность бактерий, а для некоторых видов может предотвращать развитие ярко выраженной инфекции.
Макролиды содержат в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с углеводными остатками. Это преимущественно бактериостатические антибиотики, но в зависимости от вида возбудителя и концентрации могут проявлять бактерицидный эффект.     Макролидные антибиотики ингибируют синтез белка в микроорганизмах за счет взаимодействия с рибосомами бактериальных клеток. Этот процесс является необратимым ковалентным и, по всей видимости, комплементарным, что обеспечивает видовую и штаммовую специфичность действия макролидов. Особо нужно подчеркнуть, что макролиды взаимодействуют с 50S рибосомными субъединицами бактериальных клеток (или с 30S у некоторых микроорганизмов), которых нет в организме человека. При воздействии на растущую популяцию микроорганизмов макролиды подавляют деление бактериальных клеток, и те потом гибнут «от износа». 
    Таким образом, макролиды относятся к бактериостатическим препаратам и действуют лишь на быстрорастущие микробы. Следовательно, их применение может быть эффективным только при лечении острых, но не хронических или вялотекущих бактериальных инфекций. 
    Рокситромицин по химической структуре близок к эритромицину, т. е. относится к макролидам с 14-членным лактонным кольцом. Имея сходный с эритромицином спектр антимикробного действия, рокситромицин в то же время проявляет значительно большую устойчивость к кислотному гидролизу и более высокую биодоступность, благодаря хорошему всасыванию в желудочно-кишечном тракте. Высокочувствительны к макролидам грамположительные кокки (пневмококк, пиогенный стрептококк), микоплазма, легионелла, хламидии, коклюшная палочка Bordetella pertussis, дифтерийная палочка; умеренно чувствительны − гемофильная палочка, стафилококк; резистентны – бактероиды, энтеробактерии, риккетсии (табл. 1). Для всех макролидов характерен постантибиотический эффект – подавление бактериального роста после прекращения приема антибиотика, что имеет важное клиническое значение. Постантибиотический эффект макролидов отмечен в отношении Str. pneumoniae, Staph. aureus, H. influenzae, b-гемолитического стрептококка группы А, M. catarrhalis, L. рneumophila.



    При объяснении терапевтической эффективности макролидов у больных с инфекцией дыхательных путей, помимо собственно антибактериальной активности этих препаратов, следует учитывать их дополнительное воздействие на бактерии − снижение вирулентности, супрессия продукции токсических веществ бактериального происхождения, уменьшение образования биопленки. Общеизвестно, что воспаление является высокоэффективным компонентом интегральной противоинфекционной защитной системы макроорганизма. Воспаление также рассматривают как центральное звено патогенеза широкого круга неинфекционных заболеваний. Потенциальные противовоспалительные или, что более правильно, модулирующие воспаление эффекты макролидов при заболеваниях дыхательных путей многообразны: воздействие на секрецию цитокинов/хемокинов; влияние на нейтрофилы – оксидативный взрыв, фагоцитоз, хемотаксис, усиление апоптоза, стимуляция дегрануляции; уменьшение трансэндотелиальной миграции нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов; усиление мукоцилиарного клиренса; снижение секреции слизи бокаловидными клетками. 
    В проведенных в последние годы исследованиях установлено, что рокситромицин значительно снижает способность к адгезии у M. catarrhalis и, что наиболее интересно, у Pseudomonas aeruginosa (несмотря на то, что он не имеет противомикробной активности в отношении этого микроорганизма) [16]. Псевдомонады часто встречаются при инфекционных осложнениях хронических заболеваний легких и значительно ухудшают прогноз у таких пациентов. Хорошо известно, что P. aeruginosa формирует моно- и полимикробные (в сочетании с другими бактериями и грибами рода Candida) биопленки. Такие биопленки имеют высокую степень устойчивости к антибиотикам и являются бичом современной медицины. Рокситромицин хорошо проникает в биопленки, в т. ч. в зрелые, значительно нарушает архитектуру сформировавшихся биопленок, делая их более проницаемыми, замедляет рост формирующихся биопленок, снижает продукцию альгинатов (компонентов, стабилизирующих биопленку) и других экзополисахаридов. Установлено, что применение рокситромицина в сочетании с другими антибиотиками (например, имипенемом) приводит к эрадикации возбудителя в 82% случаев. При этом использование монотерапии (тем же имипенемом) не дает подобного результата. В таких исследованиях отмечается роль рокситромицина именно как препарата-помощника, обеспечивающего доступ внутрь биопленки для других антибиотиков. Рокситромицин снижает вирулентность микроорганизмов. В частности, он является единственным антибиотиком, препятствующим продукции пневмолизина у Str. pneumoniae и замедляющим развитие бактериемии при инфекциях, вызванных стрептококками, устойчивыми к макролидам.
    Относительно высокая эффективность макролидов при респираторной инфекции объясняется их способностью создавать стабильно высокие концентрации в тканях, многократно превышающие уровень в сыворотке крови. Наиболее интенсивно макролиды накапливаются в миндалинах, лимфатических узлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, органах малого таза. Макролиды эффективны в отношении возбудителей, расположенных внутриклеточно (в тканях, макрофагах, лейкоцитах), что особенно важно при лечении легионеллезной и хламидийной инфекции, т. к. эти возбудители располагаются внутриклеточно. Это также весьма важно при стрептококковой инфекции (тонзиллит, фарингит), при которой имеет место явление незавершенного фагоцитоза возбудителя. 
    Оценивая роль макролидов в лечении инфекцией дыхательных путей, нужно прежде всего отметить накопленный в течение десятилетий опыт успешного применения этих препаратов у пациентов с данной патологией, подтвердивший их эффективность и безопасность. Макролиды активны в отношении большинства респираторных патогенов: пневмококка, атипичных возбудителей, пиогенного стрептококка [17, 18]. Итак, рокситромицин активен в отношении широкого спектра респираторных патогенов, эффективен и безопасен, доступен в лекарственных формах для внутривенного введения и приема внутрь (возможно проведение ступенчатой терапии), оказывает иммуномодулирующее действие, препятствует образованию биопленок. Его рекомендуют применять как монотерапию при легких инфекциях дыхательных путей, в составе комбинированной терапии при тяжелом течении инфекции, при резистентности к другим антибактериальным препаратам, аллергических реакциях или повышенной чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. 
    Макролиды относятся к препаратам с минимальным количеством нежелательных реакций, это ставит их в ряд ценных, эффективных антибактериальных лекарственных средств, занимающих достойное место среди своих «сородичей».